La alergia a la leche de vaca es la alergia alimentaria más común en los lactantes y en los niños pequeños. La introducción exitosa de la leche horneada (LH) en pacientes alérgicos a la leche se asocia con la resolución más rápida de la alergia a la leche. Se volvió una práctica clínica común retar a los pacientes con alergia a la leche con LH, y luego agregar la LH a la dieta en cantidades cada vez mayores, a veces con retos orales a alimentos (ROA) de repetición. Sin embargo, aunque esta práctica clínica es amplia, el seguimiento a largo plazo de la introducción de la LH es limitado y casi no hay información sobre la introducción de la LH en el mundo real, fuera del ámbito de la investigación.

En los ensayos clínicos de introducción de la LH, el reto exitoso con la leche sin calentar se usa a menudo como la medida de la resolución de la alergia a la leche de vaca. Aunque éste es un resultado crítico, la progresión en el mundo real de la ingesta de leche no es binaria, ya que existen formas y cantidades de leche toleradas de manera individual en los pacientes, que van desde pequeñas cantidades de LH hasta el queso horneado y la leche directa. En ensayos clínicos previos, los eventos adversos en el seguimiento, que ocurrieron en aproximadamente 10% de la población de pacientes, se atribuyeron con mayor frecuencia a la leche calentada de forma inadecuada. En este estudio, se trata de mostrar la experiencia clínica con la introducción de LH y otras formas de leche después del reto oral, incluida la relación de las características antes y durante el reto, con la futura introducción exitosa de la leche, así como la seguridad de este procedimiento en la práctica clínica.

MÉTODOS

Se realizó una revisión retrospectiva de los expedientes de los ROA con LH realizados en la clínica de 2009 a 2014. El estudio se aprobó por la Junta de Revisión Institucional de Johns Hopkins. Se excluyeron a los pacientes retados con reacciones no mediadas por IgE como las causadas por el síndrome de enterocolitis inducida por las proteínas de los alimentos o la esofagitis eosinofílica (EE); 86% de los pacientes incluidos tuvo una reacción previa a la leche y todos evitaban de forma estricta todas las formas de leche en el momento del reto oral. Se incluyeron pacientes con al menos 24 meses de seguimiento documentado, ya sea por medio de una revisión de expedientes o seguimiento telefónico. Los pacientes sin seguimiento documentado por dos años vía un expediente disponible se contactaron por teléfono para evaluar su consumo actual de leche, así como cualquier antecedente de reacción adversa a la leche, desde el momento de la última visita clínica documentada. Se recopilaron las características clínicas y demográficas, como el sexo, la edad, la IgE específica para la leche de vaca en el momento del reto, los detalles del ROA con LH y la presencia de otras enfermedades atópicas. En la clínica, los pacientes en general se someten a un reto graduado a una dosis de 2 g (1/4 taza) de LH sin un reto a la leche directa. Las familias de los pacientes preparan el pastel o el muffin para el reto, se utiliza una receta similar a las publicadas con anterioridad. En ocasiones, los pacientes se retan a dosis objetivo más bajas a discreción del médico. Se definió como reto superado si se consumía la dosis objetivo sin necesidad de medicamentos. Se registraron los síntomas específicos y el uso de medicamentos. Es de destacar que algunos pacientes que fallaron en su reto se enviaron a su casa con instrucciones para consumir una dosis inicial prescrita de LH de manera individual, que se determinaba como segura según los detalles del ROA. Por ejemplo, un paciente que tenía síntomas leves con la dosis completa de 2 g podía enviarse a su casa para comenzar la introducción de la LH con una dosis de 0.5 g.

Se instruyó a los pacientes para que consumieran la dosis inicial recomendada como mínimo de 3 a 5 días por semana. Después de tolerar esta dosis sin síntomas durante 2 a 3 meses, se les indicó a los pacientes que duplicaran su dosis y continuaran de esta manera hasta que toleraran al menos 2 g de la LH, al menos de 3 a 5 veces por semana durante 2 a 3 meses. En este punto, a los pacientes se les permitió avanzar en la ingesta de leche en formas menos calientes de leche, como panqueques y waffles, luego pasar al queso horneado y, de forma eventual a productos lácteos sin cocinar si no había síntomas en los pasos anteriores. Los avances se llevaron a cabo en el hogar, excepto en algunos pacientes seleccionados que avanzaron a leche directa bajo observación en la clínica.

Se instruyó a los pacientes para que notificaran a la clínica en caso de cualquier reacción adversa. Al evaluar estas reacciones reportadas durante y entre las visitas clínicas, primero se analizaron las reacciones para determinar el sistema orgánico involucrado y luego se clasificaron como leves, moderadas o graves según el número y el tipo de sistemas orgánicos afectados. La ingestión incitadora y el tratamiento de las reacciones adversas también se registraron cuando estaban disponibles.

Análisis

Los datos se analizaron con STATA 14. Se utilizaron regresiones logísticas para caracterizar los factores predictivos de progresión para las formas menos calientes y/o más concentradas de leche, que se clasificaron como las formas menos calientes (por ejemplo, panqueques o waffles), el queso horneado y la leche directa. Las regresiones logísticas también se utilizaron para caracterizar los predictores de evitación de la leche en el momento del seguimiento. Los valores de IgE se transformaron de manera logarítmica para tener en cuenta el sesgo correcto. Los resultados del reto se clasificaron como tolerancia a <0.5 g de LH, 0.5 a 2 g de LH, o los 2 g completos de LH, así como la necesidad de tratamiento y el tratamiento específico administrado.

RESULTADOS

Se analizaron doscientos seis individuos y se perdieron 49 adicionales durante el seguimiento (Tabla I). De los 206, 140 eran hombres, con una edad promedio de 6.8 años (rango, 4 meses a 20 años) y una mediana de IgE para leche de 7.3 kU/L (rango, 0.15-424 kU/L) en el momento del reto. La mediana de duración del seguimiento fue de 49 meses (rango, 24-93 meses). El grupo que se perdió durante el seguimiento fue mayor de manera significativa, con una edad media de 8.8 años (rango, 2-20.7 años), pero por lo demás fue similar en su composición. Noventa y nueve pacientes pasaron y 107 fallaron en el reto. La mediana de IgE de leche de los que fallaron en el ROA con LH fue 12.0 kU/L (rango intercuartil [IQR] 5.4-26.0), en comparación con una mediana de 4.8 kU/L (IQR 2.5-10.2) en los que pasaron (P < .001) (Figura 1). Todos los que superaron su reto se enviaron a casa con LH, y de los que fallaron, a 19 (mediana de la cantidad ingerida 500 mg; rango, 20 mg a 1 g), se les recomendó la evitación estricta de leche debido a la gravedad o el umbral de su reacción y 88 (mediana de la cantidad ingerida 1 g; rango, 100 mg a 2 g) se enviaron a casa con instrucciones para incluir cierta cantidad de LH en su dieta. Entre los 107 pacientes que fallaron en el reto, 58 requirieron algún tipo de tratamiento, incluidos los 24 que requirieron epinefrina. Ochenta y cinco de los 206 pacientes (42%) consumieron la dosis completa de 2 g, 97 (47%) consumieron entre 0.5 y 2 g, y 24 (11%) consumieron menos de 0.5 g de LH.

En el momento del último seguimiento, 82 de la población total (40%) avanzó a la leche directa, 26 (12.6%) consumían queso horneado, 9 (4.4%) comían leche menos caliente, 21 (10%) comían LH, y 68 (33%) evitaban toda la leche (Figura 2). Al examinar sólo a aquellos pacientes que pasaron el reto con la LH, 54 (54%) toleraron la leche directa, 26 (26%) ingerían el queso horneado o la LH, y 19 (19%) evitaban la leche de manera estricta. Al examinar a los 88 pacientes que fallaron en su reto y que se enviaron a casa para incluir cierta cantidad de LH en sus dietas, sólo 26 (29%) progresaron a la leche directa, 29 (33%) consumían algo de queso horneado o de LH, y 33 (38%) evitaban todos los productos lácteos.

La duración del seguimiento no alteró de manera significativa la proporción de progresión con la ingesta de leche. Entre aquellos con un período de seguimiento más corto (24-36 meses), 31% avanzó a la leche directa, mientras que 42% la evitaba de forma estricta (Figura 3). Entre los pacientes con 36 a 60 meses de seguimiento, 43% consumía leche directa, y la proporción de pacientes que la evitaban de manera estricta era 28%. Estas cifras fueron similares al del grupo de seguimiento de >60 meses, con 42% de consumo leche directa y 34% la eludían de manera estricta (P = .71).

En un modelo que explica la duración del seguimiento, otras enfermedades alérgicas y si el paciente/sujeto superó el reto, un cambio mayor de IgE para leche en el momento del reto se asoció con una menor probabilidad de progresar a formas más alergénicas de la leche durante el período de seguimiento (razón de momios [OR] 0.73; intervalo de confianza [IC] de 95%, 0.56-0.95), al igual que la edad en el reto (OR 0.91; IC de 95%, 0.83-0.99 por año de edad). Pasar el reto se asoció con una probabilidad mayor de avanzar hacia las formas más alergénicas de la leche (OR 4.9; IC de 95%, 2.5-9.6) (Tabla II). La presencia de asma, eccema, otras alergias a alimentos o rinitis alérgica no se asoció con las probabilidad de éxito de avanzar a niveles más altos de leche. La dosis tolerada no afectó el resultado, más allá de su asociación con pasar el reto.

Los que recibieron tratamiento en el reto tuvieron menos probabilidad de avanzar a los niveles más altos de ingesta de leche, donde 71% de los pacientes que requirieron epinefrina y 58% de los que requirieron algún tratamiento en el reto practicaban la evitación estricta en el seguimiento. De los 58 pacientes que requirieron tratamiento durante el reto, 39 se enviaron a sus hogares para introducir cierta cantidad de LH, y de ellos, 18 (46%) terminaron con la evitación estricta de la leche. Los pacientes que requirieron tratamiento durante el reto tuvieron una probabilidad 2.5 veces más (OR 2.5; 95% CI, 1.1-5.8) de evitación estricta de la leche en el momento del último seguimiento que aquellos que no requirieron tratamiento durante el reto, incluso cuando se controló el nivel de IgE de leche y otras enfermedades atópicas.

Con respecto a las reacciones adversas, de los 187 pacientes instruidos para comenzar algún nivel de introducción de la LH, hubo 78 reacciones reportadas de la leche que incluyeron 66 pacientes (35%) durante el seguimiento. De estos, la mayoría (59 eventos, 77%) se clasificaron como leves, 11 (14%) se clasificaron como graves, 6 (7.7%) fueron EE, y 2 (2%) no se clasificaron (Tabla III). De las 11 reacciones graves mediadas por IgE, 4 fueron exposiciones accidentales, 3 ocurrieron con intensificaciones planificadas (1 con pizza y 2 con dosis aumentadas de la LH), y 4 ocurrieron con dosis toleradas de forma previa (3 con la LH y 1 con el queso horneado). Ocho reacciones se trataron con epinefrina, incluidas 2 exposiciones accidentales, 2 con aumentos planificados y 4 con dosis toleradas de forma previa. Tres de las reacciones que requirieron epinefrina involucraron el ejercicio o una actividad posterior a la ingestión, incluidas 2 en dosis toleradas de forma previa y 1 con aumento planificado. Ninguno de los pacientes con reacciones graves recibió epinefrina durante su intervención en el consultorio, 3 recibieron un antihistamínico, 2 recibieron albuterol y 1 recibió corticoesteroides. No hubo diferencia estadísticamente significativa en los eventos adversos por la dosis del reto, ya que 46% de los que consumieron <0.5 g en el reto tuvieron eventos adversos en el seguimiento, en comparación con 32% de los que consumieron 0.5 a 2 g y 31% de los que consumieron 2 g. Sin embargo, de los eventos adversos no accidentales que requirieron epinefrina, ninguno de los pacientes consumió la dosis total de 2 g durante la prueba de LH en el consultorio.

Entre los pacientes enviados a casa para iniciar algún nivel de LH, 52 (28%) evitaban la leche por completo al momento del seguimiento. Aunque muchos pacientes no dieron una sola razón para detener la introducción de la LH, 8 pacientes reportaron reacciones a formas más concentradas de leche, a menudo por accidente, lo que dio lugar a la interrupción de toda la ingesta de leche. Seis pararon después del nuevo diagnóstico de EE y 13 pacientes reportaron parar debido a síntomas molestos con la administración de la dosis, donde predominan el prurito, los síntomas gastrointestinales (incluidos los 6 con nuevo inicio de EE) y el eccema, y 2 pacientes se detuvieron después de tener una reacción grave.

DISCUSIÓN

La introducción de la LH en la dieta de los pacientes con alergia a la leche aumenta de manera sustancial las opciones de alimentos y mejora el desarrollo de tolerancia a otras formas de leche. En este estudio de introducción de la LH en un entorno clínico, se encontró que la mayoría de los pacientes que se enviaron a casa con instrucciones para ingerir LH pueden progresar a la leche directa (43%), al queso horneado (14%) o a formas menos calientes de leche (5%). Una pequeña proporción (10%) permanece sólo en la LH, mientras que un número significativo (28%) está en evitación completa de la leche de 2 a 7 años después de su ROA inicial. En general, los resultados son similares a los reportados en otros ensayos de introducción de la LH. Por ejemplo, en un estudio al final del período de seguimiento, 47% podía tolerar la leche sin calentar, 24% podía tolerar algún tipo de leche horneada/queso horneado en su dieta y 30% evitaba todas las formas de leche.

Al evaluar los factores clínicos que pueden ayudar a predecir la probabilidad de éxito con la introducción de la LH, no es de sorprenderse que los resultados del reto inicial con la LH predijeran con más solidez los resultados futuros. Además, se encontró que la IgE específica para la leche y la edad se asociaron de manera inversa con el éxito de la introducción de la leche (Tabla II). Sin embargo, también es importante reconocer que existe una variabilidad individual extensa dentro de estas asociaciones generales. Por ejemplo, muchos de los pacientes con retos exitosos con la LH nunca pudieron introducir con éxito la LH en sus dietas, mientras que otros que requirieron epinefrina en su reto ahora toleraron la leche directa. Con respecto a los niveles de la IgE para la leche, aunque un estudio anterior no encontró que los retos exitosos con LH en pacientes con una IgE para la leche >20.4 kU/L, hubo pacientes con niveles de IgE tan altos como 424 kU/L que avanzaron con éxito a la leche directa, mientras que otros con niveles de IgE tan bajos como 2.5 kU/L fueron incapaces de tolerar incluso pequeñas cantidades de LH. De hecho, 2 estudios de retos de la LH en el consultorio encontraron tasas similares con el uso de epinefrina en el reto a pesar de que un grupo usó un corte de leche de vaca de 15 kU/L y el otro grupo no tuvo un corte firme. Estos resultados resaltan la necesidad de un juicio clínico individualizado, cuidadoso y cauteloso en el manejo de los pacientes.

Como se señaló, un gran subconjunto (28%) de pacientes que se enviaron a casa con LH evitó de manera estricta la leche 2 a 7 años más tarde. En la población, este resultado a largo plazo fue mucho más común en los pacientes que requirieron tratamiento durante su reto con la LH, con 18 de 39 (46%) pacientes que requirieron tratamiento, pero se enviaron a casa con un plan para la evitación estricta de la leche en el momento del último seguimiento. Aunque no se abandonó la práctica de recomendar la introducción de la LH para algunos de estos pacientes, por ejemplo, un paciente que recibe un antihistamínico para los síntomas leves después de la dosis total del reto, estos datos hicieron a los autores inclinarse hacia continuar con la evitación de la leche en la mayoría de estos pacientes.

La experiencia también demuestra que incluso un reto exitoso con la LH no excluye la posibilidad de reacciones futuras, incluso con la ingestión de una dosis tolerada antes, similar a la experiencia de otros grupos que introdujeron la LH en sólo aquellos que pasaron el reto con la LH. Dado que las reacciones con la dosis en el hogar fueron comunes, se podría argumentar que los avances en la dosis de la LH o en otras formas de leche sólo deben realizarse en los retos supervisados. Sin embargo, los datos de los autores en el seguimiento sugieren que se produjo un número similar de reacciones a dosis toleradas antes y con escaladas planificadas, y que, por lo tanto, los retos supervisados pueden brindar menos seguridad de lo esperado. Este es el caso con la inmunoterapia oral, donde las reacciones ocurren de forma común con la dosis en el hogar después de un aumento de dosis observado con éxito. Aunque no se recopilaron datos sobre el ejercicio de todos los eventos adversos, varios eventos incluyeron el ejercicio, que también se demostró que es un factor de riesgo para las reacciones adversas en estudios de inmunoterapia oral con la leche y otros alimentos.

También se identificó a 6 pacientes que desarrollaron EE que coincidió con la introducción de la LH, y es posible que otros pacientes que descontinuaron la ingesta de leche debido a síntomas gastrointestinales también tuvieran EE. De hecho, la incidencia de 3.2% de EE es similar al 2.7% reportado en un metaanálisis de inmunoterapia oral para leche, huevo y cacahuate. Aunque se demostró que un subgrupo de pacientes con EE inducida por la leche es capaz de tolerar la LH, es importante reconocer este riesgo potencial de la introducción de la LH, incluso en pacientes sin antecedentes de EE.

Las fortalezas de este estudio incluyen el tamaño grande de la muestra, el seguimiento mínimo de 2 años y la evaluación de esta práctica en un entorno clínico más que en un entorno de investigación. Hay, sin embargo, una serie de limitaciones que deben reconocerse. Primero, se realizó de forma retrospectiva, sin un ROA fuera del reto inicial para confirmar la tolerancia a otras formas de la leche. En segundo lugar, los pacientes no se retaron con la leche directa para confirmar su diagnóstico de alergia a la leche de vaca, por lo que el estudio puede haber incluido un número pequeño que ya no era alérgico a la leche en el momento de su ROA con la LH. En tercer lugar, la decisión básica de realizar una prueba con LH se basó en el criterio de los médicos, ya que muchos pacientes con alergia a la leche no se retaron porque se consideró que tenían pocas posibilidades de éxito en función de su historial de reacciones anteriores. Cuarto, dado que algunos pacientes no estaban dispuestos a avanzar a las formas más alergénicas de la leche debido a su sabor o a la preferencia, los datos pueden no representar el avance máximo de la introducción de la leche. Por último, los datos fueron limitados en cuanto a las cantidades exactas de la leche que se ingieren, por lo que los resultados no diferenciarían al paciente que puede tolerar cantidades ilimitadas de queso horneado en comparación con el paciente que puede tolerar sólo algunos bocados de pizza.

CONCLUSIONES

La introducción y el avance de la LH en la dietas de pacientes alérgicos a la leche se utilizan con frecuencia en el tratamiento de la alergia a la leche de vaca. Otros estudios demostraron que la mayoría de los pacientes alérgicos a la leche toleran la leche en forma horneada, y los datos de los autores demuestran que la mayoría de los pacientes seleccionados de manera cuidadosa pueden avanzar su nivel de ingesta de leche en el transcurso del tiempo. Sin embargo, es igual de importante reconocer que esta práctica no es exitosa de manera universal y que no está exenta de riesgos, incluido el desarrollo de la EE. Se debe asesorar a los pacientes acerca de estos riesgos, así como la disponibilidad continua de medicamentos de emergencia y el tratamiento rápido de las reacciones, incluso mientras se ingieren formas y dosis de leche que se toleraron con anterioridad.