Introducción
La interacción entre las exposiciones ambientales y la predisposición genética antes del nacimiento determina, en parte, el riesgo de presentar asma o alergias en la infancia.
Los fármacos supresores de ácido gástrico se consideran eficaces y seguros para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) durante el embarazo. Estos fármacos mejoran el asma en adultos con ERGE, pero también se asocian con sensibilización alérgica.
Varias investigaciones previas mostraron que el deterioro de la función gástrica es un factor de riesgo para la sensibilización contra proteínas orales y fármacos, y que los antiácidos pueden interferir con la desnaturalización de antígenos alimentarios en el estómago, lo que hace que las proteínas alimentarias actúen como alérgenos y provoquen una sensibilización del sistema inmunitario.
Los estudios epidemiológicos que investigaron la asociación entre la exposición prenatal a fármacos supresores de ácido gástrico y el riesgo de asma infantil tuvieron resultados incongruentes.
Estos ensayos fueron de cohortes o de casos y controles retrospectivos, por lo que el riesgo de presentar sesgos fue alto. El antecedente de tabaquismo materno, alergias, asma o el uso de antibióticos pueden ser factores de confusión.
Los autores llevaron a cabo una revisión sistemática y metanálisis de la literatura disponible para evaluar la relación entre el uso de drogas supresoras de ácido gástrico durante el embarazo y el riesgo de asma infantil.
Métodos
Se realizó una revisión sistemática de los estudios publicados y un metanálisis de estudios de cohortes retrospectivas siguiendo las guías Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses.
Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en inglés, que incluyó todos los estudios hasta junio de 2017, con los siguientes términos: “inhibidor de la bomba de protones”, “bloqueante H2”, “antagonista del receptor H2”, “drogas supresoras de ácido”, así como “asma infantil” y “embarazo”, en las bases de datos PubMed, Medline, Embase, EBSCO, Information Services, Web of Science, Google Scholar y Cochrane Database of Systematic Reviews.
Los autores incluyeron estudios en inglés de casos y controles, de casos cruzados y de cohortes que mostraran resultados con odds ratios (OR) o riesgo relativo (RR) y su correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95%.
La calidad metodológica se evaluó usando la escala de Newcastle-Ottawa, se asignaron puntajes de 0 a 3 para baja calidad, 4 a 6 para calidad moderada y 7 a 9 para alta calidad.
Se evaluaron de manera independiente todos los estudios incluidos y se extrajo información sobre autor, año, diseño del estudio, país, período de estudio, tamaño de la muestra y fuente de datos.
Se usaron RR e IC para el metanálisis. La heterogeneidad de los estudios se evaluó usando el estadístico I2. Valores de I2 del 25% representan baja heterogeneidad, del 50% heterogeneidad moderada y del 75%, heterogeneidad alta.
Si se encontraba heterogeneidad, se excluían los estudios de a uno y se analizaban los cambios en el I2 para determinar cuál contribuía en mayor medida a esta. Se utilizó el test de Egger y el de Begg para evaluar si existía sesgo de publicación. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
Después de la búsqueda bibliográfica se identificaron 556 estudios, de los cuales 191 fueron excluidos por ser duplicaciones y 357 por el resultado relativo o por ser artículos de revisión, comentarios, cartas, réplicas de autor o no contar con texto completo.
Se incluyeron 6 estudios de cohortes y 2 de casos cruzados de los siguientes países: Suecia (n = 2), Reino Unido (n = 2), Países Bajos (n = 2), Israel (n = 1) y Dinamarca (n = 1). En 7 investigaciones se evaluó la asociación entre el uso de fármacos supresores de ácido gástrico en general y el riesgo de asma infantil, y en 6 se analizó la vinculación entre el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) o los antagonistas del receptor de histamina 2 (ARH2), por separado, y el riesgo de asma infantil.
El antecedente de asma materno es uno de los principales factores de confusión. Solo uno de los estudios seleccionó madres que no habían recibido tratamiento para asma antes de los 5 años. Solo en 3 trabajos se tomó en cuenta el antecedente de ERGE materno.
En el análisis de los 7 estudios que evaluaron el uso general de fármacos supresores de ácido gástrico durante el embarazo mediante un modelo de efectos aleatorios, se encontró un riesgo aumentado de asma infantil (RR: 1.31; IC 95%: 1.15 a 1.49; p < 0.0001).
En el análisis de sensibilidad, el RR total fue de 1.24 (IC 95%: 1.18 a 1.30), el IC 95% de todos los estudios cruza el 1.0, lo que da cuenta de la poca estabilidad de estos. Al remover un estudio debido a que la muestra era pequeña y otro en el que se investigó el uso de IBP o ARH2, el valor de I2 disminuyó del 88% al 0% (p = 0.68) y el efecto permaneció significativo (RR: 1.45; IC 95%: 1.35 a 1.56; p < 0.00001).
En el análisis del subgrupo de 5 estudios que investigaron el consumo materno de IBP, se demostró su asociación con un riesgo aumentado de asma infantil (RR: 1.34; IC 95%: 1.18 a 1.52; p < 0.00001). Si se excluía una de las investigaciones por la baja cantidad de pacientes, la heterogeneidad disminuía del 46% al 38%.
El subgrupo de uso de ARH2, que también incluyó 5 estudios, mostró un riesgo aumentado de asma en la descendencia (RR: 1.57; IC 95%: 1.46 a 1.69; p < 0.00001), sin heterogeneidad estadística (I2 = 0%; p = 0.48).
El gráfico de distribución en embudos de los resultados aparece simétrico y no hay datos de sesgo de publicación (p > 0.05).
Discusión y conclusión
Este metanálisis mostró la asociación entre consumo de fármacos supresores de ácido y riesgo aumentado de asma infantil.
Entre las exposiciones prenatales que se cree contribuyen a la aparición de asma en la infancia se encuentran los antibióticos, el paracetamol, el ácido fólico, los fármacos supresores del ácido y el tabaquismo materno activo o pasivo.
Las hipótesis surgidas de investigaciones en seres humanos y animales sugieren que esto podría deberse a que los fármacos supresores del ácido gástrico interfieren con la desnaturalización de los antígenos alimentarios en el estómago, lo que hace que las proteínas alimentarias actúen como alérgenos y causen sensibilización alérgica.
Todos los resultados obtenidos fueron tomados de bases de datos poblacionales, lo que impidió eliminar los posibles factores de confusión genéticos y ambientales compartidos por los padres y su descendencia durante la gestación y después de esta.
Uno de los estudios en el que se ajustó por la mayor cantidad de factores de riesgo, igualmente demostró un riesgo aumentado de asma infantil.
Otros autores demostraron esta asociación aun después de excluir a mujeres que habían utilizado fármacos para el asma y otros tipos de drogas. En otros dos trabajos se minimizaron los posibles factores confundidores mediante el método de caso cruzado.
Los estudios basados en registros pueden tener resultados estimados sesgados por factores de confusión residuales desconocidos o no contabilizados.
Solo 3 investigaciones contemplaron que la ERGE, y no su tratamiento, es causa de asma en adultos y podría ser la causa de asma en su descendencia.
Un grupo de autores observaron que la ERGE podría explicar el consumo materno posnatal de IBP, pero la ERGE como causa de asma en la descendencia no fue investigada. Otros especialistas no pudieron obtener la indicación de los IBP o los ARH2 y plantearon que podría ser el principal sesgo. Esto explicaría por qué el método de puntaje de propensión falló en distinguir sujetos expuestos de no expuestos. En otro estudio, uno de los modelos de regresión de Cox ajustó por comorbilidades maternas en cualquier momento antes del parto.
Los OR ajustados para la ERGE preexistente y la diagnosticada durante el embarazo fueron de 1.07 (IC 95%: 0.79 a 1.44) y 1.17 (IC 95%: 0.92 a 1.48) respectivamente. No obstante, son necesarios más estudios para poder interpretar esta asociación.
Los autores reconocen como fortalezas del presente metanálisis las siguientes: es el más completo hasta la fecha; asimismo, al estratificar por tipo de fármaco examina con más detalle estas asociaciones ya que no se encontró heterogeneidad al realizar el análisis por subgrupo.
La heterogeneidad encontrada al analizar por consumo general de fármacos supresores de ácido gástrico puede deberse a la existencia de diferencias entre los estudios en tipo, dosis, frecuencia y trimestre en que se usaron.
Se emplearon estudios epidemiológicos analíticos (cohortes, casos y controles y estudios transversales) que incluían un gran número de participantes. No hubo sesgo de publicación.
El análisis de sensibilidad corroboró sus resultados al minimizar los sesgos de recuerdo y de selección. Aunque pueden existir factores de confusión residuales, son difíciles de medir en estudios epidemiológicos.
Como limitaciones, los autores señalan que la mayoría de los estudios eran observacionales; estos tienen mucho riesgo de presentar sesgos y pueden reducir la calidad del metanálisis. Por este motivo se realizó el análisis por subgrupos de fármacos (IBP o ARH2).
Los estudios observacionales presentan limitaciones inherentes a su diseño y distintos factores de confusión (características maternas, predisposición genética y otras comorbilidades) que podrían aumentar el riesgo de asma en un niño.
La heterogeneidad observada en el análisis por consumo general de supresores del ácido gástrico pudo deberse a las diferencias en tipo y dosis del medicamento, pero esta desapareció al realizar el análisis de sensibilidad por subgrupo. La información sobre las relaciones dosis-respuesta individuales no estaba disponible, por lo que no pudo ser analizada.
Los autores concluyen que el consumo de fármacos supresores del ácido gástrico durante el embarazo influye en la aparición de asma en la descendencia.
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