Noticias SLaai: La relevancia clínica de la proteína de transferencia de lípido

1 | INTRODUCCIÓN

La proteína no específica de transferencia de lípidos (LTP) es, con mucho, la causa más frecuente de alergia alimentaria primaria en adultos que viven en el área del Mediterráneo, donde también induce el mayor número de reacciones anafilácticas dependientes de alimentos. De acuerdo con su distribución amplia a lo largo del reino vegetal y en la homología elevada entre las LTP de alimentos sin relación botánica, los pacientes sensibilizados con las LTP pueden experimentar reacciones adversas con la ingestión de una gran variedad de plantas alimenticias.
Las LTP resisten tanto a la digestión de la pepsina como al calor, lo que hace que puedan alcanzar el tracto intestinal sin modificar su forma, lo cual es una condición esencial para inducir reacciones sistémicas. Además, Pru p 3, la LTP del durazno, parece atravesar el epitelio intestinal por una ruta transcelular rápida que no se utiliza por otras LTP que son menos alergénicas (LTP1), e induce, por lo tanto, la producción de citocinas tipo Th2. Este tipo de pasaje destaca la importancia de Pru p 3 como sensibilizador. Pastorello identificó en la molécula Pru p 3 dos regiones reactivas inmunodominantes capaces de actuar sobre las células T específicas para Pru p 3, e inducir la producción de IL-4 y por lo tanto refleja una respuesta dominante Th2.

2 | DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA

A pesar del número cada vez mayor de reportes dispersos que sugieren la presencia de LTP y alergias alimentarias ligadas a las LTP en diferentes partes del mundo, como China, Australia y Europa Central, el llamado síndrome de LTP persiste de manera esencial entre países mediterráneos como Italia, existe un gradiente en la prevalencia de sensibilización a las LTP entre las regiones norte y sur. Los motivos para esta peculiar distribución geográfica aún están mal definidos; la hipótesis de una sensibilización primaria por medio de las vías aéreas asociada con la presencia local de alérgenos polínicos homólogos en áreas endémicas a las LTP como Pla a 3 del sicomoro, a Art v 3 de la artemisa y Ole e 7 del olivo o ciprés, aún no se prueba, con la posible excepción de China, donde aparece un vínculo más fuerte con la alergia al polen de artemisa. En conjunto, se tiene la impresión de que la presencia del polen de abedul protege contra los síntomas alérgicos a la LTP y que cuanto son más altos los niveles de polen de abedul, menor es la prevalencia de hipersensibilidad a LTP en un área determinada. Los patrones de sensibilización a los alérgenos alimentarios, como las LTP, difieren en diferentes áreas del mundo, en parte debido a las variaciones en la exposición al polen ambiental. Por ejemplo, como se muestra para el cacahuate, los pacientes alérgicos no reaccionan a los mismos alérgenos: en España, 60% de los pacientes están sensibilizados a las LTP del cacahuate (Ara h 9), mientras que estas proporciones son 7.7% y 14.3% en los Estados Unidos y en Suecia, de manera respectiva. Por el contrario, la sensibilización a las proteínas de almacenamiento de las semillas de cacahuate (Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3) es mucho más alta en los Estados Unidos y en Suecia que en España (la sensibilización a Ara h 2 es 42% en España, 90% en los Estados Unidos y 74.3% en Suecia).

Un estudio español investigó los panalérgenos mayores y menores en pacientes sensibilizados al polen, y encontró una prevalencia promedio de alergia al durazno (asociada con sensibilización a Pru p 3) de 12.6% en todas las zonas investigadas. La prevalencia fue mayor en pacientes pediátricos (22%) que en adultos (11%), lo que apoya así el concepto de que una sensibilización temprana a Pru p 3 puede estar relacionada en mayor medida con diferentes hábitos dietéticos más que a la sensibilización al polen.

3 | CUESTIONES CLÍNICAS

Uno de los aspectos más intrigantes de la hipersensibilidad a LTP es la variabilidad extrema de su expresión clínica. Se realizó una cantidad impresionante de estudios que demuestran que el impacto clínico de la sensibilización LTP puede variar desde una ausencia de efecto clínico hasta el choque anafiláctico. Muchos pacientes permanecen sin síntomas a pesar de una fuerte sensibilización a la LTP. Las razones para este fenómeno están aún mal definidas, pero se demostró que a menudo es necesaria la presencia de cofactores para la expresión clínica de la hipersensibilidad a la LTP (ver más adelante). Se sabe bien que las LTP pueden ser la causa principal de urticaria de contacto (UC) inducida por alimentos, al menos en España. La UC inducida por el durazno puede ser el único signo de hipersensibilidad a la LTP en más de 60% de los pacientes. El papel esencial de la pelusa del durazno en la liberación de histamina después del contacto con la piel se sugirió por la ausencia de reactividad de la piel luego del roce de la piel con la nectarina, una fruta que es idéntica de forma genética al durazno, pero cuya superficie es lisa. En efecto, la pelusa del durazno contiene grandes cantidades de LTP y no se puede descartar que la piel represente una vía importante que conduzca a la sensibilización de la proteína. El síndrome de alergia oral (es decir, la aparición inmediata de prurito y hormigueo de labios, mucosa oral, lengua y vías respiratorias superiores luego de ingerir el alimento ofensor) es de manera probable la expresión clínica más frecuente de hipersensibilidad a la LTP. Este tipo de reacción adversa puede permanecer como único síntoma por años o incluso por toda la vida, hasta que un cofactor provoque un “ascenso de categoría” en la gravedad clínica. Puede haber síntomas gastrointestinales aislados (náuseas, vómitos, diarrea) luego de la ingestión de alimentos que contienen LTP, aunque en la mayor parte de los casos, dichos síntomas acompañan a síntomas sistémicos tales como la urticaria con angioedema o la anafilaxia. Como se mencionó antes, las LTP son la principal causa de anafilaxia inducida por alimentos en los adultos italianos, aunque la proporción entre los episodios de anafilaxia y el número de pacientes sensibilizados es muchísimo más baja que la observada para los frutos secos, el cacahuate o el camarón.. En este sentido, la LTP puede considerarse como un producto dañino en potencia, pero también como un alérgeno más bien “benigno”.

4 | DISTRIBUCIÓN TISULAR DE LAS LTP EN LOS ALIMENTOS DERIVADOS DE PLANTAS Y DIFERENTES FAMILIAS DE LTP

La mayor parte de las LTP se encuentran en las capas superficiales de varios frutos, como las Rosaceae (durazno, manzana, pera, ciruela, cereza y albaricoque), el melón y la sandía, lo que no es sorprendente en particular al saber el rol defensivo de esta proteína. Sin embargo, en algunas frutas, la LTP parece estar presente en cantidades más altas en las semillas que se comen junto con la pulpa tales como en el kiwi y el tomate. Otras semillas comestibles, como la almendra (otro miembro de la familia Rosaceae), se comportan de manera diferente; aunque la semilla de almendra en sí no parece contener cantidades significativas de LTP, está, sin embargo, rodeada de una cáscara que se come junto con ella y que es probable que la contenga.

La familia de plantas con LTP incluye dos subfamilias que muestran una ligera diferencia en su masa molecular: la LTP1 de 9-kDa, que incluye la gran mayoría de estas proteínas y la LTP2 de 7 kDa, que incluye un número más limitado de representantes, en su mayoría cereales y el tomate. Las LTP de 7-kDa de las semillas de tomate comparten algunas características estructurales con las LTP del durazno, pero muestran características individuales que son responsables de unión monoespecífica a la IgE. Las dos familias comparten una estructura molecular general, pero muestran una similitud de secuencia bastante baja (alrededor de 30% de identidad) y difieren en los residuos de cisteínas situados a lo largo de sus moléculas. Otra LTP relevante es Par j 2, el principal alérgeno del polen de la parietaria, que tiene una masa molecular de 11 kDa y no se relaciona con las LTP de los alimentos.

5 | RELEVANCIA DE LOS COFACTORES EN LA HIPERSENSIBILIDAD A LAS LTP

Como una diferencia de las alergias a otros alérgenos estables de plantas comestibles como las proteínas de almacenamiento de las semillas, la expresión clínica de la hipersensibilidad a las LTP a menudo requiere de uno o más cofactores. En algunos casos, el cofactor sólo se representa por la ingestión aislada del alimento ofensor después de un tiempo de ayuno; como la misma comida pudo siempre tolerarse antes, es posible que un tracto gastrointestinal vacío absorba el alérgeno más rápido o que en tales condiciones, la digestión con pepsina de la matriz alimentaria sea más eficiente, y resulte en una mayor concentración del alérgeno que entra en contacto con la mucosa intestinal. Otro cofactor clásico es el ejercicio. Las LTP son el sensibilizador más frecuente en italianos con anafilaxia inducida por el ejercicio dependiente de alimentos. Otro aspecto interesante es la asociación frecuente entre la hipersensibilidad a las LTP y las reacciones adversas a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). De manera reciente se demostró que los AINE son capaces de potenciar la activación de los basófilos mediada por IgE, un efecto que puede ser esencial para la aparición de reacciones graves en pacientes que sólo están un poco sensibilizados con ciertos alimentos.

Junto con los cofactores negativos, también existen cofactores “positivos”. Varias líneas de evidencia sugieren que la sensibilización al polen de abedul (es decir, al alérgeno principal Bet v 1, una proteína PR-10) y/o a la profilina panalergénica de la planta, protege contra reacciones alérgicas graves inducidas por frutas y verduras que contienen LTP.

6 | NIVELES ESPECÍFICOS DE IgE Y ASPECTOS DE LA REACTIVIDAD CRUZADA

En pacientes alérgicos a las LTP, los perfiles de sensibilización son muy heterogéneos y los patrones individuales de reactividad cruzada pueden variar desde una sola LTP a muchas LTP diferentes. Los pacientes sensibilizados a más de cinco LTP diferentes (de alimentos o pólenes) muestran una propensión más alta y significativa a desarrollar síntomas graves tras la ingestión de alimentos ofensivos. Se demostró hace algún tiempo la asociación positiva entre los niveles de IgE específica a la LTP del durazno y el número de alimentos vegetales correconocidos sin relación botánica; además, en pacientes hipersensibles a las LTP, los niveles de IgE específica para diferentes fuentes alimentarias siguen un orden de jerarquía bastante precisa y predecible que comienza con el durazno, seguido de la manzana, la nuez, avellana, el cacahuate, las lentejas, el maíz, la soya, el tomate, el kiwi, el sésamo, la mostaza, el melón y el apio, aunque tal orden no es de manera necesaria paralelo a aquel de las alergias clínicas a los alimentos correspondientes. Otra observación interesante es que, en los pacientes adultos, el nivel de IgE para Pru p 3, la LTP del durazno, tiene una relación inversa con la edad de inicio de síntomas graves inducidos por el durazno. Por otro lado, los niveles de IgE específica para los alimentos que no son Rosaceae son predictivos de alergia clínica sólo de manera parcial debido a una superposición significativa entre pacientes asintomáticos que muestran niveles elevados y pacientes con antecedentes de reacciones graves que muestran niveles más bien bajos.

La reactividad cruzada entre el durazno y otras Prunoideae se investigó por autores italianos. Analizaron una población de pacientes alérgicos al durazno que tuvieron pruebas cutáneas por punción e IgE sérica específica positivas también para el albaricoque, la ciruela y la cereza, se encontró que 36% de ellos fueron tolerantes a todas las otras Prunoideae y que 31% fue tolerante a algunas de ellas. De esta manera, no todos los pacientes sensibilizados a LTP y alérgicos a una o más fuentes vegetales de LTP son sintomáticos para todas las demás LTP existentes. Una sensibilización sola sin síntomas clínicos no es un criterio suficiente para eliminar una gran cantidad de alimentos que contienen LTP si estos son bien tolerados. En la actualidad es evidente entonces que es imposible predecir la hipersensibilidad de la alergia clínica a un alimento específico diferente a las Rosaceae sobre la base sola de los niveles de IgE para Pru p 3. En la práctica clínica, en general se realizan pruebas cutáneas que abarcan un espectro amplio de alimentos que contienen LTP para detectar a cuál de ellos el paciente está sensibilizado y que tiene un riesgo potencial de reaccionar. Por supuesto, esto se puede hacer con facilidad si el paciente está monosensibilizado a LTP, pero se vuelve casi imposible en la práctica ante la presencia de cosensibilización a los alérgenos relacionados con Bet v 1 o con las profilinas. En esos casos, se debe realizar el diagnóstico molecular in vitro con las pocas LTP disponibles en la actualidad (Pru p 3, Ara h 9, Cor a 8, Jug r 3, Mal d 3, y Tri a 14). Las pruebas de IgE pueden llevarse a cabo con el singleplex (ImmunoCAP) o con multiplex (técnica de análisis en micromatrices ISAC). La elección entre los dos métodos (el primero es cuantitativo y de manera probable más sensible; el segundo es semicuantitativo y es probable que sea menos sensible pero es al mismo tiempo capaz de probar muchos otros alérgenos al mismo tiempo) depende de la cantidad de frutas/verduras positivas en las pruebas in vivo, de la disponibilidad de la técnica de análisis en micromatrices, así como del costo/beneficio o de consideraciones económicas que también pueden cambiar de un país a otro de acuerdo con los reembolsos por parte de los sistemas nacionales de salud.

7 | ALIMENTOS OFENSORES/ALIMENTOS SEGUROS

El alimento ofensor más frecuente en las áreas endémicas de LTP es sin duda el durazno, que también se considera como la causa más probable de sensibilización a las LTP. Esta fruta parece contener la mayoría si no todos los epítopos de las LTP y se ven resultados positivos de manera regular en las pruebas in vitro y/o in vivo incluso en pacientes que la toleran y que reaccionan a otros productos alimenticios derivados de plantas. De acuerdo con la similitud de secuencia entre las LTP, no es sorprendente que después del durazno, los alimentos que son más ofensores pertenezcan a la familia Rosaceae/Prunoideae (manzana, pera, albaricoque, ciruela, almendra, etc.), seguidos de la nuez, la avellana y el cacahuate. Son mucha más raras las reacciones alérgicas a otros alimentos derivados de plantas, como los cereales (el maíz por un lado y el trigo, arroz, cebada y espelta por el otro), el tomate, el hinojo, la cebolla, el apio, el azafrán y el brócoli y ocurren por lo general en pacientes que muestran niveles muy elevados de IgE a Pru p 3.

En los últimos años, se añadieron algunos alimentos vegetales a la “lista del síndrome LTP” de alimentos ofensivos en potencia y se investigó la correlación entre los niveles específicos de IgE para Pru p 3 y la progresión de síntomas de alergia. En particular, los investigadores italianos estudiaron la alergia por sensibilización a la LTP del arroz, el hinojo y el tomate y su correlación con la alergia al durazno. Con el arroz, todos los pacientes sintomáticos fueron positivos para Pru p 3 y la presencia de síntomas inducidos por el arroz se correlacionó con los niveles de IgE para Pru p 3. Las LTP también se identificaron como el principal alérgeno del hinojo, capaces de inducir síntomas graves después de su ingestión en los pacientes con síntomas graves al durazno. Por último, se observó que hay una correlación directa entre los niveles de IgE para Pru p 3 y la gravedad de los síntomas del tomate.

Algunos autores, investigaron la termoestabilidad de las LTP purificadas del durazno y de la peamacleina y demostraron que Pru p 3 se vuelve sensible a la digestión gástrica e intestinal después de calentarse a 100-120 °C por 20 minutos. Sin embargo, estos experimentos se realizaron con proteínas aisladas purificadas que de todos modos podrían mostrar un comportamiento diferente in vivo dentro de la fruta entera debido a una posible interacción con la matriz alimentaria. De hecho, se demostró la persistencia de alergenicidad de las LTP para el durazno y otros alimentos que contienen LTP (es decir, tomate y maíz), a pesar de fuertes tratamientos térmicos e industriales.

También parecen existir algunos alimentos vegetales “LTP-seguros”. En un estudio, la zanahoria, el plátano, el melón y la papa obtuvieron una puntuación negativa en las SPT y se toleraron de forma clínica por todos los pacientes estudiados alérgicos a las LTP. En efecto, la parte comestible de la zanahoria no contiene LTP en absoluto, así como ocurre con el melón, cuya LTP se encuentra en la piel y puede inducir una urticaria de contacto después de su manipulación. Por el contrario, se aisló del plátano una proteína de transferencia de lípidos y es posible que se involucrara (junto con otros alérgenos) en reacciones adversas a esta fruta en una población pediátrica selecta.

Las fuentes de LTP reportadas como causantes de alergia clínica a los alimentos junto con niveles de IgE para Pru p 3 reportados en la literatura se resumen en la Tabla 1. Incluso si se detectó un nivel de corte en el estudio de Pastorello, los niveles de IgE para Pru p 3 en distintas poblaciones de alérgicos muestran muchas variaciones.

8 | CONCLUSIONES

Varios aspectos del síndrome alérgico LTP siguen mal definidos. Aún no está claro cómo se produce en forma clínica la sensibilización a esta proteína (un problema que es probable que se relacione con la distribución geográfica de este tipo de alergia) y por qué sólo parte de los sujetos sensibilizados tienen una alergia evidente a los alimentos, mientras que otros necesitan cofactores para reaccionar a los alimentos o no reaccionan en absoluto a pesar de niveles similares de IgE específica. Otro punto importante es la previsibilidad que es sólo parcial de la reactividad cruzada entre diferentes alimentos derivados de plantas en un único paciente sensibilizado. No obstante, el conocimiento sobre las alergias a las LTP está en aumento de manera muy lenta y la inmunoterapia oral está disponible sólo en algunos países en la actualidad como España, donde el síndrome es en extremo común, con el objetivo de aumentar el umbral de provocación en los pacientes con alergias graves.