1 | INTRODUCCIÓN
Las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos (RHM) se clasifican como reacciones adversas (RAM) tipo B, es decir, son efectos adversos de las formulaciones farmacéuticas que semejan de forma clínica una alergia y son respuestas imprevisibles, nocivas, y no intencionadas a un medicamento administrado en una dosis que se usa de manera normal en humanos. Estas consisten en muchos diferentes fenotipos clínicos con inicio y gravedad variables. Aunque algunos grupos de fármacos, como los antibióticos betalactámicos, inducen reacciones de hipersensibilidad por medio de mecanismos inmunológicos específicos en todos los rangos de edad, otros, por ejemplo, los medios de contraste, los relajantes musculares, los AINE y los opioides, pueden inducir reacciones por diferentes mecanismos, que incluyen entre estos a los inmunológicos.
Cuando las reacciones están mediadas por mecanismos inmunológicos específicos, también se conocen como reacciones alérgicas y cuando se prueban o se presumen mecanismos no inmunológicos, se clasifican como reacciones de hipersensibilidad no alérgica. Los AINE se utilizan con mucha frecuencia por todos los grupos de edad, desde lactantes hasta niños y adultos. Millones de personas en todo el mundo se exponen todos los días y muchos de estos medicamentos están disponibles para su venta sin receta. A medida que los niños crecen, además del paracetamol y el ibuprofeno, toman otros medicamentos que en general se recetan para adultos, como el diclofenaco, la dipirona, los oxicams y el ácido acetilsalicílico (ASA). También en ciertas enfermedades, se pueden exponer a la indometacina, inhibidores débiles de la ciclooxigenasa COX-1, inhibidores selectivos de la COX-2 y otros.
Los AINE y los antibióticos son, por mucho, las preparaciones farmacéuticas más frecuentes implicadas en las reacciones de hipersensibilidad. Mientras que en algunos estudios los antibióticos son la causa más común de RHM en niños pequeños, otros estudios indican que, en niños y adolescentes, los AINE son la clase más frecuente de fármaco involucrado, en especial en las reacciones graves. Estas diferencias pueden explicarse por las variaciones en la población estudiada, los patrones de consumo, los criterios diagnósticos y el tiempo dentro del cual se realizó el estudio.
Existe una demanda creciente de evaluación especializada de niños con reacciones de hipersensibilidad a los AINE. Aunque en muchos casos, las reacciones son leves y pueden no amenazar la vida, limitan la administración futura de estos medicamentos a los niños afectados. En muchos casos en la población pediátrica, la hipersensibilidad a los AINE es un efecto de clase, y los niños a menudo desarrollan reacciones después de tomar medicamentos alternativos como antipiréticos o antiinflamatorios. Aunque son útiles las guías que usan de manera principal datos de adultos, pueden no ser óptimas o suficientes.. Se necesitan datos de estudios pediátricos publicados, así como la opinión y la experiencia de expertos para abordar problemas específicos en niños. Según las declaraciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el rango de la niñez es hasta los 10 años y la adolescencia abarca las edades de 10 a 19 años. En el manuscrito actual se considerarán la infancia y la adolescencia como la población pediátrica.
De manera reciente, se publicaron varias revisiones sobre el tema, que resumen los datos pediátricos disponibles; sin embargo, todavía no se cuenta con un enfoque pediátrico unificado con guías comunes acordadas. Este manuscrito representa un documento de consenso de la ENDA (Red Europea de Alergia a Medicamentos) y de la EAACI (Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica) y se centra en las reacciones de hipersensibilidad a los AINE en niños y adolescentes. Su objetivo es proporcionar una guía práctica para evaluar y tratar a los niños y adolescentes con reacciones de hipersensibilidad a los AINE.
2 | TERMINOLOGÍA Y DEFINICIONES
Las reacciones de hipersensibilidad a los AINE se definen como “enfermedades parecidas a las alergias que causan síntomas o signos reproducibles de manera objetiva, iniciadas por la exposición a este grupo farmacológico a una dosis tolerada por sujetos normales”, que incluyen la hipersensibilidad alérgica y la no alérgica; y la hipersensibilidad alérgica a los AINE como “una reacción de hipersensibilidad inducida por los AINE iniciada por un mecanismo inmunológico”, como el de la IgE o el dependiente de linfocitos T. La clasificación utilizada en la actualidad se estableció por un panel de expertos del Grupo de Trabajo sobre AINE de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica. El término reactor selectivo (RS) se aplicó en casos en los que la manifestación clínica se debe a un solo fármaco o una única subclase de AINE con buena tolerancia a las otras subclases. En general, este término incluye a las reacciones de hipersensibilidad alérgica a los AINE.
Hay dos fenotipos bien definidos de reacciones selectivas de HS a los AINE:
1) Urticaria, angioedema y/o anafilaxia inducidas por AINE selectivo (UAAIAS) son reacciones inmediatas, con probabilidad de ser mediadas por un anticuerpo IgE específico. 2) Reacciones de HS de tipo tardío inducidas por AINE selectivo (RHSTTAS): son reacciones que ocurren dentro de las 24-48 horas posteriores a la ingesta del medicamento, aunque el intervalo puede ser más corto. Es probable que sean mediadas por una respuesta de célula T específica.
El término reactor cruzado o según la clasificación actual, reacciones de intolerancia cruzada (IC), se usa en los casos en que las manifestaciones clínicas son provocadas por más de una subclase de AINE, en los cuales los mecanismos farmacológicos son la fisiopatología sospechada. Una combinación de inhibición de la COX-1 junto con un defecto regulatorio intrínseco en el metabolismo del ácido araquidónico, desencadena una cascada bioquímica que implica la generación de leucotrienos (LT) y la liberación de mediadores derivados de los mastocitos y los eosinófilos.
En la actualidad, existen tres fenotipos bien definidos de reacciones de HS con intolerancia cruzada a los AINE:
1) Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA): su manifestación primaria es la obstrucción bronquial, disnea y/o congestión nasal/rinorrea, que se presentan en pacientes con una enfermedad respiratoria crónica subyacente de la vía aérea.
2) Enfermedad cutánea exacerbada por AINE (ECEA): urticaria y/o angioedema que se presenta en pacientes con antecedentes de urticaria crónica espontánea.
3) Urticaria/angioedema inducida por AINE (UAIA): se manifiesta como ronchas y/o angioedema en niños sanos.
El término reacción combinada o mixta se utiliza para aquellos casos de HS con intolerancia cruzada con síntomas respiratorios y cutáneos combinados que pueden aparecer de manera simultánea o secuencial. Como este tipo de reacción se observa en una proporción significativa de niños y adolescentes, podría incluirse como un fenotipo distinto en la clasificación clínica o, de manera más adecuada, como parte de una reacción de tipo anafiláctica multisistémica, es decir: como una urticaria con angioedema inducida por AINE con/sin síntomas respiratorios y sistémicos de anafilaxia (UAIAA).
3 | CLASIFICACIÓN Y MECANISMOS DE HS A LOS AINE EN PEDIATRÍA
La clasificación de la HS a medicamentos es un paso crítico en el manejo de estos pacientes para justificar el abordaje y estudios alergológicos que se realizarán más adelante. Sin embargo, el hecho de establecer una clasificación diagnóstica de la HS a los AINE en pediatría es un reto debido a (i) presencia frecuente de cofactores (por ejemplo, infecciones, ejercicio, etc.) y de condiciones subyacentes; (ii) falta de métodos confiables de diagnóstico in vivo e in vitro; (iii) conocimiento limitado en relación con la edad y el metabolismo de los medicamentos y su influencia en la HS a los AINE; (iv) variabilidad de las manifestaciones clínicas; (v) ausencia de datos epidemiológicos comparables a nivel mundial; (vi) conocimiento limitado relacionado con la influencia de la edad en la historia natural de la enfermedad.
De manera reciente, se publicó un número en aumento de estudios, que capturan datos clínicos validados, capaces de ayudar a una mejor clasificación en la población pediátrica. De acuerdo con los datos actuales, los autores sugieren aplicar la clasificación simplificada que se muestra en la Tabla 1 para niños menores de 10 años y una clasificación más detallada para los niños mayores y adolescentes, adaptada con pequeñas modificaciones de las recomendaciones para adultos, detalladas en la Tabla 2. Las razones para esta elección son (i) en los niños pequeños, la mayoría de las reacciones son no inmunológicas, con intolerancia cruzada y con una frecuencia significativa de cofactores; (ii) los patrones clínicos observados se vuelven similares a los de los adultos en los niños mayores y la adolescencia, pero las reacciones anafilácticas (con más de un órgano involucrado) son lo bastante frecuentes como para requerir una modificación de la clasificación actual.
Se cree que esta clasificación dirigida revisada apoyará el manejo adecuado de los niños con hipersensibilidad a los AINE; sin embargo, la clasificación podría cambiar según aparezcan nuevos datos sobre la fisiopatología y la historia natural a largo plazo de la enfermedad.
4 | ENTIDADES CLÍNICAS E HISTORIA NATURAL DE LA HIPERSENSIBILIDAD A LOS AINE EN PACIENTES PEDIÁTRICOS
Las reacciones de hipersensibilidad a los AINE pueden afectar la piel, el sistema respiratorio o ambos y también pueden causar otras enfermedades específicas en otros órganos. Las reacciones pueden estar mediadas por mecanismos inmunológicos específicos o los mediadores pueden liberarse en ausencia de cualquier reconocimiento inmunológico específico. Estos patrones de reacciones, aunque se describió que ocurren a cualquier edad, parecen tener características clínicas bien diferenciadas en relación con la edad.
La mayoría de los datos publicados en niños provienen de reportes de casos y de series pequeñas de casos y, por lo tanto, están sujetos a sesgos, hay pocos estudios verificados por pruebas de reto. Para el grupo de adolescentes, la mayoría de los datos disponibles sobre las reacciones de hipersensibilidad a los AINE provienen de estudios en los que forman parte de una serie en la que también se incluyen adultos. En la mayoría de los casos, menos de 20% de los pacientes incluidos son menores de 20 años. La segunda dificultad importante es que en algunos estudios sólo toman en cuenta algunos medicamentos en específico o solo entidades como el asma o la urticaria/angioedema, mientras que en otros existen evaluaciones globales de cómo se presentan las diferentes entidades en grupos de edad específicos. Sin embargo, de acuerdo con la información proporcionada por estos estudios, se puede extrapolar que la aparición y la frecuencia relativa de las principales entidades clínicas en el grupo de edad adolescente, que incluyen la intolerancia cruzada (hipersensibilidad no alérgica) y los respondedores selectivos (reacciones alérgicas), es similar a las que se presentan en los adultos.
Por lo tanto, la urticaria con/sin angioedema en las reacciones de intolerancia cruzada (UAIA) es la entidad clínica más común, seguida de los casos con afección de las vías respiratorias. Es de particular relevancia en este grupo de edad, la combinación de síntomas cutáneos y respiratorios.. Cuando los pacientes con reacciones de intolerancia cruzada desarrollan síntomas cutáneos preferenciales con aparición consecutiva posterior de síntomas respiratorios, a menudo se les llama reacciones mixtas, que aquí se incluyen en la clasificación como UAIAA modificada. De manera alternativa, ambos tipos de reacciones pueden ocurrir en el contexto de anafilaxia en un paciente con una reacción inmune, selectiva mediada por IgE con gravedad variable.
La hipersensibilidad a la aspirina en los adultos con urticaria crónica (UC) se observa en 10-40% de los pacientes con UC y se clasifica como ECEA. La incidencia reportada de hipersensibilidad a la aspirina en niños y adolescentes con urticaria crónica es 24%.
Es bastante infrecuente en el grupo de edad pediátrica encontrar la tríada clásica de Samter. En este grupo de edad, la rinitis es más frecuente que el asma como factor asociado y la evidencia indirecta muestra que son más atópicos que los adultos con EREA.
Los factores que determinan el tipo y la presentación de una reacción de hipersensibilidad a los AINE en niños son en gran parte desconocidos. La proporción relativa de IC versus respondedores selectivos en las series realizadas en niños varía entre 25% y 70%. Datos recientes que comparan las distintas entidades clínicas, como la urticaria y/o angioedema, la anafilaxia y los síntomas respiratorios, entre un grupo de niños de 2 a 14 años versus uno de adolescentes y adultos jóvenes de 15 a 20 años, mostraron más angioedema con o sin urticaria en el grupo más joven y más anafilaxia en el grupo de adolescentes, de manera significativa. También hubo una diferencia significativa en el predominio de hombres sobre mujeres en el grupo de niños.
El antecedente de episodios recurrentes de reacciones adversas en el grupo de edad joven no tuvo correlación de manera necesaria con un diagnóstico comprobado con prueba de reto. Los pacientes con un diagnóstico comprobado por prueba de reto se encontraron en el grupo de mayor edad.
Una entidad rara vez descrita en adultos, el exantema maculopapular de tipo tardío inducido por AINE en el contexto de infección en niños, es ubicua y segunda sólo a la reportada después del uso de antibióticos aminopenicilínicos.
Los AINE pueden ser cofactores significativos, en particular en adolescentes, en el desarrollo de la anafilaxia inducida por alimentos y fármacos y también en la anafilaxia/urticaria inducida por el ejercicio y asociada con alimentos. Los posibles mecanismos involucrados también están pendientes de elucidación adicional como aquellos relacionados a las interacciones de las reacciones de hipersensibilidad a los AINE y las enfermedades autoinmunes e inflamatorias en los niños.
5 | EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y FÁRMACOS INVOLUCRADOS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS
Aunque se prescriben con menos frecuencia en este grupo de edad, los AINE se consideran, junto con los antibióticos beta-lactámicos, la causa más común de reacciones de HS a medicamentos. Casi 12.5% del grupo de reacciones adversas notificadas en lactantes y niños menores de 2 años, en las cuales se presume que puede haber evoluciones graves o fatales, están causadas por la indometacina, el paracetamol o el ibuprofeno, aunque no se puede proporcionar una clasificación clara de estas reacciones.
En general, los AINE son bien tolerados por los niños. En un estudio a gran escala realizado por Lesko en más de 55,000 niños tratados con ibuprofeno por enfermedad febril aguda, se notificó asma en 0.08% de los casos y eritema multiforme en 0.005%. Una buena parte de estas reacciones adversas raras puede atribuirse a la infección misma causante de la enfermedad febril. De manera reciente, en un estudio retrospectivo publicado en Asia, el uso de AINE se relacionó de forma directa con exacerbaciones de asma en niños, en específico con el consumo a corto plazo de aspirina, ibuprofeno y diclofenaco.
Debido a que la ASA no se prescribe en general en pediatría, la participación de este medicamento para provocar reacciones en este grupo de edad es muy baja y en gran parte desconocida, mientras que en adultos es un contribuyente importante a las reacciones de AINE reportadas por los pacientes y diagnosticadas por los médicos. En el pasado, cuando la aspirina era un antipirético de uso común en los niños, la prevalencia de niños con HS a ASA era casi 0.3%, similar a aquella observada en adultos en el mismo estudio.
Alrededor de una cuarta parte de los pacientes con una reacción diagnosticada de hipersensibilidad a los AINE acuden al médico antes de los 18 años. En una gran encuesta realizada en Europa, la prevalencia de intolerancia a los AINE en sujetos entre 10 y 20 años se estimó en alrededor de 10% y fue menor en niños menores de 10 años, de manera significativa. Sin embargo, existe una variabilidad significativa entre los estudios publicados, ya sea debido a las diferencias geográficas, a la población y las subpoblaciones estudiados (grupos étnicos), la definición de caso utilizada y otros factores menos bien definidos.
En un estudio realizado en una población asiática, casi un tercio de los niños que desarrollaron reacciones agudas de hipersensibilidad a los AINE en un entorno médico tenían 6 años o menos. Cuando se comparó con el grupo de niños con un inicio tardío de hipersensibilidad a los AINE, los niños con un inicio anterior a los 6 años tuvieron una probabilidad significativamente mayor de reacciones al paracetamol (83% en niños con inicio temprano vs 46% en >6 años) y una incidencia ms baja de síntomas respiratorios. Sin embargo, como estos niños se presentaron al departamento de alergias de un centro médico terciario, en general se puede asumir un sesgo de selección hacia reacciones más graves.
A diferencia de los datos publicados en adultos con reacciones de hipersensibilidad a los AINE, en los niños y en especial en el grupo más joven, hubo igual o más casos de HS a los AINE en varones que en mujeres.
En la población pediátrica, los medicamentos más comunes implicados en la inducción de reacciones de hipersensibilidad a los AINE son el ibuprofeno y el paracetamol. Un buen número de niños con reacciones de HS cutáneas inducidas por AINE son vistos por los dermatólogos. El exantema maculopapular y la urticaria/angioedema son la presentación clínica más frecuente de la hipersensibilidad a los AINE en el consultorio del dermatólogo pediátrico.
En todas las edades, la alergia a los medicamentos, como la hipersensibilidad a los AINE, es más probable que se confirme en adultos que en niños.. Los niños tienen menos exposición a los medicamentos y los exantemas maculopapulares debidos a infecciones agudas son más comunes. Sin embargo, las erupciones asociadas o inducidas por ibuprofeno y paracetamol en específico fueron la cuarta y quinta causas entre todas las reacciones adversas a los medicamentos incluyendo a niños y adultos del total de las reacciones a los medicamentos del reporte de la Agencia Europea de Medicina.
5.1 | Diagnóstico de la hipersensibilidad a los AINE en niños
El protocolo diagnóstico para la investigación de una reacción de hipersensibilidad a los AINE en niños y adolescentes depende en gran medida del presunto mecanismo de la reacción y la probabilidad de síntomas persistentes reproducibles. Por ejemplo, en un niño joven, de manera usual un niño saludable, con erupción maculopapular que aparece 24 horas después de recibir una dosis de paracetamol en el contexto de una enfermedad febril, donde la probabilidad de un exantema viral es más significativa que la de una reacción alérgica, se puede realizar una prueba corta de provocación con el fármaco, mediante la cual se administrará una dosis completa de la formulación adecuada para la edad y el peso en un solo día, con el paciente bajo observación, quizá sea la única evaluación apropiada, si está indicada.
El estándar de oro para el diagnóstico de hipersensibilidad a los AINE en niños es la prueba de provocación. En un entorno clínico, en esta coyuntura, puede haber un valor muy limitado para la realización de pruebas cutáneas o de laboratorio en la mayoría de los niños.
5.1.1 | Pruebas in vivo−pruebas cutáneas
Ya que el mecanismo propuesto para las reacciones de hipersensibilidad a los AINE con IC no está mediado por el sistema inmunitario, no hay ninguna indicación para realizar pruebas cutáneas de alergia en la investigación de este tipo de reacciones.
Pruebas cutáneas en el diagnóstico de urticaria/angioedema o anafilaxia inducidas por AINE (UAAIAS): las pruebas cutáneas se utilizan para el diagnóstico de reacciones inmediatas al metamizol, la dipirona y el paracetamol en niños. Al igual que con otras pruebas de alergia a medicamentos, la prueba intradérmica puede ser más sensible que la cutánea por punción, sin embargo, una prueba cutánea negativa no excluye el diagnóstico y todos los resultados deben confirmarse mediante pruebas de reto. Las formulaciones de medicamentos y la concentración para las pruebas cutáneas en niños aún no están validadas. El uso estándar de las pruebas cutáneas en el diagnóstico de estos pacientes no es recomendable en la actualidad. Consultar la Tabla 3 para conocer las concentraciones y formulaciones propuestas para las pruebas cutáneas e intradérmicas para metamizol, dipirona y paracetamol.
Pruebas cutáneas en el diagnóstico de reacciones tardías inducidas por AINE selectivos (RHSTTAS): No se disponen de datos que avalen el uso de pruebas cutáneas en niños con RHSTTAS, al presente.
5.1.2 | Pruebas de laboratorio
Se dispone de un número limitado de pruebas in vitro; sin embargo, su validez clínica, incluida la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivos y negativos, no están bien establecidos en niños.
La prueba de estimulación celular con alérgenos, que cuantifica la liberación de leucotrienos (LT) por los basófilos, se propuso para el diagnóstico de la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina y se puede extender a otras entidades EREA (como la rinitis y la poliposis nasal) aunque los resultados diagnósticos difieren en diferentes estudios. Las pruebas in vitro para ECEA y UAIAA son similares a los descritos para EREA, pero son más difíciles de aplicar e interpretar en niños.
La prueba de activación de basófilos se utiliza en la evaluación de UAAIAS en adultos, pero los datos en niños son escasos y se desconoce la especificidad y los valores predictivos de la prueba en esta población.
En general, la EAACI y otras sociedades de expertos no recomiendan estas técnicas para el diagnóstico de hipersensibilidad a los AINE en este momento.
5.1.3 | Pruebas de provocación de medicamentos (PPM)
Además de los protocolos clásicos establecidos en adultos, hay varios protocolos diagnósticos bien publicados para evaluar las reacciones de hipersensibilidad a los AINE en niños. Los protocolos pediátricos difieren en sus detalles, sin embargo, varios principios son comunes a todos y se resumen a continuación como un consenso:
1) La prueba de provocación de medicamentos (PPM) es el estándar de oro para el diagnóstico de la hipersensibilidad a los AINE en niños. En la mayoría de los casos, un procedimiento abierto o simple ciego es suficiente para establecer el diagnóstico.
2) Las decisiones de manejo pueden requerir más de uno y a veces de varios procedimientos de provocación en cada paciente.
3) No se recomienda la prueba de reto/PPM con el AINE fármaco ofensor en pacientes con antecedentes de reacciones graves como anafilaxia de grado IV-V o SJS/TEN, DRESS, o para las reacciones específicas graves con órgano diana como la hepatitis alérgica. En estos casos, el diagnóstico debe basarse en la historia clínica y los datos histopatológicos.
4) Todas las PPM en niños deben ser realizadas por equipos experimentados en un entorno adecuado que garantice la seguridad de los pacientes jóvenes que vuelven a exponerse a un fármaco perjudicial de manera potencial. Se debe de disponer de entrenamiento en reanimación pediátrica, así como de equipos adecuados, con mantenimiento continuo.
5) Existe una contraindicación relativa para realizar pruebas de provocación en pacientes con enfermedades activas, como con asma no controlada, urticaria inflamatoria o con una enfermedad subyacente que limita el uso de medicamentos de rescate como la adrenalina.
6) Los medicamentos como los antihistamínicos, los corticoesteroides sistémicos y los antileucotrienos deben suspenderse antes de realizar la PPM de acuerdo con las recomendaciones actuales.
7) Se debe considerar, de ser posible, realizar pruebas de función pulmonar antes de las PPM en todos los pacientes, en particular en los pacientes con antecedentes clínicos de asma, sibilancias y cuadros respiratorios reactivos.
8) La dosis inicial de la prueba de reto debe ser baja. En la mayoría de los casos, será apropiado utilizar entre 1/10 y 1/4 de la dosis terapéutica del fármaco ajustada para edad y el peso. Sin embargo, se pueden indicar dosis iniciales más bajas si se sospecha un mecanismo mediado por la IgE o en pacientes con una reacción previa grave.
9) Las dosis posteriores del medicamento deben administrarse a intervalos de 60 minutos. Sin embargo, se pueden considerar periodos más cortos o más largos de observación entre dosis, según los tiempos y la gravedad de las reacciones reportadas.
10) Las dosis pueden aumentarse en un tiempo corto cuando existe una sospecha baja de hipersensibilidad, por ejemplo, en un reto con paracetamol en un paciente con exantema maculopapular previo en el contexto de una enfermedad febril aguda o una PPM con inhibidores específicos de la COX-2 en un paciente con una reacción previa no grave a un AINE no selectivo.
11) Se debe suspender la PPM e iniciar un tratamiento inmediato si aparece una respuesta alérgica. En caso con una PPM positiva, se debe observar a los niños durante 2 a 4 horas después de la última dosis de reto o hasta que el paciente se estabilice. En la mayoría de los casos de hipersensibilidad inducida por AINE no mediada por IgE, el pilar principal de tratamiento son los corticoesteroides sistémicos de absorción rápida, como la 1 metil-prednisolona (a 1-2 mg/kg), la betametasona (a 0.1 mg/kg) o medicamentos equivalentes específicos de la región, antihistamínicos y tratamiento del broncoespasmo, si estuviera presente. La adrenalina intramuscular se indica en casos de anafilaxia.
12) Para establecer una prueba de reto negativa, la dosis total acumulada (DTA) del medicamento administrado debe ser al menos: paracetamol 15-20 mg/kg/dosis, ibuprofeno 10 mg/kg/dosis, aspirina 15-20 mg/kg/dosis, con la dosis máxima establecida a la dosis terapéutica para adulto.
13) Se recomienda un período de observación de al menos 1.5-2 horas al final de una PPM negativa y bien tolerada.
14) En algunos casos, pueden ser necesarias dosis adicionales del medicamento, después de una PPM negativa observada, y pueden administrarse a domicilio en los días siguientes. Se reportaron casos de PPM falsa negativa en casos en que sólo se administraron dosis incrementales pequeñas sin una dosis de reto completa como se describe más arriba.
15) En pacientes con EREA, en particular en adolescentes, una prueba de reto nasal con lisina-aspirina puede considerarse un sustituto de la prueba de provocación oral con mayor seguridad y buena sensibilidad.
16) Todos los protocolos de PPM observados se diseñaron para descartar una reacción inmediata. En reacciones establecidas como tardías, no inmediatas (RHSTTAS), algunas de estas reglas generales puede que no sean aplicables.
6 | REACCIONES DE HS A LOS AINE EN NIÑOS−MANEJO
Después de un diagnóstico confirmado de hipersensibilidad a AINE, se debe realizar la clasificación de la reacción, ya que los reactores selectivos pueden tener mejores opciones de medicamentos alternativos, en comparación con los niños con reacciones de intolerancia cruzada.
En ambos grupos arriba citados, se debe proporcionar información oral y escrita sobre los medicamentos que se deben evitar y alternativas terapéuticas que sean seguras y se puedan utilizar, como la formulación y la dosis a los pacientes, los familiares y los médicos de atención primaria, para facilitar las decisiones terapéuticas futuras.
En aquellos pacientes con un tipo de HS con intolerancia cruzada, en la que no se pueden administrar AINE alternativos y seguros, es necesario abordar las principales indicaciones para el uso de estos medicamentos, ya sea para la inflamación, la hipertermia o el dolor, y deben darse instrucciones sobre el manejo óptimo de cada situación.
Se propone un algoritmo general sobre el manejo de niños con HS con AINE y también se sugieren medicamentos y procedimientos alternativos.
El Grupo de Interés de la EAACI sobre alergia a medicamentos publicó de manera reciente un documento “pase de alergia a medicamentos” que se puede utilizar como una herramienta informativa para pacientes alérgicos a medicamentos. La desensibilización puede intentarse en caso de necesidad en condiciones particulares, aunque faltan protocolos específicos para pacientes pediátricos.
6.1 | Medicamentos alternativos
El uso de medicamentos alternativos y seguros, principalmente para pacientes con hipersensibilidad a los AINE tipo IC, si no se identificaron formulaciones toleradas, tiene que cubrir tres funciones principales:
1) Tratamiento alternativo de la fiebre
La mayoría de los niños con HS a los AINE con IC puede tolerar al menos dosis bajas (antipiréticas) de paracetamol sin provocar una reacción alérgica. Para aquellos en los que no se puede, los medios físicos para bajar la temperatura, como los baños con agua tibia, disminuir la temperatura ambiental y mantener una buena hidratación con líquidos fríos, pueden ser al menos efectivos de manera parcial. El uso de inhibidores específicos de COX2 se evaluó en estos pacientes y se encontró que es seguro para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, el uso general de inhibidores específicos de COX II en niños pequeños no está aprobado y pocos países tienen las presentaciones adecuadas para estas edades. En un estudio observacional prospectivo realizado en Singapur, se encontró que el uso de una fórmula china patentada Yin Qiao San, es seguro y efectivo como agente para disminuir la temperatura en un pequeño grupo de niños pequeños con HS a ibuprofeno y paracetamol.
2) Tratamiento alternativo para la inflamación
Los corticoides son fármacos antiinflamatorios eficaces y potentes que pueden usarse en niños junto con terapias complementarias como la fisioterapia y la acupuntura. En el 80-85% de los niños con HS de tipo IC a los AINE, uno o más medicamentos COX2 específicos o COX2 preferenciales pueden ser seguros para su uso, después de que se realizó una prueba apropiada de reto. Aunque en la actualidad no se aprueba el uso de inhibidores específicos de la COX2 en pacientes menores de 12 años, el uso no indicado de estos medicamentos es bastante común y parece ser seguro en pacientes de reumatología pediátrica. El uso extensivo basado en la evidencia de estos medicamentos, junto con los protocolos documentados de reto dirigidos a establecer su seguridad para los niños con HS a AINE, hace que estos sean la alternativa de elección para las indicaciones tanto antiinflamatorias como analgésicas. El principal obstáculo para su uso en niños pequeños es la falta de formulaciones pediátricas adecuadas en la mayoría de las áreas del mundo.
3) Tratamiento alternativo para el dolor
Los opiáceos están aprobados para el uso del control del dolor en situaciones posquirúrgicas a edades muy tempranas, pero muy similares a su uso como antipiréticos y agentes antiinflamatorios. Los medicamentos específicos para COX2 son la alternativa de elección para los autores, después de que se realice una PPM apropiada.
6.1.1. | Desensibilización
Aunque la HS a los AINE bien documentada existe en el grupo de edad pediátrica y la HS con reactividad cruzada predomina sobre la RS, no se encontró ninguna publicación o reporte de casos en específico relacionada con la desensibilización a la aspirina, el ibuprofeno, el paracetamol o cualquier otro AINE en los niños. Además, en un cuestionario enviado a los participantes de este grupo de trabajo y a miembros de ENDA, ningún integrante reportó tener experiencia con los procedimientos de desensibilización en este grupo de edad.
En teoría, la desensibilización, al menos a la aspirina, puede tener indicaciones en niños y adultos. Sin embargo, se debe tener en cuenta que la EREA y la poliposis nasal, que son indicaciones clásicas de desensibilización, son raras entre los niños. Además, es inusual la necesidad de aspirina para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como los defectos cardiacos congénitos, por lo que la coincidencia de estas dos enfermedades pediátricas es poco común, es decir, la ocurrencia tanto de HS a los AINE y enfermedades cardiovasculares sería excepcional. La enfermedad cardíaca más conocida que requiere terapia con aspirina durante períodos más prolongados en niños es la enfermedad de Kawasaki, que tiene una mayor incidencia en menores de 2 años. La incidencia de HS a los AINE aumenta con la edad, por lo que es muy rara antes de los 2 años, y se explica la falta de experiencia y publicaciones sobre este tema.
Ante la falta completa de evidencia para respaldar cualquier recomendación, el panel recomendaría, en caso de necesidad, utilizar un protocolo para adultos establecido y ajustado por edad/peso/enfermedad bajo los mismos requisitos de seguridad y vigilancia.
7 | RESUMEN, RECOMENDACIONES Y NECESIDADES NO RESUELTAS
Con los datos publicados y la opinión de expertos del ENDA y los miembros del grupo de interés por hipersensibilidad a los medicamentos en la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, se resumieron las guías de diagnóstico y manejo para niños y adolescentes con hipersensibilidad a los AINE. Las reacciones de hipersensibilidad (HS) a los AINE en niños son más comunes de lo que se apreciaba antes. En parte, esto puede deberse al aumento de la prevalencia de las alergias, un cofactor y/o una afección subyacente frecuente en el fenotipo más común de los AINE en niños−el tipo de intolerancia cruzada (IC). El aumento de la prevalencia de las reacciones en los niños también puede deberse a un aumento de la conciencia frente a la sospecha y al pronto reconocimiento por parte de los médicos de atención primaria.
Las características clínicas y epidemiológicas únicas, en especial en niños menores de 10 años, merecen una consideración especial. Una gran mayoría de estos pacientes jóvenes tienen la forma de IC, que incluye en algunos casos la intolerancia al paracetamol, un inhibidor débil de la COX3 que es además el medicamento más común utilizado para la fiebre y el dolor en niños de todo el mundo. La fisiopatología de estas reacciones, en especial a temprana edad, no está bien definida, como tampoco del papel de cofactores exacerbantes como los virus, el ejercicio y la alimentación.
La ausencia de pruebas de laboratorio, in vivo o in vitro con buen valor diagnóstico y predictivo, hace que la prueba de provocación sea el único medio confiable para el diagnóstico de HS y los fármacos que son tolerados. En general, se necesita más de una prueba de reto, en general 3 a 4 para el manejo de cada paciente. Cada procedimiento de PPM consume tiempo y recursos, además de poner al niño en riesgo de reacciones. Existe una necesidad urgente de desarrollar mejores herramientas de diagnóstico.
La historia natural a largo plazo de la HS a AINE en niños es desconocida, puede ser diferente aún entre adultos y en diferentes grupos de edad, por lo que se precisa de reevaluaciones periódicas. En particular, la urticaria crónica en niños suele ser una enfermedad corta y autolimitada, pero en la actualidad no se tienen datos sobre la evolución de la ECEA en adolescentes después de la resolución de su urticaria. De la misma manera, el asma en niños y adolescentes puede tomar una forma intermitente con largos períodos de tiempo sin ninguna actividad de la enfermedad. Los datos sugieren que los niños y adolescentes con EREA aún no tienen la forma grave de inflamación asociada con la poliposis nasal y el asma no controlada, por lo que pueden ser más susceptibles de intervención a largo plazo.
8 | LÍMITES DE SIGNIFICADO (BOM, POR SUS SIGLAS EN INGLÉS
BOM: para la hipersensibilidad a AINE en niños: Un documento de posición de la RED EUROPEA de ALERGIA a MEDICAMENTOS (ENDA)
La reproducibilidad de los resultados de investigación en medicina se volvió un tema de escrutinio intenso, en particular el proceso de conclusión y generalización de los datos adquiridos a partir de estudios clínicos.
El resultado de una revisión o un documento de investigación debe aclarar al lector cuáles son las afirmaciones presentadas en el documento que son candidatas para estudios de reproducibilidad.
Para proporcionar una generalización formalizada de los hallazgos para este trabajo, los autores se refieren a la generalización como una de las ocho dimensiones de la calidad de la información. Presentan una metodología desarrollada en el contexto de la evaluación formativa en programas educativos. De manera específica, la aplicación de las declaraciones de Objetos de Aprendizaje Reutilizables de Equivalencia de Significado (MERLO, por sus siglas en inglés) para definir un límite de significado (BOM) que represente una generalización de los resultados. Esto representa lo que se puede y lo que no se puede deducir del estudio y permite a los investigadores diseñar estudios que puedan desafiar o reproducir los resultados publicados. Las declaraciones de MERLO se derivan de representaciones alternativas de una declaración de objetivo conceptual, donde un grupo de declaraciones es la conclusión legítima del estudio o una inferencia generalizada en la opinión de los autores (declaraciones incluidas). Las declaraciones no incluidas son afirmaciones similares, pero su significado no está respaldado por las conclusiones del estudio y están fuera de los límites de significado que son generalizables y/o reproducibles.
POSITION PAPER
Free Access
EAACI/ENDA Position Paper: Diagnosis and management of hypersensitivity reactions to non‐steroidal anti‐inflammatory drugs (NSAIDs) in children and adolescents
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. Iván Omar Peñafiel Quinteros Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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