INTRODUCCIÓN
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| Effect of individual cofactors on severity. Comparison of severity score at rest to A, exercise; B, aspirin; and C, alcohol. |
Los datos de estudios epidemiológicos reportan que los cofactores pueden involucrarse hasta en 58% de todas las reacciones anafilácticas. El ejercicio es el cofactor que mejor se caracterizó y describió, mientras que otros cofactores aceptados y bien documentados son las infecciones, los antiinflamatorios no esteroideos, la aspirina y el alcohol. Aunque los cofactores se mencionan con frecuencia, sólo se publicaron casos individuales o estudios pequeños sobre el papel y el impacto de los cofactores en el umbral y la gravedad de una reacción alérgica después de la ingesta del alimento causante.
La anafilaxia inducida por el ejercicio dependiente del trigo (AIEDT) es la entidad mejor caracterizada dentro del espectro de la anafilaxia inducida por el ejercicio dependiente de alimentos, pero se sabe poco sobre el papel de los cofactores ya que nunca se evaluaron de manera sistemática a gran escala. El objetivo de esta investigación fue estudiar y comparar el impacto y la eficacia de diferentes cofactores (ejercicio, aspirina y alcohol) en pacientes con AIEDT.
MÉTODOS
Veinticinco pacientes (11 mujeres y 14 hombres) de 20.2 a 71.0 años (edad media, 45.3 años) con AIEDT confirmada con reto, asistieron al Centro de Investigación de Odense para Anafilaxia en el Hospital Universitario de Odense (Odense, Dinamarca) entre enero de 2014 y mayo de 2017.
Se realizó el estudio inicial con la prueba cutánea por punción (PCP) y la determinación de los niveles séricos de la IgE específica (sIgE) por ImmunoCap (Thermo Fisher Scientific, Uppsala, Suecia) en los pacientes antes de todos los retos de alimentación oral.
La triptasa sérica basal (Thermo Fisher Scientific, Uppsala, Suecia) y la mutación KIT D816V13 en sangre periférica se obtuvieron en todos los pacientes antes del reto inicial. Ninguno de los pacientes tuvo antecedentes de alergia al trigo durante la niñez, y tampoco se identificó cualquier candidato positivo para una nueva biopsia intestinal con las pruebas serológicas (n = 25) para enfermedad celíaca mediante la prueba de tTG-IgA (ELISA interno, Hospital Universitario de Odense).
Protocolo de reto con cofactores (ejercicio, aspirina y alcohol)
Los 25 pacientes se retaron con gluten en reposo (sin cofactores) y en días separados con gluten en combinación con ejercicio (n = 25), aspirina (n = 25), ejercicio y aspirina (n = 22) y alcohol (n = 19). Un paciente se excluyó debido a una anafilaxia grave (puntuación de gravedad 5), mientras que 6 rechazaron la participación en la prueba de gluten más alcohol. Ninguno de los pacientes contaba con el antecedente de reacciones alérgicas a la aspirina o bebidas alcohólicas. El protocolo de reto se describió con anticipación a detalle y se basa en un reto inicial que se tituló con rollos de gluten horneados en dosis crecientes (8, 16, 24 y 32 g) cada 60 minutos con gluten disponible de manera comercial (Productos Jean Pütz Colonia, Alemania) en reposo (sin cofactores). En días separados, se aplicaron cofactores (ejercicio, aspirina y alcohol) en combinación con 1/10 de la cantidad de gluten, lo que provocó una reacción en reposo (u 80 g en pacientes negativos) seguido de 2/10, 3/10 y 4/10 de la cantidad de gluten (Figura 1)..
Se administraron 1000 mg de aspirina (Treo Meda AS, Allerød, Copenhague) por vía oral como una sola tableta soluble 30 minutos antes de la ingesta de la primera dosis de gluten. En los experimentos que combinaron la aspirina y el ejercicio, la dosis inicial de gluten fue de 1/10 del umbral acumulado más bajo que se estableció con el ejercicio o con la aspirina sola.
El alcohol (Smirnoff vodka 37.5 y Diageo, Londres) se administró por vía oral 30 minutos antes de la primera dosis de gluten y se calculó para obtener un nivel de alcohol en sangre de 0.5 y se confirmó mediante un analizador de aliento (Lifeloc FC10 Breath Alcohol Tester, Unimenco, Copenhague, Dinamarca). El nivel de alcohol en sangre se mantuvo en 0.5 durante el reto.
Se registró la dosis acumulada que provocó signos objetivos que requirieron la interrupción del reto y se midió la triptasa sérica. Un reto negativo se definió como la ausencia de síntomas objetivos dentro de las 2 horas de la última dosis administrada. Los pacientes se monitorearon de manera continua por personal competente durante el reto, con equipo para emergencias a la mano.
Análisis estadístico
A los efectos del análisis estadístico, a los valores de sIgE inferiores a 0.10 kU/L se les asignó un valor de 0.01 kU/L. La connotación estadística entre los datos del umbral pareado se calculó al utilizar la prueba de rango con signo de Wilcoxon y los datos se proporcionaron como mediana. Los resultados para la gravedad se dieron como medias y las diferencias estadísticas se calcularon mediante la prueba t de Student. La connotación estadística se definió con un valor de p inferior a 0.05.
Los análisis estadísticos se realizaron con el programa estadístico STATA versión 15.0 (StataCorp, College Station, Texas).
Ética
El estudio se aprobó por los Comités Regionales de Ética de la Investigación en Salud para el sur de Dinamarca (proyecto ID 20140012) y la Agencia Danesa de Protección de Datos (no. 14/4999). El consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes.
RESULTADOS
Las reacciones alérgicas se reprodujeron con signos objetivos en reposo en 48% (12 de 25), con ejercicio en 92% (23 de 25), con aspirina en 84% (21 de 25) y alcohol en 56% (9 de 19), y con ejercicio y aspirina en 82% (18 de 22) de los participantes (Tabla I). Siete pacientes (27%) fueron positivos al reto con todos los cofactores individuales, incluida la combinación de ejercicio y aspirina. Se observó una elevación significativa en el nivel de triptasa en 5 pruebas con cofactores (media, 19.7 mg/L; rango, 7,1- 60.5 mg/L), de los cuales 3 fueron con el ejercicio y 2 con la aspirina. Se obtuvieron valores normales de triptasa sérica basal y KIT D816V.
Se provocó una reacción con al menos 1 de los cofactores por separado (n = 24). Con el ejercicio como cofactor, el umbral medio fue de 24 g (rango, 4.8-80 g) y el descenso en el umbral que se comparó con el reposo fue 70% (mediano, 19.2 g; rango 3.2-72.0 g) (p = 0.003) (Figura 2, A). Con la aspirina como cofactor, el umbral medio fue de 8 g (rango, 2.4-80 g) y la disminución del umbral en comparación con el reposo fue 85% (mediana, 36.0 g; rango 5.6-72.0 g) (p = 0.003) (Figura 2, B).
El alcohol disminuyó el umbral para la exposición al gluten en sólo 7 de 19 pacientes (Figura 2, C). El alcohol fue el cofactor más débil con un umbral medio de 48 g (rango, 8-48 g) y una disminución no significativa en el umbral en comparación con 40% restante (mediana, 16.8 g; rango 3.2-45.0 g) (p = 0.260) (Figura 2, C).
En 1 paciente, sólo se provocó una reacción después de incluir una combinación de ejercicio y aspirina (umbral, 8 g; puntuación de gravedad, 2) (Figura 3). La combinación de 2 cofactores (ejercicio y aspirina) dio como resultado un umbral medio de 4..3 g (rango, 0.8- 48.0 g) con una disminución del umbral en comparación con el umbral en reposo de 90% (mediana, 37.6 g; rango, 5.6-79.2 g) (figura 3). En 3 pacientes se provocó una reacción con los cofactores individuales (ejercicio o aspirina), pero con la combinación de ejercicio y aspirina no se pudo provocar una reacción (Figura 3).
El nivel medio de gravedad según la puntuación de gravedad de Sampson en reposo fue de 0.8 (rango, 0-2), cuando se combinó con el ejercicio 2.0 (rango, 0-5) (p = 0.0003) y con aspirina 1.8 (rango, 0- 5) (p = 0.0003), aunque no resultó significativo con alcohol (0.8; rango, 0-2) (p = 0.408) y con la combinación de ejercicio y aspirina (1.6; rango, 0-2) (p < 0.001). Cuatro pacientes tuvieron una gravedad sin cambios de 2 con todos los cofactores individuales y con la combinación de ejercicio y aspirina. No se encontraron diferencias significativas en la gravedad entre el ejercicio, la aspirina y la combinación de ejercicio y aspirina como cofactores (Figura 4, B).
La sensibilización (sIgE) a la gliadina omega-5 se demostró en 92% (23 de 25), a la gliadina en 76% (19 de 25), a la proteína de peso molecular alto (HMW) en 48% (12 de 25), y al trigo en 68% (17 de 25) de los pacientes, con niveles medios de 7.85, 1.51, 0.30 y 1.10 kU/L, de manera respectiva. La gliadina omega-5 fue, de forma significativa, mayor (p < 0.05) en comparación con los niveles de gliadina, HMW y de trigo. No se encontró correlación entre la gliadina omega-5, los umbrales y la gravedad en función de los cofactores individuales y el resto. Las PCP (trigo crudo, prick-to-prick) con trigo fueron positivo en 92% (23 de 25), con gliadina en 88% (22 de 25), y con gluten en 92% (23 de 25) de los pacientes, sin diferencia significativa en el diámetro mediano de trigo entre 5.5 2.5 mm; rango, 0-10.0 mm, gliadina (5.0 2.8 mm; rango, 0-10.5 mm) y gluten (5.3 2.6 mm; rango, 0-11.5 mm).
DISCUSIÓN
Este estudio es el primer estudio clínico que compara la eficacia relativa de diferentes cofactores en una cohorte de pacientes con antecedentes de anafilaxia inducida por trigo. El riesgo de anafilaxia depende de numerosos factores, como el patrón de sensibilización, la cantidad y las características de los alérgenos implicados, la sensibilidad clínica del paciente (umbral), las enfermedades concomitantes como el asma o la mastocitosis y la presencia de cofactores.
El papel de los cofactores en la anafilaxia es poco conocido, al igual que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Estudios anteriores demostraron que el ejercicio reduce de forma significativa el umbral y aumenta la gravedad en comparación con el reposo, como también se encontró en este estudio (Figuras 2, A y 3, A). Sin embargo, el impacto de otros cofactores como las aspirinas/antiinflamatorios no esteroideos, el alcohol y las enfermedades infecciosas está menos estudiados. Se encontró que la aspirina es el cofactor individual más fuerte con una disminución en el umbral de 89% en comparación con el reposo. Sin embargo, la aspirina sola no logró provocar una reacción en 4 pacientes (Figura 5). Aihara y colegas demostraron que la ingesta previa de aspirina aumenta los síntomas de la anafilaxia inducida por el ejercicio que depende de alimentos (en especial la AIEDT) y que 5 de los 7 pacientes que dieron negativo con una combinación de comida y ejercicio necesitaron una combinación de aspirina y comida para obtener reacción. De forma similar, se encontró a 2 pacientes en los que el resultado del gluten que se combinó con el ejercicio se reportaron negativos, pero ambos reaccionaron cuando el gluten se combinó con la aspirina (y con la aspirina más el ejercicio). Esto sugiere que la aspirina se puede usar para diagnosticar AIEDT en casos evidentes en los que el gluten combinado con el reto del ejercicio permaneció negativo. La aspirina es un fármaco que se utiliza en demasía, y se reportó que incluso dosis bajas de aspirina tomadas de forma regular (81 mg/d) pueden ser suficientes para aumentar la AIEDT. En este estudio, sólo se administró una única dosis alta de aspirina (1000 mg). La precaución y la evaluación de riesgos con respecto al tratamiento con aspirina en dosis bajas como anticoagulante para pacientes con riesgo de anafilaxia deben tomarse en consideración y evaluarse en el momento del diagnóstico. Se necesitan estudios prospectivos con dosis bajas de aspirina como cofactor y en combinación con otro (s) cofactor (es).
La gravedad de las reacciones provocadas por el ejercicio o la aspirina y la combinación de ejercicio y aspirina con frecuencia permanecieron sin cambios (puntuación de gravedad de 2) en comparación con los cofactores individuales, pero las reacciones con la combinación de ejercicio y aspirina se obtuvieron en un umbral inferior al de los cofactores individuales (Figuras 4 y 5). Además, la gravedad de los síntomas y signos únicos, por ejemplo, la urticaria, a menudo es diferente (varía de leve a grave), pero todos se registraron como grado 2.
Poco se sabe a partir de la literatura sobre los efectos del alcohol como cofactor. En este estudio, los resultados sobre la adición de alcohol no son significativos ni diferentes al resto, y el alcohol funcionó sólo como cofactor en una minoría de los pacientes. Por lo tanto, el alcohol es el cofactor más débil en cuanto a la reducción del umbral y el aumento de la gravedad, y en 52% (10 de 19) de los pacientes, el alcohol no se encontró como un cofactor. De manera similar, se observó una disminución en la gravedad en 2 pacientes (figura 3, C), lo que indica un “efecto protector” del alcohol. Además, se produjo una reacción con el alcohol sólo en pacientes con un reto positivo al gluten en reposo. Debido a que tanto el umbral como la gravedad resultaron idénticos al retar a los pacientes en reposo y en combinación con el alcohol, se podría preguntar si el alcohol comprende un cofactor individual. El alcohol es quizás más importante en el contexto de la vida diaria porque a menudo se acompaña con ejercicio (por ejemplo, el baile) y, por lo tanto, se puede obtener un efecto sinérgico, lo que contribuye a un mayor riesgo de anafilaxia si se consume un alérgeno ofensivo. Este estudio también mostró que los pacientes tienen diferentes cofactores individuales y que todos los cofactores deben evaluarse para identificar los relevantes para cada paciente.
Sin duda existe una relación dosis-respuesta entre la cantidad de alérgeno (gluten) y la cantidad(es) de cofactor(es) frente al resultado medido como umbral clínico y la gravedad clínica de los síntomas. Esto también se refleja en la diferencia en la dosis provocadora y el umbral acumulado, que se ilustró mejor por la combinación de ejercicio y aspirina como cofactores donde no se provocaron 4 de las 22 reacciones (18%), mientras que en comparación con 1 de los cofactores individuales (ejercicio o aspirina), se provocó una reacción pero a una dosis más alta (Figura 5), debido a que el reto con la combinación de ejercicio y aspirina como cofactores se basó en el umbral más bajo que se encontró con el ejercicio o la aspirina.
Entre las pruebas in vitro para el diagnóstico de AIEDT, la sIgE para gliadina omega-5 (el alérgeno principal) es una prueba sensible y específica, pero la sIgE a gliadina omega-5 también se detecta en pacientes con alergia clásica al trigo oral. Dos pacientes tuvieron una sIgE negativa para la gliadina omega-5, de los cuales sólo 1 estaba poco sensibilizado a otros componentes relacionados con el trigo (HMW 0.17 kU/L), pero ambos se reportaron positivos en la PCP al trigo (5.0 mm y 3.0 mm) y al gluten (5.5 mm y 4.5 mm). Aunque no sólo es específica de AIEDT, la sIgE para gliadina omega-5 es una prueba in vitro importante debido a que la ausencia de sIgE para gliadina omega-5 excluirá casi por completo la AIEDT, como se mostró antes. En pacientes con historiales de casos convincentes y un grado negativo de gliadina omega-5, la confirmación con el reto oral es crucial, como se mostró aquí.
Investigaciones recientes indicaron que la absorción de alérgenos en el intestino se relaciona con el riesgo de desarrollo de anafilaxia, y se deben tener en cuenta varios factores activadores de la absorción. Se reportó que el alcohol aumenta la absorción de alérgenos gástricos y aumenta la liberación de histamina. Se propusieron varias teorías para explicar los detalles y el mecanismo del(os) cofactor(es), pero la fisiopatología continúa poco conocida y se necesitan más investigaciones.
Una tarea esencial y central en un estudio de diagnóstico es la evaluación del riesgo en pacientes con anafilaxia. Esto siempre debe incluir la evaluación de un impacto eventual de los cofactores. En especial cuando se desconoce la causa de la anafilaxia, los médicos deben tomar en consideración los cofactores y se debe enseñar a los pacientes a registrar todos los factores relacionados con cualquier episodio posterior. Faltan estudios prospectivos, pero son necesarios debido a que estos grupos tienen un riesgo potencial de reacciones más graves a dosis más bajas del alérgeno causal.
Existen límites en este estudio. Primero, como se trata de un estudio de centro único, se desconoce si los resultados son transferibles a otros entornos. En segundo lugar, la dosis máxima de prueba acumulada de 80 g no se logró en todos los retos con 1 de los cofactores individuales, ya que se basaron en el umbral establecido en reposo, que quizás resultó en un resultado negativo del reto con algunos cofactores, en especial con combinación de aspirina y ejercicio, para el cual la dosis acumulada total por razones de seguridad no excedió la dosis acumulada más baja que provocó una reacción con 1 de los cofactores (y, por lo tanto, 4 pacientes resultaron negativos en el reto con la combinación de aspirina y ejercicio). En tercer lugar, la dosis de aspirina que se dio es una dosis única de 1000 mg y no se mantuvo durante el tiempo total de prueba (T1/2: 2-3 horas), mientras que el alcohol se fijó a un nivel de alcohol en sangre de 0.5%. Los autores desconocen si las dosis más bajas de aspirina son suficientes para provocar una reacción o un nivel más alto de alcohol en la sangre puede provocar reacciones en umbrales más bajos y quizás reacciones más graves.
CONCLUSIONES
Este estudio confirma que el ejercicio, la aspirina y el alcohol aumentan las reacciones clínicas al reducir el umbral y aumentar la gravedad de la reacción alérgica en pacientes con AIEDT. Además, una adición de 2 cofactores (ejercicio y aspirina) aumenta el riesgo de reacciones más graves.
Original Article
Wheat-Dependent Cofactor-Augmented Anaphylaxis: A Prospective Study of Exercise, Aspirin, and Alcohol Efficacy as Cofactors
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Natalhie Acuña Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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