Introducción
La rinitis alérgica (RA) que afecta aproximadamente al 24% de la población europea, 1 es una enfermedad respiratoria alérgica altamente prevalente con síntomas que incluyen estornudos, obstrucción nasal y secreción mucosa. 2
La RA es una condición a largo plazo, a veces de por vida que puede molestar a los pacientes por dos o más estaciones del año.1 La RA que está presente durante ≥4 días / semana y ≥4 semanas / año se conoce como RA persistente (PER).
Los síntomas de RA pueden afectar negativamente las actividades diarias de los pacientes así como interferir continuamente con su trabajo y vida social.1,2
Los síntomas a menudo conducen a la falta de sueño; los pacientes informan tener problemas para quedarse dormidos, se despiertan durante la noche y no se sienten descansados después de una noche de sueño.1
A pesar de instituir medidas ambientales para controlar los síntomas de alergia, como el uso de bienes hipoalergénicos en el hogar, el reemplazo de muebles y alfombras viejas, la mayoría de los pacientes con PER toman medicamentos para prevenir y / o controlar sus síntomas de RA.1
Sin embargo, los síntomas de alergia y el alivio con el tratamiento pueden ser difíciles de evaluar con precisión debido a la fluctuación diaria en la exposición a alérgenos. Como resultado, una guía reciente de MACVIA-ARIA respalda una escala analógica visual (EAV) para evaluar el control de la RA y guiar las decisiones de tratamiento.2,3 La EAV es un método rápido y reproducible para medir la severidad de la enfermedad de un individuo.4
MACVIA-ARIA recomienda que los pacientes tratados con puntajes EAV de 50–100 mm aumenten su tratamiento a corticosteroides intranasales o corticosteroides intranasales más clorhidrato de azelastina.3 MP-AzeFlu (Dymista®) aporta un corticosteroide intranasal (propionato de fluticasona) y un antihistamínico intranasal (clorhidrato de azelastina) en una nueva formulación proporcionada en un solo dispositivo.5
MP-AzeFlu está indicado para el alivio de los síntomas de moderados a severos de RA estacional y perenne (RAS y RAP) si la monoterapia con antihistamínicos intranasales o glucocorticoides no se considera suficiente.3,5
El propósito de este estudio no intervencionista fue evaluar la efectividad del aerosol nasal MP-AzeFlu en la práctica clínica de rutina en pacientes con PER que viven en Irlanda. La efectividad se evaluó mediante EAV, endoscopia y calidad del sueño.
Métodos
> Diseño del estudio
Este estudio prospectivo no intervencionista (ENI) se realizó en un solo centro en Irlanda para cuantificar la carga sintomática personal de PER antes del tratamiento con MP-AzeFlu. Los pacientes elegibles eran adultos y adolescentes (≥12 años) con PER moderada a severa que tenían prescripto MP-AzeFlu (un spray por fosa nasal dos veces al día).5
El diagnóstico de RAP fue verificado por la prueba de punción cutánea o medidas específicas de inmunoglobulina E en suero. El estudio incluyó dos visitas, la basal y la de seguimiento, programadas aproximadamente con 28 días de diferencia.
En el visita basal, el paciente o el cuidador responsable completaron el papeleo de consentimiento informado y el médico los datos documentados del paciente (información demográfica, primer diagnóstico de PER y tipos de alérgenos), síntomas (de la tarjeta del paciente) y tratamientos de RA previos (incluyendo la inmunoterapia actual) en un formulario electrónico de informe de caso (eCRF).
La observación prevista del tratamiento fue de 42 días por paciente. Los pacientes registraron datos sobre la gravedad de los síntomas, el nivel de control de la enfermedad y la evaluación del sueño, que fue enviada por correo al médico después de 6 semanas o devuelto al médico en una visita de seguimiento adicional opcional. El médico volcó esa información al eCRF.
> Evaluaciones
• Escala analógica visual
Los pacientes evaluaron la gravedad de los síntomas utilizando una EAV de 100 mm que va desde 0 mm ("nada molesto") hasta 100 mm ("muy molesto") los días 0, 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35 y 42.
Las evaluaciones se realizaron por la mañana, antes de usar MP-AzeFlu, y reflejan la gravedad de los síntomas experimentados en las 24 h anteriores. La EAV registrada en la visita de inclusión reflejó la severidad de los síntomas experimentados en las 4 semanas anteriores.
• Control de enfermedad
El día después del inicio del tratamiento, los pacientes evaluaron el nivel de control de la enfermedad alcanzado en las 24 h previas usando una escala de cuatro categorías provista en la tarjeta del paciente (síntomas bien controlados, síntomas parcialmente controlados, síntomas no controlados o desconocidos).
• Calidad del sueño
En los días 7, 14, 21, 28, 35 y 42, los pacientes calificaron su sueño por las siete noches anteriores en una escala de calificación de cinco puntos (muy bueno, bueno, regular, malo o muy malo).
• Mucosa nasal
Se realizó una endoscopia los días 0 y 28 para evaluar la mucosa nasal de los pacientes. Se calificó el edema, la secreción y el enrojecimiento en una escala de tres puntos para ambas fosas nasales.
• Seguridad
La incidencia de eventos adversos (EAs) asociados con el uso de MP-AzeFlu fue monitoreada durante el curso del estudio. Un EA se definió como cualquier evento médico desfavorable en un paciente al que se administró MP-AzeFlu; no necesariamente tenía una relación causal con el tratamiento.
Un EA grave fue aquel que llevó a la muerte; requirió hospitalización o prolongación de una hospitalización existente; o llevó a una discapacidad persistente o significativa, una anomalía congénita / defecto de nacimiento u otras condiciones médicamente importantes.
Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) se definieron como respuestas a MP-AzeFlu consideradas nocivas e involuntarias. El médico evaluó cada registro de la causalidad del evento durante el proceso de registro de la RAM.
> Análisis estadístico
Las características basales de los pacientes se resumieron utilizando estadísticas descriptivas. Se utilizó análisis de covarianza ajustado al inicio (ANCOVA) para mediciones repetidas para evaluar el cambio en la severidad de la RA basado en la diferencia de las mediciones de la EAV desde el inicio y en el tiempo. Los análisis estadísticos se realizaron con SAS® (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE. UU.) versión 9.4 o superior.
Resultados
> Características del paciente
Se inscribieron en el estudio cincuenta y tres adultos y adolescentes en Irlanda con PER moderada a severa a quienes se les recetó MP-AzeFlu. La media de edad de la población de estudio fue de 31,2 ± 15,2 años (mediana, 31 años; rango, 12-69 años).
La duración media del tratamiento con MP-AzeFlu fue de 33,5 ± 7,3 días (mediana, 28 días; rango, 14-42 días).
• Severidad de la RA
Según la clasificación ARIA, la RA moderada a severa está presente si se cumple al menos uno de los cuatro criterios (síntomas problemáticos; deterioro de las actividades diarias, ocio y / o deporte; deterioro de la escuela o el trabajo; o trastornos del sueño).
Entre los 53 pacientes, 36 (67,9%) cumplieron los cuatro criterios, 12 (22,6%) cumplieron tres criterios, 3 (5,7%) cumplieron dos criterios, y 2 (3,8%) cumplieron un criterio.
• Historial de tratamiento
En el año anterior al período de estudio, casi todos los pacientes inscriptos (n = 51, 96,2%) fueron tratados con al menos un antihistamínico oral y/o intranasal. El antihistamínico oral fue el tratamiento previo más frecuentemente usado para síntomas de RA (n = 48, 90,6%).
Otros tratamientos de uso frecuente incluyeron antihistamínicos intranasales (n = 11; 20,8%), descongestivos intranasales (n = 9, 17%), y corticoides intranasales y sistémicos (n = 5 para cada uno, 9,4%).
Debido a la severidad de los síntomas, algunos pacientes (n = 17, 32,1%) emplearon dos o más terapias para controlar su RA, mientras que otros (n = 6, 11,3%) habían recibido inmunoterapia en el pasado o estaban sometidos a inmunoterapia concomitante.
> Evaluaciones
• Escala analógica visual
Al inicio del estudio, la puntuación media de la EAV en la población total fue de 73,4 (desviación estándar [DE], 20,3 mm; mediana, 76,0 mm; rango, 12-100 mm). La media de las puntuaciones de EAV disminuyó durante el período de tratamiento, siendo la disminución más rápida durante la primera semana de tratamiento.
En promedio, los pacientes lograron el punto de corte de la EAV de 50mm definido por ARIA para síntomas controlados antes del día 7.
Los pacientes de MP-AzeFlu continuaron experimentando una rápida reducción del puntaje de la EAV desde el inicio hasta 31,5 mm (DE 25,0) en el día 28 (P <0,0001) a 28,1 mm (DE 24,1) en el día 42 (P <0,0001), una reducción general de la línea de base de 45,3 mm.
Las reducciones de la EAV se observaron de manera consistente independientemente del grupo de edad (12-17 años o 18-65 años), severidad de la enfermedad basal (puntaje EAV basal 50-74 mm [menos grave] o 75-100 mm [más grave]), o la clasificación tradicional de fenotipo de RA (solo RAP o RAS y RAP).
Debido a la alta proporción de datos faltantes en los días 35 y 42 (60,4% en ambos días), los datos de subgrupo son presentados solo hasta el día 28.
• Control de la enfermedad después de 1 día de tratamiento
A la mañana siguiente después de comenzar el tratamiento, tres pacientes (5,7%) que tomaron MP-AzeFlu informaron que sus síntomas de RA durante las últimas 24 h estuvieron bien controlados, 27 pacientes (50,9%) indicaron que sus síntomas estaban parcialmente controlados, y 23 pacientes (43,4%) clasificaron a sus síntomas como no controlados. Las comparaciones de subpoblación (edad y gravedad de la enfermedad) revelaron similitudes entre los grupos.
Los resultados de la evaluación del control de síntomas fueron similares en las subpoblaciones de edad (12-17 años [adolescentes; n = 12] y 18-65 años [adultos; n = 40]).
Los síntomas bien controlados o parcialmente controlados se informaron en dos pacientes (16,7%) y seis pacientes (50%), respectivamente, en la subpoblación de adolescentes y 1 paciente (2,5%) y 21 pacientes (52,5%), respectivamente, en la subpoblación de adultos.
La proporción de pacientes con síntomas no controlados después 1 día de tratamiento fue ligeramente menor en la subpoblación adolescente (n = 4, 33,3%) que en la subpoblación de adultos (n = 18, 45,0%).
La proporción de pacientes con síntomas bien o parcialmente controlados después de 1 día de tratamiento fue ligeramente mayor en la población RAS y RAP (n = 18, 62,1%) que en la subpoblación solo RAP (n = 12, 50,0%).
Los puntajes de corte de la EAV óptimos estimados fueron de 44 mm para diferenciar entre síntomas bien controlados y parcialmente controlados / no controlados y de 59 mm para diferenciar entre síntomas bien / parcialmente controlados y no controlados. Usando estos límites, al menos el 75% de los pacientes tenían sus síntomas bien controlados (mediana, 43 mm) en el último día.
• Calidad del sueño
Los pacientes informaron una mejor calidad del sueño desde el inicio hasta el día 42. Según los datos disponibles, el porcentaje de pacientes con muy buena o buena calidad del sueño aumentó del 25% (13 de 52 pacientes) en el día 0 al 78,4% (40 de 51 pacientes) en el día 28. Del día 7 al 42, ningún paciente informó que su calidad del sueño era muy mala.
Las mejoras en la calidad del sueño fueron similares en las subpoblaciones de solo RAP y de RAS y RAP comparadas con el curso del tiempo en la población total.
La proporción de pacientes que informaron una calidad de sueño buena o muy buena aumentó de 16,7% (4 de 24 pacientes) en el día 0 a 78,3% (18 de 23 pacientes) en el día 28 en la subpoblación de solo RAP y del 32,1% (9 de 28 pacientes) en el día 0 a 78,6% (22 de 28 pacientes) en el día 28 en la subpoblación RAS y RAP.
Por el contrario, la tasa general de pacientes con mala o muy mala calidad del sueño disminuyó de 41,7% (10 de 24 pacientes) en el día 0 a 4,3% (1 de 23 pacientes) en el día 28 en la subpoblación solo de RAP y del 42,9% (12 de 28 pacientes) a 7,1% (2 de 28 pacientes) en la subpoblación RAS y RAP.
• Mucosa nasal
Usando endoscopia, el médico evaluó la presencia e intensidad del edema, secreción y enrojecimiento de la mucosa en ambas fosas nasales el día 0 (n = 53) y el día 28 (n = 52). Después de tomar MP-AzeFlu, se observaron mejoras en las tres evaluaciones.
En general, después del tratamiento con MP-AzeFlu, la puntuación total de la endoscopia disminuyó de 7,5 (DE, 3,1) al inicio del estudio a 3,5 (DE, 2,5) en el día 28 (P <0,0001).
> Seguridad
MP-AzeFlu fue bien tolerado por la mayoría de los pacientes. Entre los 53 pacientes inscritos, se reportó un total de dos RAMs en dos pacientes (3,8%), y ambas RAMs fueron consideradas posiblemente relacionadas con el tratamiento. Un paciente informó fatiga mientras que el otro informó sedación. No se registraron RAMs graves.
Discusión
Los datos recopilados en este ENI representan el contexto, los síntomas, los tratamientos previos y la efectividad del tratamiento de MP-AzeFlu para pacientes en Irlanda que padecen PER.
Los 53 pacientes inscritos fueron considerados suficientes para proporcionar una representación precisa de la población de pacientes irlandeses con PER, así como de la seguridad y efectividad del tratamiento con spray nasal MP-AzeFlu en la práctica clínica habitual.
Como en los estudios no intervencionistas de MP-AzeFlu realizados en otros países europeos, 6–9 todos los pacientes informaron RA moderada a severa según la clasificación ARIA. A pesar de tener síntomas de RA más persistentes, los pacientes inscritos en Irlanda tenían un historial de RA similar al del grupo del trabajo multinacional (13,3 años vs 12,1 años).9
La gravedad de los síntomas de RA disminuyó en una media de 44 mm en una EAV entre el inicio del tratamiento con MP-AzeFlu y el último día del período de observación (en promedio, 33,5 días).
Estudios anteriores del mundo real en pacientes con RA moderada a severa encontraron reducciones medias en la puntuación de la EAV durante aproximadamente 14 días de 31,8 50,9 54,6 y > 60 puntos, 7 demostrando un patrón consistente de mejora sustancial en los síntomas con la terapia MP-AzeFlu.
Estudios previos12,13 sugirieron una diferencia > 23 mm para cambios clínicamente significativos en las puntuaciones de la EAV. En el presente estudio, este umbral se observó después de 3 días de tratamiento en más de la mitad de los pacientes, a medida que disminuyó la puntuación de la EAV por una mediana de 13 mm.
En el último día de tratamiento (o en el último día documentado), 40 de los 53 pacientes (75%) tenían una disminución clínicamente significativa en las puntuaciones de la EAV desde el inicio de más de 22 mm (cuartil superior −22 mm).
En estudios previos del mundo real, 50% a >80% de los pacientes con RA tuvo síntomas bien controlados en el día 14 aproximadamente,6–9 lo que es consistente con los hallazgos de este estudio. Como la RA se asocia con una carga sustancial en la calidad de vida de los pacientes, 14-19 una gran proporción de pacientes que experimentan pleno control de sus síntomas de RA en estudios del mundo real sugiere que el tratamiento con MP-AzeFlu también puede mejorar los resultados del paciente.
Se observó una mejoría de los síntomas en todas las subpoblaciones de pacientes, independientemente del tipo de RA, edad, gravedad de los síntomas basales o sexo. Las puntuaciones medias de gravedad del último día fueron comparables entre subgrupos, lo que indica niveles similares de logro de control de síntomas.
La calidad del sueño mejoró continuamente durante todo el estudio. La dificultad en el sueño fue establecida como un síntoma debilitante asociado con RA21–26, por lo tanto, la mejora en la calidad del sueño con MP-AzeFlu observada en estos estudios del mundo real tiene el potencial de mejorar en gran medida la calidad de vida de los pacientes con RA.
La endoscopia nasal reveló que la presencia y la gravedad del edema, el enrojecimiento y la secreción en ambas fosas nasales claramente disminuyó durante las 4 semanas de tratamiento con MP-AzeFlu.
En consecuencia, la tasa de pacientes con enrojecimiento grave o edema disminuyó de aproximadamente un tercio a ninguno o solo unos pocos individuos. Se obtuvieron resultados similares para la secreción nasal.
El presente estudio demostró que durante el tratamiento con MP-AzeFlu, la mejora de los síntomas subjetivos (gravedad de la RA por EAV y calidad del sueño) fue consistente con la reducción de los síntomas objetivos (edema, enrojecimiento y secreción en ambos fosas nasales).
La PER es una categoría distinta de RA que merece especial atención en la clínica, ya que los pacientes con PER tienen un mayor riesgo de secuelas que incluyen asma.2,28 Los tratamientos tópicos son recomendados para PER, 2 en parte para evitar las preocupaciones sobre seguridad a largo plazo asociadas con los medicamentos sistémicos.
En este contexto, el hallazgo de los autores de que MP-AzeFlu es efectivo en pacientes con PER puede ayudar a establecer esta opción más nueva como tratamiento de preferencia para pacientes con PER. Un ensayo clínico a largo plazo de MP-AzeFlu estableció su eficacia11 y seguridad29 sobre 52 semanas de tratamiento, y el estudio actual refuerza la adecuación de MP-AzeFlu para el tratamiento de pacientes con síntomas persistentes de AR.
Como con cualquier estudio, hubo limitaciones asociadas con este análisis. El diseño de estudio no intervencionista y observacional carecía de un grupo de control y / o esquema de aleatorización. Además, la falta de datos podría ser una fuente de sesgo al analizar datos de estudios clínicos. El período de observación fue menor al previsto de 42 días.
Las dos RAMs reportadas, sedación (n = 1) y fatiga (n = 1), no son exclusivas de este estudio, ya que se mencionan en el etiquetado de MP-AzeFlu.5 Los resultados de seguridad de este estudio son generalmente consistentes con el producto etiquetado, y no se produjeron otras RAMs en esta pequeña población de estudio.
En conclusión, MP-AzeFlu proporciona un efectivo y rápido control de PER según lo evaluado por EAV en un escenario clínico del mundo real en Irlanda.
La mejoría de los síntomas se observó en el día 1, se mantuvo durante 42 días y se asoció con un aspecto mejorado de la mucosa después de solo 28 días. Estos resultados confirman la seguridad de MP-AzeFlu y superan la eficacia demostrada en estudios clínicos de fase 3 para control de RA en pacientes con PER.
Resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
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