TRASTORNOS DE LAS CÉLULAS CEBADAS: DEFINICIÓN Y HETEROGENEIDAD
Los trastornos de activación de las células cebadas (CC) incluyen la mastocitosis, un espectro de enfermedades raras y bien definidas asociadas con la expansión clonal de CC en la piel y/u otros tejidos y órganos, y el síndrome de activación de células cebadas (SACC), una condición rara definida por síntomas agudos y/o crónicos de activación de CC con elevación de mediadores de CC al inicio o durante un episodio agudo, sin hiperplasia de CC.
Los trastornos primarios de activación de CC se deben a la proliferación intrínseca de CC o expansión clonal y de forma típica se asocian con mutaciones KIT tales como mastocitosis y SACC monoclonal.
Las nuevas formas de mastocitosis incluyen pacientes sin lesiones cutáneas y que presentan anafilaxia a himenópteros y MS bien diferenciada que se presenta como lesiones papulares infantiles que progresan a afectación sistémica del adulto sin mutación KITD816V en pacientes sensibles al imatinib. Ahora es posible consultar las mutaciones KIT en leucocitos de sangre periférica con sensibilidad y especificidad mejoradas, lo que ayuda a mejorar la evaluación de la mastocitosis en pacientes con episodios de hipotensión y/o anafilaxia. En los últimos 10 años, un número creciente de pacientes que presentan síntomas de activación de CC sin agregados de CC en la médula ósea y ninguna evidencia de expansión de CC se evaluaron para detectar trastornos de activación de las CC. Estos pacientes presentan elevaciones basales y/o agudas de mediadores de las CC que incluyen triptasa, histamina urinaria y/o prostaglandina y responden al tratamiento con medicamentos controladores de los mediadores de las CC, mejoran su calidad de vida, pero los objetivos moleculares y los mecanismos de activación de CC están rezagados. De manera reciente, se demostró que los niveles elevados de triptasa en varios miembros de la familia con síntomas atípicos de activación de las CC se relacionan con la duplicación o triplicación de los genes de la triptasa alfa y beta, y se estima que entre 4% y 6% de la población general tiene incremento en el número de copias del gen de la triptasa con significado clínico poco claro. La heterogeneidad de las CC se describió con 3 tipos de CC humanas en tejidos: CC mucosas que contienen triptasa sólo como se ve en la mucosa gastrointestinal y los alvéolos; CC de tejido conectivo que contienen triptasa, quimasa y carboxipeptidasa como se observa en la piel, el peritoneo y la submucosa, y que responden a la cromolina de sodio; y CC sólo quimasa en la submucosa gastrointestinal. La descripción reciente del transcriptoma de CC proporcionó una nueva complejidad a este entendimiento, que proporciona receptores únicos de superficie de membrana y componentes granulares para las CC en cada tejido, además de basófilos, eosinófilos, dendríticos, células B, células T y otras células. Los nuevos receptores acoplados a la proteína G, como MRGPRX2, que pueden activar las CC por medio de mecanismos que no son IgE, parecen ser abundantes, y su papel en el SACC necesita definirse. Esto indica una complejidad no apreciada para la heterogeneidad de las CC, lo que podría contribuir a explicar del SACC no clonal, con activación local desencadenada por interacciones específicas de tejido.
SÍNTOMAS DE ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS CEBADAS EN LA MASTOCITOSIS Y EL SACC
Los síntomas de activación de las CC se relacionan con la respuesta de los tejidos a la liberación de mediadores como triptasa, histamina, prostaglandinas, leucotrienos (LT) y citocinas, entre otros, y con la carga local de CC en pacientes con mastocitosis. Los síntomas pueden ser poco frecuentes y agudos y asociarse con anafilaxia, o crónicos y persistentes con presentaciones subagudas. La mayoría de los pacientes con mastocitosis tienen una enfermedad indolente con buen pronóstico. Los pacientes con SACC no clonal pueden presentar prurito, enrojecimiento, síncope, dificultad gástrica, náuseas y vómitos, diarrea, dolor óseo y síntomas neurosiquiátricos que pueden controlarse con medicamentos específicos.
Mediadores de células cebadas, antecedentes, medidas e importancia
Las mejoras en la capacidad para diagnosticar y tratar los síntomas resultantes de MS y SACC dependen, en parte, de cuantificar con precisión los niveles de mediadores de las CC secretados en sangre y orina, y luego bloquear su síntesis, secreción y/o receptores.
Mediadores para los cuales existe evidencia sustancial de relevancia clínica en el diagnóstico y/o tratamiento de trastornos de las células cebadas
Histamina. La histamina, 2- [4-imidazolil] -etilamina, es una amina biogénica producida por la acción de la histidina descarboxilasa sobre el aminoácido esencial histidina. Sus acciones fisiológicas, caracterizadas por primera vez hace más de un siglo por Dale y Laidlaw, incluyen vasodilatación, contracción del músculo liso uterino, de las vías respiratorias y del intestino, estimulación del ritmo cardíaco y contractilidad, un síndrome similar a un choque cuando se inyecta en animales y estimulación de la secreción de ácido gástrico.
Los pacientes con MS tienen niveles elevados de histamina en plasma, y estos niveles exhiben una variación diurna con el nivel más alto de histamina en plasma presente en la madrugada; sin embargo, la histamina plasmática no es una prueba útil de detección para la MS. Más bien, la cuantificación de los metabolitos de histamina en orina es más sensible y específica; 70% a 80% de la histamina liberada se metaboliza de forma rápida por la histamina N metiltransferasa en N metilhistamina (N-MH) que de manera posterior se transforma por la monoamino oxidasa en ácido N-metilimidazol acético. La diamina oxidasa presente en el colon y el riñón desamina de forma oxidativa 20% a 30% restante de histamina para producir imidazol acetaldehído que se convierte en ácido imidazol acético y se conjuga con fosfato de ribosa. El N-MH urinario se mide en la actualidad mediante espectroscopía de masa de cromatografía líquida/tándem y se expresa como “mcg/gm creatinina (Cr)”. Los valores normales disminuyen con la edad avanzada con niveles normales de 120 a 150 (0-5 años), 70 a 330 (6-16 años) y 30 a 200 (mayores de 16 años). Niveles urinarios de N-MH superiores a 400 mg/g Cr corresponden a un grado alto con biopsias de médula ósea positivas para CC atípicas, presencia de agregados de CC y presencia de la mutación c-kit Asp816Val. Por el contrario, sólo 2 de 25 pacientes con síntomas de SACC tuvieron una mayor excreción basal de N-MH, mientras que 17 de 25 tuvieron una elevación basal de 11β-PGF2α urinario.
Triptasa. Ausente de forma esencial de los basófilos, la serina proteasa triptasa reside en los gránulos secretores de las CC donde la triptasa tetramérica madura forma un complejo con el proteoglicano de heparina. Los monómeros inmaduros de α- y β- triptasa se secretan de forma continua y la α-pro-triptasa es la principal forma de triptasa presente en la circulación en pacientes con MS y sujetos normales. El tiempo apropiado para medir la triptasa liberada durante los eventos de activación de las CC como la anafilaxia (30-120 minutos después del desarrollo de los síntomas) difiere del tiempo para medir la histamina liberada que alcanza su pico después de 5 a 10 minutos. El grado de aumento de la triptasa asociado a los síntomas requerido para diagnosticar SACC es un aumento por encima del valor inicial de 20% más 2 ng/ml. El rango normal de los niveles de triptasa en adultos es 1 a 15 ng/ml, promedio 5 ng/ml y niveles superiores a 11.5 ng/ml, el percentil 95 se considera elevado. Para los niños, el valor medio es 3.3 ng/ml, rango intercuartil 2.38 a 4.36. En una serie, los lactantes menores de 3 meses mostraron los niveles más altos de triptasa sérica (6.12 ± 3.47 ng/ml). Entre los 9 y 12 meses de edad, los niveles disminuyeron de manera gradual a los descritos en adultos y niños mayores (4.12 ± 3/38 ng/mL).
La importancia de encontrar un nivel basal elevado de triptasa sérica es múltiple. Como se señaló en otra parte, un nivel superior a 20 ng/ml es uno de los criterios menores para diagnosticar MS, excepto en pacientes con mastocitosis sistémica con una neoplasia hematológica asociada (MS-NHA). Además, un nivel elevado de triptasa basal indica a un paciente con un riesgo mayor de una variedad de reacciones adversas, como anafilaxia a picaduras de véspidos, urticaria y angioedema, o reacciones a medicamentos o medios de contraste radiográfico, con reacciones graves que ocurren con mayor frecuencia en sujetos que tienen valores basales de triptasa >20 ng/mL.
Cuatro miembros de una familia con hipertriptasemia familiar tuvieron síntomas clínicos consistentes con SACC que se controlaron con cromolin oral más antihistamínicos H1 y H2. En estudios más recientes, se encontró triptasa basal sérica elevada en cohortes con un número mayor de copias TPSAB1 y asociadas con quejas multisistémicas. En las familias reportadas, se observó un efecto de dosis génica, donde los pacientes con alelos que codifican 3 copias de alfa triptasa tienen niveles séricos basales más altos de triptasa y más síntomas que aquellos con alelos que codifican 2 copias.
Prostaglandina D2 (PGD2). Se reportaron elevaciones de PGD2 y sus metabolitos en la orina y/o la circulación en varios trastornos durante casi 40 años. Son bien conocidos los efectos biológicos de la PGD2 (vasodilatación, enrojecimiento, taquicardia, congestión nasal, broncoconstricción, agregación plaquetaria). Lo que no se aprecia de manera común es que el metabolito inicial del anillo F de la PGD2, 11β PGF2α, también es activo de forma biológica (contracción del músculo liso uterino, hipertensión, agonista del receptor quimioatractante de la PGD2 CRTH2)..
En reportes anteriores, los aumentos sustanciales en el metabolito 9α, 11β-dihidroxi-15-oxo-2,3,18,19-tetranorprost-5-eno-1,20-dioico de la PGD2 podrían medirse en el estado basal y/o asociado con síntomas agudos en pacientes con mastocitosis, muchos de los cuales no respondieron al bloqueo de los receptores H1 y H2, pero que respondieron a la aspirina. De forma previa, en la medición de laboratorio clínico del metabolito del anillo F de la PGD2, 11β-PGF2α se expresó como nanogramos excretados en una muestra de orina de 24 horas. De manera más reciente, los niveles de 2,3-dinor-11β-PGF2α, un metabolito final de 11β-PGF2α, se mide por LC-MS/MS y se normaliza a niveles de creatinina en orina con valores normales <5205 pg/mg Cr.
La importancia de medir los metabolitos de la PGD2 en el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos de las CC se confirmó en varios reportes. Para los pacientes con MS, la excreción urinaria de 11β PGF2α por encima de 3500 ng/24 horas (rango de referencia <1000 ng/24 horas) correspondió a un grado alto con biopsias de médula ósea positivas para CC atípicas, presencia de agregados CC y mutación c-kit. La desensibilización a la aspirina es posible en aquellos pacientes con MS que de forma previa respondieron de manera negativa a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES).
Cisteinil leucotrienos (LTE4). La medición de los niveles urinarios de LTE4 excretado, el derivado estable de cisteinil leucotrieno (CysLT) de LTC4, puede usarse para cuantificar la producción de CysLT en todo el cuerpo, lo que refleja cambios a corto plazo en la secreción. De manera más reciente, el LTE4 urinaria se midió mediante LC-MS/MS con niveles expresados como picogramos de LTE4 por miligramo de creatinina con un rango de referencia entre voluntarios normales <104 pg/mg Cr. Las CC, los basófilos y los eosinófilos sintetizan LT que también pueden producirse en las plaquetas y las células endoteliales mediante biosíntesis transcelular. Se reportan niveles urinarios aumentados de LTE4 en varias afecciones, como la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA), en la cual ocurre la activación de las CC. Se reporta un aumento de 5.5 a 52 veces en CysLT urinario durante las reacciones anafilácticas. Varios estudios confirmaron ahora elevaciones significativas en el LTE4 urinario entre pacientes con MS en comparación con las poblaciones sin mastocitosis que incluyen a los pacientes que tienen síntomas que podrían atribuirse a la liberación excesiva de mediadores de CC (urticaria crónica, angioedema idiopático, alergia a medicamentos, intolerancia alimentaria y otros).
IL-6
Los niveles plasmáticos de la IL-6 en pacientes con MS se correlacionan con la gravedad y la progresión de la enfermedad, los niveles séricos de triptasa, la gravedad de los síntomas, las anomalías hematológicas, la presencia de osteoporosis y otros. Los niveles de IL-6 superiores a 2.5 pg/ml indicaron pacientes con enfermedad grave. Además, los pacientes con mastocitosis sistémica indolente (MSI) que progresaron de manera posterior ya tenían aumento de la IL-6 al momento del diagnóstico.
Productos de células cebadas para los cuales en la actualidad no hay evidencia clínica suficiente para su contribución a los síntomas o utilidad en el diagnóstico de MS o SACC. La Tabla I enumera los mediadores secretados por las CC y/o por otras células inflamatorias. Algunos de estos productos tienen efectos in vitro sobre las CC, mientras que se documentaron niveles elevados de otros en entornos clínicos en los que participan las CC. Hasta la fecha, ninguno de estos mediadores fue de valor comprobado ni en el diagnóstico de MS o SACC ni en el diseño de tratamientos clínicos.
Pasos iniciales en el tratamiento de los síntomas de SACC y MS
Excluir trastornos de confusión. El primer paso en el enfoque para el tratamiento de pacientes con SACC o MS es excluir los trastornos de confusión comunes que pueden imitar SACC o MS (Tabla II). Estos pueden incluir causas endocrinas (feocromocitoma, tirotoxicosis, carcinoma medular de tiroides, insulinoma, síndrome carcinoide); trastornos cardiovasculares (hipertensión lábil, descondicionamiento, hipotensión ortostática, arritmias paroxísticas, disfunción barorrefleja); enfermedades sicológicas (ansiedad y ataques de pánico, trastorno de somatización, hiperventilación); cambios farmacológicos (retirada del inhibidor adrenérgico, tratamiento con monoaminooxidasa [MAO] + tiramina, ingestión simpaticomimética, ingestión ilegal de drogas, lavado de clorpropamida-alcohol, síndrome de hombre rojo por vancomicina); y razones neurológicas (síndrome de taquicardia ortostática postural, neuropatía autonómica, dolor de cabeza por migraña, trastornos convulsivos, accidente cerebro vascular, insuficiencia cerebro vascular) (Tabla III).
Evita los desencadenantes conocidos y específicos. Los pacientes deben reconocer y evitar los factores individuales generales y específicos que desencadenan los síntomas. Estos de manera común pueden incluir factores físicos como calor, cambios de temperatura, presión, frío o frotamiento, algunas formas de ejercicio, emociones, estrés, falta de sueño; agentes de diagnóstico y terapéuticos como opiáceos, AINE, succinilcolina y agentes con motivos de tetrahidroiso uinolina (THIQ) como atracuronio, rocuronio, quinolonas que pueden activar CC mediante los receptores no IgE MRGPRX2; alimentos, como los que contienen o liberan histamina, alcohol; venenos de himenópteros; y muchos otros que pueden ser únicos para el paciente individual, como el látex y el plasma seminal. Se debe prestar especial atención en los momentos de cirugía, procedimientos invasivos, uso radiológico de medios de contraste, vacunas y procedimientos dentales. Los regímenes de premedicación se utilizan con una combinación de medicamentos anti-H1 y anti-H2 para el receptor de histamina, un bloqueador del receptor de LT y 0.5 mg/kg de prednisona para procedimientos mayores y medicamentos anti-H1 y anti-H2 para el receptor de histamina para procedimientos menores; aunque las recomendaciones de consenso no se formularon o aceptaron de manera universal. Los procedimientos de diagnóstico, como las pruebas cutáneas y los retos, se indican para alimentos y medicamentos para descartar la alergia mediada por IgE, que ocurre en pacientes con SACC en una frecuencia similar a la de la población general. La intolerancia a los AINE está presente en aproximadamente 25% a 30% de los pacientes y debe establecerse mediante un reto controlado, ya que la privación general de los AINE no se indica y puede ser perjudicial en el momento de la necesidad de abordar el dolor y la inflamación. Las pruebas cutáneas a aeroalérgenos también se indican para abordar los síntomas de rinitis, conjuntivitis y asma.
Tratar síntomas persistentes y/o episódicos. Los pasos posteriores se centran en el tratamiento de síntomas específicos relacionados con los órganos (gastrointestinales, dermatológicos, ortopédicos, cardiovasculares, respiratorios, neuromusculares y siquiátricos) con los medicamentos adecuados. Además, el tratamiento puede basarse en el objetivo de niveles elevados de mediador de CC en orina (LTE4, 2,3-dinor-11β-PGF2α LTE4, N-MH), así como en el monitoreo de los niveles de triptasa en suero obtenidos al inicio y durante los síntomas. En general, los síntomas de SACC y MS pueden tratarse mediante el bloqueo de los receptores de los mediadores (antihistamínicos H1 y H2, bloqueo de LT), la inhibición de la síntesis del mediador (aspirina, zileutón), la liberación de mediadores (cromolina de sodio), la terapia anti-IgE o una combinación de estos enfoques. Es importante destacar que hay síntomas neurosiquiátricos asociados con la presencia de mediadores elevados (síndrome orgánico cerebral mixto, que se asocia con metabolitos elevados de la PGD2) que pueden incluir ansiedad, depresión, incapacidad para concentrarse, niebla cerebral y memoria corta que se abordaron con antidepresivos y ansiolíticos, ya sea de forma crónica o durante episodios agudos. Se recomienda de manera encarecida la terapia y la consulta siquiátrica, ya que los trastornos de activación de las CC son enfermedades crónicas que pueden ser debilitantes y tener un impacto en la calidad de vida. La percepción de los pacientes de su enfermedad es un factor importante en el tratamiento, y la mejora de la calidad de vida es un objetivo importante. Para algunos pacientes con síndromes clonales de las CC, es necesaria la reducción en el número de las CC (consulte la sección “Medicamentos útiles para síntomas resistentes”).
Bloqueo de receptores de los mediadores. Los antihistamínicos H1 son la piedra angular del tratamiento con una combinación de medicamentos no sedantes (Tabla II) (cetirizina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina) y sedantes (difenhidramina, hidroxizina, ciproheptadina, doxepina, cetotifeno) en las dosis aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), se incrementan según lo indicado hasta 4 veces su dosis recomendada, sin evidencia anecdótica de efectos secundarios graves, excepto la sedación y la sequedad de la mucosa. Los antihistamínicos H2 y los inhibidores de la bomba de protones pueden abordar los síntomas gastrointestinales como la ranitidina, la cimetidina y la famotidina. Se recomienda una combinación de anti-H1 no sedantes basales con la adición de medicamentos sedantes utilizados principalmente para los síntomas intercurrentes o al acostarse y un bloqueador H2. El bloqueo del receptor de LT como montelukast o zafirlukast a las dosis recomendadas por la FDA puede agregar protección. Los antihistamínicos nasales y los corticoesteroides se recomiendan para la congestión nasal, los estornudos y el goteo posnasal. Las pruebas de alergia ambiental se recomiendan para todos los pacientes con síntomas naso-oculares ya que la sensibilización a los alérgenos ambientales ocurre en más de 25% de los pacientes con activación de CC, como en la población general.
Inhibición de la liberación del mediador: cromolin de sodio. Se demostró que el cromolin de sodio mejora los síntomas cutáneos, gastrointestinales y neurosiquiátricos y la recomendación es comenzar a los pacientes con 100 mg diarios y aumentar en 8 semanas a 800 mg divididos en 200 mg 4 veces al día, con el estómago vacío antes de las comidas y al acostarse. Los síntomas gastrointestinales graves pueden requerir un aumento adicional de 1000 a 1200 mg diarios. Los efectos secundarios son poco frecuentes e incluyen dolor de cabeza y estreñimiento.
Inhibición de la síntesis de mediadores: terapia con aspirina y zileutón. No hay razón para evitar la aspirina u otros AINE una vez que se realizó un diagnóstico de MS o SACC si el paciente toleró estos medicamentos de forma previa. En general, 80% a 90% de los pacientes tolerarán la aspirina u otros AINE, y no se reportaron muertes por la administración de aspirina a pacientes con MS o SACC.
Para reducir un nivel elevado de PGD2 (como se refleja por la excreción urinaria de 2,3-dinor-11β-PGF2α), una dosis inicial de 81 mg dos veces al día (BID) es con frecuencia todo lo que se requiere, pero su efecto en la reducción de PGD2 debe confirmarse mediante una nueva verificación de la excreción urinaria de metabolitos. La dosis puede iniciarse con un cuarto de una tableta de aspirina de 81 mg (aproximadamente 20 mg) y aumentarse de forma secuencial a la mitad de una tableta de 81 mg (aproximadamente 40 mg) y después de 2 horas adicionales a 81 mg.
Si es necesario, como lo reflejan las pruebas urinarias posteriores del metabolito PGD2, la dosis de aspirina se puede aumentar de forma progresiva: 162 mg BID/325 mg BID/500 a 650 mg BID con la orientación del proveedor local de atención médica o alergólogo.
Si hay una historia de una reacción previa leve (enrojecimiento, urticaria o erupción cutánea sin broncoespasmo, hipotensión o angioedema), la aspirina puede administrarse de forma ambulatoria y administrarse cada 30 a 60 minutos a partir de 0.1 mg con dosis posteriores de 0.3, 1.0, 3.0, 10, 20, 40, 81, 161 y 325 mg con la administración posterior dos veces al día.
Para el paciente raro con antecedentes de broncoespasmo, hipotensión o anafilaxia después de la administración de aspirina que requiere aspirina para prevenir los síntomas, se requiere hospitalización en una unidad de cuidados intensivos. Se utiliza un programa similar de dosificación lenta, pero el intervalo entre las dosis aumenta a 2 a 3 horas. Puede ser necesario tratar las reacciones y volver a administrar la última dosis tolerada de aspirina varias veces antes de que la dosis pueda avanzar.. Este proceso puede llevar varios días. Este programa de sobredosis gradual se publicó como un enfoque para desensibilizar a los pacientes con angioedema agravado por aspirina. Al igual que en EREA, el zileutón es útil para controlar los síntomas asmáticos y también los síntomas gastrointestinales a 1200 mg dos veces al día.
Episodios agudos de activación de células cebadas. La cirugía, los procedimientos radiológicos, las infecciones, los alimentos alergénicos o los medicamentos pueden desencadenar eventos de activación aguda de CC que deben tratarse con epinefrina intramuscular. Los pacientes con mastocitosis con triptasa elevada o con eventos anafilácticos previos deben llevar al menos 2 dispositivos autoinyectables, que puede ser necesario utilizar. Los pacientes con MC y con SACC sin episodios anafilácticos no necesitan llevar epinefrina autoinyectable. Los eventos de activación masiva de CC requieren 2 dosis de epinefrina intramuscular (0.3 mg para adultos, 0.15 mg para niños) que se pueden administrar a intervalos de 1 a 5 minutos. La epinefrina intravenosa no se recomienda debido al potencial de los síndromes de TakoTsubo y Kounis y sólo será necesaria en casos de colapso cardiovascular. Se pueden requerir antihistamínicos al doble de la dosis estándar durante 24 a 48 horas y prednisona a 0.5 a 1 mg/kg durante las siguientes 48 a 72 horas. La hidratación también se recomienda durante las visitas al departamento de emergencias.
Monitoreo de la densidad ósea. La afectación ósea por MS puede causar osteopenia, osteoesclerosis, osteoporosis, así como fracturas patológicas de huesos largos o vertebrales. No hay estudios de afectación ósea en el SACC no clonal o en el síndrome de activación de células cebadas monoclonales (SACCM). La frecuencia de las mediciones de densidad mineral ósea (DMO) se puede individualizar de acuerdo con la presencia de síntomas relacionados con el esqueleto, la presencia de síntomas “C” que indican enfermedad agresiva con compromiso de los órganos y función comprometida, la rapidez de la disminución de la DMO y la respuesta a tratamiento. Sin embargo, no hay pautas firmes.
Se reportan fracturas en 16% de los pacientes con MS, y ciertos grupos tienen una mayor frecuencia de fracturas (hombres jóvenes y mujeres posmenopáusicas con MSI), mientras que las mujeres premenopáusicas no tienen un mayor riesgo. Además, se reportó que la presencia de urticaria pigmentosa protege contra las fracturas, y los niveles elevados de triptasa se asocian con una mayor densidad ósea en pacientes con MS.
Una recomendación es realizar DMO cada 18 meses en pacientes con osteoporosis y cada tercer año en pacientes con osteopenia.
En una de las prácticas del coautor (JB), los pacientes estables con MSI tienen mediciones de DMO cada 24 meses. El enfoque inicial es evaluar la vitamina D y, si es deficiente, comenzar con suplementos adicionales de vitamina D y calcio. Los bisfosfonatos y los inhibidores del ligando Rank se recomiendan para la osteoporosis.
Medicamentos útiles para síntomas resistentes
Interferón alfa-2b. Debido a que la respuesta al IFN-α no depende del estado mutacional de c-kit, se puede usar con éxito para tratar la MS en pacientes positivos para c-kit D816V resistentes al mesilato de imatinib. En revisiones grandes, el IFN-α figura como un tratamiento de primera línea para aproximadamente 27% de los pacientes. Utilizado sólo en dosis altas (10 millones de unidades [MU] 3/semana), el IFN-α puede reducir de forma notable la infiltración de la médula ósea por CC, causar decoloración de la urticaria pigmentosa e inducir un aumento de peso. A dosis más bajas (3-5 MU 3x/semana) en combinación con prednisolona, el IFN-α puede dar como resultado una resolución completa o parcial de los hallazgos C o puede estabilizar la enfermedad. El aumento combinado de la densidad ósea se debe al uso combinado de IFN-α en dosis bajas (1.5 MU 3x/semana) más pamidronato.
Omalizumab. El omalizumab, un mAb múrido humanizado, se une a la IgE libre en el suero, y evita así la unión al FCεRI de alta afinidad presente en las CC y los basófilos, lo que reduce de manera posterior la participación de estas células en las reacciones alérgicas. El omalizumab es beneficioso en el tratamiento de problemas clínicos en adultos y niños con diversas formas de mastocitosis y SACC.
Los niños pequeños con MC difusa grave, así como los adultos con urticaria pigmentosa mostraron una mejora notable. Además, entre la población pediátrica, el omalizumab es efectivo en el control de la anafilaxia idiopática y como componente en el tratamiento del síndrome de Kounis. Las adolescentes con SACC, incluida la anafilaxia idiopática, responden al omalizumab. Entre los pacientes adultos con MS, el omalizumab tiene éxito en el tratamiento de los síntomas del mediador de CC, incluida la anafilaxia con control completo en casi 40% de los pacientes en una serie. Los síntomas gastrointestinales y cutáneos en MSI también respondieron.
El omalizumab es eficaz en la prevención de reacciones agudas a la inmunoterapia con veneno (ITV), lo que permite completar y continuar las inyecciones. La premedicación con omalizumab también permite el avance de ITV a una dosis de 200 mg. La dosis baja (150 mg SC mensuales) de omalizumab controla con éxito la anafilaxia inducida por ITV en el SACC idiopático no clonal.
De manera similar a sus efectos beneficiosos en pacientes con MS, el omalizumab encuentra cada vez más uso en el tratamiento del SACC y la anafilaxia idiopática resistentes a la terapia convencional. Los pacientes con trastorno de activación monoclonal de las CC con anafilaxia refractaria y recurrente también responden bien al omalizumab.
Otro medicamento
Cladribina (2 clorodesoxiadenosina [2-CdA]).El 2-CdA es un análogo de la purina con actividad contra las células en reposo y en división activa. En 2001, se reportó el primer uso exitoso de 2-CdA en SM en un hombre de 57 años que no obtuvo beneficio del tratamiento prolongado con interferón alfa. Después de 6 ciclos de 2-CdA, experimentó la resolución de las lesiones de urticaria pigmentosa y una reducción marcada en la infiltración de médula ósea por CC. La cladribina se administra por infusión intravenosa (0.13-0.17 mg/kg/día) durante 2 horas durante 1 a 5 días consecutivos y se repite cada 4 a 12 semanas durante un máximo de 9 ciclos.
En una gran serie de pacientes con MS, se reportaron tasas de respuesta general de 50% a 82% para pacientes con MS avanzada y 60% en pacientes con mastocitosis de médula ósea y MSI con mejoría significativa como agente único para síntomas múltiples en síntomas sistémicos agresivos mastocitosis (ASM). Un paciente con neoplasia hematológica asociada (NHA) a MS resistente al tratamiento con dasatinib mostró una buena respuesta a 2-CdA (disminución del prurito, menor necesidad de paracentesis por ascitis).
Las respuestas parciales y temporales a menudo se reportan. Los efectos secundarios que incluyen anemia, mielosupresión y supresión prolongada de las células T CD4+ pueden conducir a la susceptibilidad a infecciones virales como la leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Hidroxiurea. La hidroxiurea se utiliza principalmente en el tratamiento de NHA-MS. En la serie más grande de 30 pacientes (1 MSA, 28 MS-NHA, 1 leucemia de células cebadas [LCC]), se administraron dosis de 500 mg en días alternos a 2000 mg/día con posible evaluación en 26 pacientes, se observó una tasa de respuesta global de 19 % (control de trombocitosis, leucocitosis y/o esplenomegalia), y la duración promedio de la respuesta fue de 31.5 meses.
Inhibidores de la tirosina cinasa (ITC)
Mesilato de imatinib. Se emplearon varios ITC para tratar la MS, pero no hay estudios sobre su uso en el SACC. En la minoría de pacientes con MS con KIT tipo salvaje, la terapia con imatinib tiene un gran éxito en el control de los síntomas, y el control puede prolongarse. Aunque se reportó una mejoría sintomática con el uso de imatinib en pacientes que albergan la mutación c-kit D816V, el imatinib por lo general es una terapia ineficaz para pacientes con MS con esta mutación.
Midostaurina (PKC412). La midostaurina, un inhibidor multicinasa, por lo general se utiliza para el tratamiento de MS avanzada (MSA, NHA-MS y LCC). En un ensayo de fase 2, la midostaurina fue bien tolerada al proporcionar respuestas duraderas y significativas de forma clínica, incluida la reducción de la carga de médula ósea, la desaparición de la esplenomegalia, la disminución de la triptasa sérica, la independencia de la transfusión y la normalización de la eosinofilia marcada en 3 pacientes con MS leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). Un ensayo posterior en 38 pacientes con MS avanzada mostró una tasa de respuesta global de 60%, una respuesta que depende de la presencia o ausencia de mutaciones adicionales no KIT.
Dasatinib. Los resultados clínicos con dasatinib en la MS fueron decepcionantes en pacientes que albergan la mutación KIT D816, con una tasa de respuesta global de 33% y respuestas sintomáticas temporales que duran de 3 a 18 meses. Por lo general bien tolerado, el dasatinib no previene el desarrollo de leucemia mieloide aguda en pacientes con MS y no reduce la frecuencia de episodios anafilácticos en un paciente sintomático con MSI.
Avapritinib (BLU-285). El BLU-285, un inhibidor oral potente muy específico de mutaciones de bucles activación KIT, como D816V, mostró resultados alentadores en un estudio de fase 1 en pacientes con MS avanzada, que incluyó aquellos en los que fallaron la midostaurina y otras terapias citotóxicas. Las mejoras incluyen la reducción de la carga de CC y la fracción del alelo mutante D816V. El BLU-285 es bien tolerado, y ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con el medicamento.
CONCLUSIONES
Se produjeron avances importantes en los últimos 5 años con respecto al diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de la mastocitosis, como los nuevos ITC con precisión específica para KIT y KIT mutaciones, pero se necesita mucha investigación para el SACC no clonal. La mastocitosis y el SACC son enfermedades raras para las cuales en la actualidad no existe cura, y ahora existen oportunidades para el estudio de genes y proteínas que gobiernan la activación de las CC, que pueden traducirse en intervenciones terapéuticas para aliviar el sufrimiento de todos los pacientes con el SACC.
Mast Cell Activation Syndrome and Mastocytosis: Initial Treatment Options and Long-Term Management
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Argentina Rodríguez Casas Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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