Noticias SLaai: El prurito como enfermedad sistémica

El prurito, también conocido como comezón, se define como una sensación desagradable que resulta en una necesidad de rascarse. En las últimas 2 décadas, la comprensión de la neurobiología del prurito mejoró de manera significativa. Se descubrieron numerosos pruritógenos en la piel que activan sus receptores afines. Se descubrieron dos vías principales de transmisión de la comezón por medio de las fibras nerviosas del grupo C, incluidas las vías histaminérgicas y no histaminérgicas, y se encontró que estas últimas tienen un efecto más importante en la mayoría de los tipos de prurito crónico. Las vías espinales de la sensación de prurito y las áreas del cerebro donde se procesa el prurito se dilucidaron. Se reportaron los mecanismos moleculares de la comezón en pacientes con enfermedades primarias de la piel, como la dermatitis atópica y la psoriasis, y se desarrollaron nuevos tratamientos.

En contraste, los mecanismos subyacentes y el tratamiento del prurito en pacientes con enfermedades sistémicas son menos explorados. Es de destacar que este tipo de prurito no suele acompañarse de lesiones cutáneas primarias, pero el rascado puede causar lesiones cutáneas secundarias, como excoriación, lesiones eccematosas, nódulos de prurigo y liquenificación. El objetivo de esta revisión es proporcionar un resumen actual de la fisiopatología de los principales tipos de prurito asociados con enfermedades sistémicas subyacentes (Figuras 1 y 2).

ENFERMEDAD RENAL EN ETAPA TERMINAL

El prurito es un síntoma común en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) o enfermedad renal crónica avanzada. En general, se define como el prurito que aparece poco antes del inicio de la diálisis o en cualquier momento posterior, sin evidencia de ninguna otra enfermedad activa que pueda explicarlo. Es más frecuente en pacientes que se someten a hemodiálisis que en aquellos que se someten a diálisis peritoneal. La prevalencia que se estima del prurito relacionado con la ERET en pacientes osciló entre 22% y 57% en la última década. En el Estudio Resultados de Diálisis y Patrones de Práctica, que es el mayor estudio epidemiológico con más de 18000 pacientes con ERET que están en hemodiálisis, 42% de los pacientes en diálisis experimentó prurito moderado a intenso. Se observaron grandes diferencias en el prurito entre los países y las instalaciones. Las áreas afectadas de forma más común son la espalda, las extremidades, el tórax y la cabeza, aunque hasta un 50% de los pacientes reportaron prurito generalizado. El prurito en los pacientes que se someten a hemodiálisis también se asocia con un mayor riesgo de mortalidad. Las causas del prurito relacionado con la ERET aún no están claras, pero se sugiere que hay varios factores involucrados.

Hipótesis del desequilibrio del sistema opioide endógeno

La hipótesis de los opioides propone que los desequilibrios en la expresión de los receptores μ-opioides (MORs) y los receptores κ-opioides (KORs) causan el prurito que se relaciona con la ERET. En los pacientes con prurito que se relaciona con la ERET que se someten a hemodiálisis, los niveles plasmáticos de β-endorfina son mayores en comparación con aquellos en pacientes sin prurito o sujetos controles sanos. La proporción de β-endorfina a dinorfina-A también aumenta cuando aumenta la intensidad del prurito. Los estudios en animales demostraron que las neuronas positivas al motivo hélice-bucle-hélice B5, que son neuronas inhibidoras del prurito, secretan dinorfina-A en la médula espinal. La dinorfina-A ejerce su función inhibitoria mediante la unión a los KORs en neuronas positivas para el receptor del péptido liberador de gastrina, que transmiten la sensación de prurito. Este efecto inhibitorio se antagoniza por los MORs y un ligando MOR específico es la β-endorfina. Los desequilibrios en el sistema opioide endógeno y en el estado de activación de los MORs y la disminución de la expresión de los KORs se considera que conducen a un prurito que se relaciona con la ERET. En un ensayo multicéntrico de 8 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, la nalbufina (un antagonista de MOR y agonista de KOR) redujo el prurito, con una reducción significativa del prurito de 3.5 en una escala numérica de calificación. Un agonista de KOR, CR845/difelikefalin también se encuentra en un ensayo clínico de fase 3 en los Estados Unidos.

Alteración del estado inmunitario

Otra hipótesis importante para el prurito relacionado con la ERET es la hipótesis inmunitaria. La respuesta inmunitaria T_H1 se considera predominante en pacientes con prurito que se relaciona con la ERET. El número de células T_H1 y los niveles séricos de IL-2, una citocina que se relaciona con T_H1, aumentan de manera significativa en pacientes con prurito que se relaciona con la ERET que se someten a hemodiálisis en comparación con aquellos sin prurito. La fototerapia con UVB, una de las terapias efectivas, se demostró que atenúa la diferenciación de los linfocitos T_H1 y, por lo tanto, reduce la generación de IL-2. Sin embargo, todavía es incierto cómo la IL-2 provoca el prurito.

La inmunidad T_H2 también puede involucrarse en pacientes con prurito que se relaciona con la ERET. La IL-31 es una citocina relacionada con el prurito y se produce de forma principal por las células T_H2 activadas. Un artículo sugirió que los niveles séricos de IL-31 son mayores en pacientes con prurito que se relaciona con la ERET que en aquellos sin síntomas de prurito y se correlacionaban con la intensidad del prurito. Sin embargo, como se mencionó con anterioridad, en general se considera que el prurito que se relaciona con la ERET se inclina hacia T_H1, y se deben determinar las fuentes celulares de IL-31 en pacientes con ERET.

Neuropatía

Muchos pacientes con ERET tienen neuropatía, que se conoce como neuropatía urémica. Existe una correlación significativa entre la parestesia y el prurito relacionado con la ERET. La intensidad del prurito en pacientes con prurito relacionado con la ERET también se correlaciona con la aparición del síndrome de piernas inquietas, que se considera un síntoma de neuropatía urémica.

Cambios funcionales y estructurales en el cerebro

Los cambios funcionales y estructurales en el cerebro también son factores importantes para los pacientes con prurito relacionado con la ERET. Se demostró que la perpetuación del prurito en pacientes con ERET puede conducir a la modulación del estado de activación de las áreas cerebrales que se relacionan con el prurito (por ejemplo, corteza cingulada anterior, ínsula, claustrum, hipocampo y núcleo accumbens) y la alteración de conectividad cerebral. También se demostró que el prurito crónico puede disminuir la densidad de la materia gris en las áreas corticales que se relacionan con el prurito (por ejemplo, las corteza frontal, parietal, temporal y occipital, así como la corteza somatosensorial primaria, precuneus y la ínsula) y aumentar la densidad de la materia gris en el tronco del encéfalo, el hipocampo, la amígdala, la corteza cingulada y el núcleo accumbens. Además, las respuestas del cerebro a los estímulos no histaminérgicos del prurito, que imitan el prurito crónico, difieren de manera significativa de las de los sujetos control sanos y se correlacionan con la intensidad percibida del prurito.

Otros

Las anomalías de la hormona paratiroidea (HPT) causadas por un hiperparatiroidismo secundario a menudo se detectan en pacientes que se someten a hemodiálisis. Se reportó que la paratiroidectomía para el hiperparatiroidismo secundario mejora la intensidad del prurito urémico. Sin embargo, los niveles de HPT, los iones divalentes relacionados con la HPT (por ejemplo, iones de calcio y fosfato) y los productos de fosfato de calcio no se correlacionan con la gravedad del prurito.

La β2-microglobulina es una molécula del CMH clase I, y los pacientes que se someten a hemodiálisis tienen niveles séricos elevados de β2-microglobulina, que a veces dan como resultado amiloidosis asociada a la diálisis por β2-microglobulina. Un informe reciente mostró que la β2-microglobulina provocó un comportamiento de rascado en ratones, al afectar de forma parcial a las fibras nerviosas periféricas que expresan el receptor de potencial transitorio (TRP) vaniloide 1, un canal iónico que se involucra en la conducción del prurito. Este comportamiento de rascado no se atenúa por los antagonistas del receptor H1 de histamina.

Un estudio grande reciente demostró que los pacientes que se someten a hemodiálisis con mayores niveles de aluminio en suero tenían una mayor prevalencia de prurito relacionado con la ERET que aquellos con niveles más bajos de aluminio. En general, cada aumento de 10 veces en el nivel de aluminio en suero se asoció con un aumento de 5.64 veces en el riesgo de prurito relacionado con ERET.

Los mastocitos también participan en forma parcial en el prurito que se relaciona con la ERET. En pacientes que se someten a hemodiálisis, el número de mastocitos cutáneos aumenta. Además, los niveles plasmáticos de triptasa también aumentan y se asocian con la gravedad del prurito. La histamina es un pruritógeno importante de los mastocitos, pero en la mayoría de los casos los antihistamínicos no reducen el prurito relacionado con la ERET. Por lo tanto, otros mediadores distintos de la histamina pueden estar implicados en el prurito urémico.

ENFERMEDAD DEL HÍGADO COLESTÁTICO

El prurito colestático es causado por una variedad de enfermedades hepáticas con colestasis (por ejemplo, cirrosis biliar primaria [CBP], colangitis esclerosante primaria, colestasis intrahepática del embarazo o trastornos colestásicos pediátricos hereditarios). Alrededor de 70% de los pacientes con colestasis presentan prurito en el curso de estas enfermedades. El prurito colestático de manera típica ocurre en las plantas de los pies y las palmas de las manos, pero también puede generalizarse. En pacientes con CBP, el prurito colestático puede ocurrir antes de que se manifieste la ictericia.

En pacientes con prurito colestásico, se observan niveles altos en suero/plasma de múltiples factores, que incluyen sales biliares, opioides endógenos, ácido lisofosfatídico (ALF) y su enzima sintética autotaxina (ATX), histamina y bilirrubina. Parecen involucrarse en el prurito, ya sea de forma directa o indirecta.

Sales biliares

Las sales biliares son capaces de unirse a su receptor, el receptor acoplado a la proteína Takeda G tipo 5 (TGR5; también conocido como receptor 1 del ácido biliar acoplado a la proteína G). TGR5 se expresa por las neuronas en los ganglios de la raíz dorsal. Las neuronas TGR51 también expresan TRP vaniloide 1, TRP ankirina 1 y péptido liberador de gastrina, los cuales son mediadores del prurito que se involucran en la conducción del prurito en los nervios sensoriales. Las sales biliares pueden activar estas neuronas ex vivo, y la inyección intradérmica de sales biliares puede inducir un comportamiento de rascado en ratones. En conjunto, las sales biliares parecen participar en el prurito colestásico, pero aún no encuentra una correlación entre los niveles séricos de sales biliares y la intensidad del prurito en sujetos humanos. También se señala que el TGR5 se activa por los neuroesteroides más que por las sales biliares en el sistema nervioso central, lo que podría modular la percepción del prurito.

El ácido obeticólico (AOC) es un agonista del receptor farnesoide X, cuyo ligando son las sales biliares. El AOC demostró un beneficio potencial en pacientes con CBP o esteatohepatitis no alcohólica mediante la reducción de la grasa hepática y la fibrosis. En los ensayos clínicos, el prurito fue el efecto adverso más frecuente, con una prevalencia de hasta 77% en pacientes con CBP, lo que a veces causa interrupción del AOC.

Bilirrubina

De forma reciente, Meixiong y colegas demostraron que la bilirrubina puede provocar una sensación de prurito en ratones mediante la estimulación directa de las fibras nerviosas periféricas por medio de los receptores A1 acoplados a la proteína G relacionada con Mas (Mrgpr) o los receptores MrgprX4 humanos. La inyección intradérmica de bilirrubina provocó un comportamiento de rascado en ratones, y este comportamiento se abolió en ratones que se trataron con un antagonista de MrgprA1 o en ratones que carecen de MrgprA1. De forma interesante, el número de episodios de rascado se correlacionó con los niveles de bilirrubina en la piel, pero no con los niveles séricos de bilirrubina.

Desequilibrio del sistema opioide endógeno

El hígado acumula y excreta opioides, y el daño hepático puede conducir a niveles plasmáticos mayores de opioides. Algunos, pero no todos, de los pacientes con prurito colestásico muestran un aumento de las actividades μ-opioides en comparación con los sujetos controles sanos medidos en base a los niveles equivalentes de (D-Ala(2)-MeFe(4)-Gli-ol(5)encefalina (DAMGO; un agonista μ-opioide sintético). La mejoría de la activación de los MORs y la desactivación de los KORm pueden provocar y/o amplificar la sensación de prurito (también consulte la sección “Enfermedad renal en etapa terminal”). Se reporta un agonista de KOR, nalfurafina para mejorar el prurito colestásico. En conjunto, la alteración del sistema opioide endógeno puede, al menos de forma parcial, participar en el prurito colestático. Ningún reporte mostró de manera clara la correlación entre las concentraciones plasmáticas de opioides endógenos y la intensidad del prurito.

Ácido lipofosfatídico (ALF)

El ALF y su enzima ATX se proponen en la última década como pruritógenos en pacientes con prurito colestásico. La actividad de ATX y las concentraciones del ALF en sangre aumentan en pacientes con colestasis y se correlacionan con la intensidad del prurito. Para respaldar el papel del ALF en el prurito colestásico, hay un estudio que sugiere que las intervenciones terapéuticas (por ejemplo, el sistema de recirculación con adsorbente molecular o el drenaje nasobiliar) reducen la actividad de ATX de forma concomitante con la gravedad del prurito. En estudios con animales, la inyección intradérmica de ALF induce un comportamiento de rascado en ratones de forma dependiente de la dosis. Además, se muestra que el ALF puede activar las neuronas sensoriales mediante el receptor de ALF tipo 5, TRP vaniloide 1 y TRP ankirina 1.

ENFERMEDADES ENDOCRINAS/METABÓLICAS

Los pacientes con diabetes mellitus a menudo se quejan de prurito (prurito que se asocia a la diabetes), y se estima que su prevalencia es de 12.7% a 49%. El prurito de forma frecuente es localizado, pero puede generalizarse. Las áreas típicas afectadas del prurito asociado a la diabetes son la piel cabelluda, el tronco, los tobillos, los pies y los genitales. El prurito es más probable que ocurra en pacientes con neuropatía diabética. Otras causas del prurito relacionado con la diabetes son la insuficiencia renal inducida por la diabetes y la disfunción de la fibra nerviosa autónoma (que produce anhidrosis y piel seca).

Los pacientes con hipertiroidismo, pero no hipotiroidismo, pueden tener prurito. No existe una correlación aparente entre la prevalencia de prurito en pacientes con hipertiroidismo y los niveles séricos de T4 libre o de autoanticuerpos antitiroideos. Los mecanismos aún no están claros, pero se postula que la inmunidad mediada por células podría desempeñar un papel, lo que podría disminuir el umbral de mastocitos para la liberación de péptidos, incluida la histamina. Es de destacar que los antihistamínicos no mejoran el prurito asociado con el hipertiroidismo.

ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS

Neoplasias mieloproliferativas

El prurito es uno de los síntomas más comunes asociados con las neoplasias mieloproliferativas (NMP), incluida la policitemia vera (PV), la trombocitosis esencial y la mielofibrosis primaria. Los pacientes con NMP, en especial aquellos con PV, a menudo muestran un prurito característico que se produce con la exposición al agua en unos pocos minutos (prurito acuagénico), y la prevalencia del prurito acuagénico en pacientes con PV se estima en hasta 70%. El prurito acuagénico se acompaña de comezón intensa, ardor, aumento de la sensación de calor, escozor y/o sensación de hormigueo sin cambios aparentes en la piel. Las localizaciones más comunes del prurito acuagénico son las extremidades superiores e inferiores. El agua caliente puede provocar una sensación de comezón más intensa que el agua fría. Es de destacar que la aparición de prurito acuagénico a menudo precede al diagnóstico de las NMP.

La patogenia del prurito acuagénico no está clara, pero se considera que una mutación de genes, mastocitos y basófilos desempeñan un papel.

Se cree que la mutación de ganancia de función de Janus cinasa 2 (JAK) (JAK2V617F) se involucra en la patogénesis de la PV y otras NMP. Esta mutación se encuentra en 95% de los pacientes con PV y en más de 50% de los pacientes con trombocitosis esencial o mielofibrosis primaria. La carga de mutación se correlaciona con la aparición de prurito acuagénico. Además, el inhibidor de JAK1/2 ruxolitinib mejora el prurito en pacientes con PV.

En sujetos humanos, los mastocitos de pacientes con NMP muestran un aumento de la capacidad migratoria y una disminución de la apoptosis. Los mastocitos son capaces de secretar varios pruritógenos, que incluyen histamina, leucotrienos, proteasas e IL-31. Los niveles plasmáticos de IL-31 se correlacionan con el prurito en las NMP. Los ratones que expresan la mutación JAK2V617F presentan fenotipos similares a los de la PV y experimentan un comportamiento de rascado. En estos ratones, aumentaron los mastocitos que se acumulan en la piel y los niveles de histamina en la piel.. Los mastocitos de estos ratones exhibieron señales proliferativas mejoradas y resistencia a la muerte celular.

Los basófilos, que comparten algunas similitudes morfológicas y funcionales con los mastocitos, también pueden participar en el prurito en pacientes con NMP. Los pacientes con prurito acuagénico tienen una basofilia periférica significativa. Además, el inhibidor de JAK2 atenúa la activación de los basófilos. Sin embargo, se sugiere que los recuentos de basófilos periféricos no se correlacionan con el prurito en pacientes con NMP.

Linfoma

El prurito también es un síntoma común en los pacientes con linfoma, tanto el linfoma de Hodgkin como el linfoma no Hodgkin, y la prevalencia de prurito es de alrededor de 15% y 25%, de manera respectiva. En particular, en pacientes con linfoma de Hodgkin, la gravedad del prurito se correlaciona con enfermedad avanzada y podría ser un indicador de mal pronóstico. La patogenia del prurito en el linfoma aún es incierta. Se reportó que las células Hodgkin y Reed-Stenberg y las células inmunes infiltrantes expresaron la citocina pruritogénica relacionada con T_H2 IL-31 y la linfopoyetina estromal tímica (LPET). También expresaron receptores para IL-31, LPET, o ambos. Estos factores no se correlacionaron con la presencia de prurito o con la gravedad del prurito. Sin embargo, la IL-31 y la LPET pueden afectar a los eosinófilos, los mastocitos, los neutrófilos y los basófilos. Todas estas células forman parte del entorno tumoral en pacientes con linfoma de Hodgkin y también están implicadas en pacientes con prurito.

El linfoma cutáneo de células T (LTCT) también se acompaña de prurito, y hasta 88% de los pacientes con LTCT se quejan de prurito. Los pacientes con LTCT en etapa avanzada tienen más prurito que aquellos con enfermedad en etapa temprana.

La IL-31 es un pruritógeno putativo en pacientes con LTCT. Los niveles séricos de IL-31 son mayores en pacientes con LTCT en comparación con sujetos controles sanos. Se reporta que la IL-31 se produce por la población de células T malignas, que también expresan el receptor de quimiocinas tipo 4, y sus niveles se correlacionan con la intensidad del prurito. Los niveles de expresión en la piel de IL-31 y sus receptores (IL-31RA y subunidad β del receptor de oncostatina M) también son mayores y se correlacionan con la gravedad del prurito. La dexametasona y los inhibidores de la desacetilasa de histona (vorinostat y romidepsina) pueden reducir la intensidad del prurito por medio del número decreciente de células T que expresan IL-31.

Otras citocinas relacionadas con T_H2 como la IL-31 también pueden desempeñar un papel. Los pacientes con LTCT, en especial aquellos con LTCT en etapa tardía, de manera general muestran respuestas inmunes a T_H2. Los pacientes con LTCT tienen niveles séricos más altos de IL-4, IL 13, IL-5 e IL-10. Estas citocinas aumentan los niveles séricos de IgE e inducen la desgranulación de los mastocitos. Los pacientes con micosis fungoide, una de las formas más comunes de LTCT, presentan una infiltración marcada de mastocitos en la piel afectada. La IL-4 y la IL-13 también pueden estimular de forma directa las fibras nerviosas periféricas por medio del receptor α de la IL-4 y la vía de transmisión de señales de JAK1.

La sustancia P y su receptor, el receptor de neurocinina 1, también se involucran en el prurito relacionado con LTCT. Los niveles altos de sustancia P en los queratinocitos se asociaron con el prurito relacionado con LTCT, y se reportó que el antagonista del receptor de neurocinina 1 aprepitant mejoró el prurito que se relaciona con LTCT en series de casos. Sin embargo, un estudio controlado reciente no demostró un efecto antiprurítico en pacientes con etapa de LTCT.

El factor de crecimiento nervioso, que se secreta principalmente por los queratinocitos epidérmicos y los eosinófilos y se involucra en el prurito al aumentar la sensibilidad del nervio sensorial, está presente en pacientes con prurito relacionado con LTCT.

PRURITO GENERALIZADO DE ORIGEN NO ESPECIFICADO

Existe una población importante para la cual no se puede encontrar una causa identificable del prurito. En un análisis retrospectivo de un solo centro de prurito, 11% (63/597) de los pacientes con una queja de prurito crónico tuvo un prurito de origen no especificado.. Por lo general, es un diagnóstico de exclusión y en la actualidad no existe una terminología estándar para describir a este grupo de pacientes. Muchos de estos pacientes son mayores y tienen prurito crónico grave. Estos pacientes a menudo tienen prurito durante años sin recibir un alivio adecuado. El Foro Internacional sobre el Estudio del Prurito recomienda usar el término “prurito crónico de origen indeterminado o desconocido” para describir el “prurito crónico sin hallazgo del origen subyacente después de completar las pruebas de diagnóstico”.

CONCLUSIÓN

Varias enfermedades sistémicas pueden causar prurito, y la comprensión de los mecanismos subyacentes al prurito asociado con enfermedad sistémica continúa en evolución. El prurito en pacientes con enfermedades sistémicas no siempre es inflamatorio o alérgico, y muchos factores, como factores neuronales y mediadores distintos de los componentes inflamatorios y/o alérgicos, también pueden estar involucrados. Nuevos tratamientos dirigidos a algunos de los mediadores involucrados (por ejemplo, opioides, sustancia P, citocinas del prurito [por ejemplo la IL-31] y el transductor de señal JAK y el activador de la transcripción de la vía de transmisión de señales), así como medicamentos que atacan el daño neuropático permitirán tratar mejor el prurito sistémico.