Introducción
En pacientes con eccema que es difícil de tratar,
es importante considerar la posibilidad de que sean alérgicos a los
medicamentos tópicos o emolientes que se utilizan para tratar su enfermedad de
la piel. Este grupo de pacientes puede tener dermatitis de contacto alérgica (DCA)
a los corticoesteroides tópicos (CET), antibióticos o los excipientes y
conservantes utilizados en sus medicamentos tópicos o emolientes que se usan
para el cuidado de la piel. Para este grupo de pacientes, los corticoesteroides
tópicos o los excipientes en sus vehículos pueden empeorar su enfermedad
subyacente y son el foco de este artículo.
Aquellos que están más en riesgo son en general pacientes que requieren tratamiento a largo plazo con corticoesteroides tópicos, como los pacientes con dermatitis atópica (DA), úlceras venosas crónicas de las piernas o dermatitis por estasis. La dermatitis de contacto (DC) se debe considerar en el diagnóstico diferencial de la DA grave ya que puede parecer similar, o exacerbar la DA subyacente. La DCA a los corticoesteroides es en especial importante de reconocer ya que los CET son el pilar del tratamiento de la DA.
Papel de la
atopia en la DC
El papel de la DA como factor predisponente para
la DCA es controversial, un grupo reciente analizó que no hay diferencias
significativas en la sensibilización por contacto entre individuos con DA y
aquellos sin DA. Sin embargo, al mirar los estudios de población general, la
sensibilización de contacto en individuos con DA ocurrió en tasas mayores que
la población general. Debido a anomalías intrínsecas de la barrera cutánea y
una exposición más frecuente a medicamentos tópicos, los individuos con DA
pueden ser más vulnerables a la DCA. Los pacientes con DA tiene una función deteriorada
de la barrera de la piel, que no sólo se caracteriza por un aumento de la pérdida
de agua transepidérmica (TEWL) sino que también puede aumentar la penetración
del alérgeno y el irritante.
Otro factor en el aumento de la sensibilización
a alérgenos de contacto es que los pacientes con DA se exponen a numerosos
medicamentos tópicos en comparación con individuos normales. Esto exposición a
menudo es a largo plazo ya que muchos pacientes primero presentan síntomas de
eccema en infancia. Además, esta exposición a menudo es diaria ya que
administran el tratamiento de su enfermedad crónica. Esta aplicación repetitiva
de medicamentos tópicos y emolientes a menudo da como resultado la exposición a
sensibilizadores como fragancias y conservantes, y puede dar como resultado
sensibilización al corticoesteroide en sí. En 2008, Coloe et al identificaron
los ingredientes del vehículo de los insertos de los paquetes de los CET que se
vendieron de forma amplia en los Estados Unidos desde 2005 a 2006. Reportaron
los alérgenos vehiculares más comunes presentes en 166 productos de CET, que
incluyen productos genéricos y de marca como propilenglicol, sesquioleato de
sorbitán, conservadores liberadores de formaldehído, parabenos,
metilcloroisotiazolinona/metilisotiazolinona (MCI/MI), lanolina y fragancia. La
presencia de alérgenos no correlacionó con los resultados de la prueba del
parche, y algunos de los alérgenos, como MCI/MI y fragancia no son ingredientes
usados de forma común en los medicamentos tópicos, aunque pueden encontrarse en
emolientes y otros productos personales.
En un estudio de 641 niños con DA que se
sometieron a pruebas de parche a 7 tratamientos tópicos de DA (clorhexidina,
hexamidina, budesonida, pivalato de tixocortol, bufexamac, fusidato de sodio y
su emoliente actual), 6.2% tenía pruebas positivas de parche, con 47.5% para el
emoliente, 42.5% a la clorhexidina, y 2.5% al tixocortol. Los factores de
riesgo en pacientes con DA asociados con la sensibilización a sus productos de
tratamiento tópico incluyen la gravedad y una duración larga de la enfermedad, el
inicio de la DA antes de los 6 meses, la presencia de sensibilización mediada
por IgE, y sensibilizaciones múltiples de contacto a otros alérgenos, en
especial sales de metal. De manera interesante, los niños con DA y
sensibilización por contacto también fueron más jóvenes (<3 años) de manera
significativa que los niños con DA y sin sensibilización, lo que es consistente
con otros estudios de niños con sensibilización por contacto con o sin AD. La mayor
sensibilización en aquellos con DA de inicio temprano sugiere que aquellos con
una mayor sensibilización puede ser más probable que nazcan con anormalidades
innatas de la barrera de la piel.
Epidemiología
La incidencia de DC a corticoesteroides se documentó
en muchos estudios y varía desde 0.5-5%; sin embargo, la incidencia puede
variar según la población, la duración y el tipo de dermatitis subyacente. Por
ejemplo, puede llegar a 40% en pacientes con úlceras venosas crónicas en las
piernas o hasta 22% en pacientes que no responden al tratamiento con CET para DCA.
El tixocortol pivalato, que es un corticoesteroides tipo A con reactividad
cruzada con hidrocortisona, es el corticoesteroide más común que causa alergia
de contacto, aunque solo está disponible para la aplicación en superficies
mucosas (aerosoles nasales, pastillas) en la mayoría de los países. En una cohorte
pequeña y reciente de 27 pacientes, la budesonida fue el alérgeno esteroideo
más común. La incidencia de DC a tixocortol fue de 2-3% en múltiples estudios
que analizan la sensibilización cutánea por medio de la prueba de parche. Sin
embargo, los datos son contradictorios, y en otros estudios la incidencia de la
sensibilidad de contacto a los corticoesteroides es cero o marginal.
Alergia a esteroides
inhalados e intranasales
La alergia a los corticoesteroides también se
puede ver a los esteroides inhalados e intranasales, aunque no hay estudios que
examinen de forma específica a pacientes con DA. Los síntomas de alergia
intranasal varían de hipersensibilidad inmediata que resulta en dermatitis
sistémica por contacto (DSC) a una hipersensibilidad retardada que resulta en
la presentación de DC en párpado y eccema facial, o incluso síntomas de
orofaringe e hinchazón. El sensibilizador inhalante implicado con más frecuencia
es budesonida, que tiene reactividad cruzada con otros corticoesteroides en los
grupos B y D2. Se demostró que la budesonida causa alergia por contacto con el
uso personal y con exposiciones en el aire en el hogar y el lugar de trabajo. En
el caso de la alergia a budesonida, otra corticoesteroides inhalados, como
beclometasona, mometasona y derivados de fluticasona todavía se utilizan, ya
que no tienen reacción cruzada con la budesonida.
Un estudio de 30 adultos que usan corticoesteroides
inhalados o intranasales destaca la importancia de las pruebas de parche para
el vehículo y los conservantes en el corticoesteroide. En este estudio, se
realizaron pruebas de parche a los corticoesteroides, así como al
propilenglicol y el cloruro de benzalconio. El cloruro de benzalconio es un
conservante utilizado en la mayoría de las aerosoles nasales y gotas para los
ojos, y fue responsable de la mitad de las reacciones positivas de pruebas de
parche en esta cohorte. El propilenglicol no fue responsable de ninguna de las
reacciones en este estudio; sin embargo, la alergia al propilenglicol debe
considerarse al evaluar a un paciente para alergia a CET, ya que es un
excipiente común en muchos emolientes y antiinflamatorios.
Características
clínicas de alergia tópica a corticoesteroides
Los síntomas típicos de dermatitis de contacto a
corticoesteroides pueden ser enfermedad recalcitrante, aparición atípica o
localización de la erupción o agravamiento sin causa conocida. Al evaluar al
paciente con DA recalcitrante más grave, también se debe considerar resistencia
a corticoesteroides. Es difícil distinguir la alergia a los corticoesteroides de
la resistencia a los corticoesteroides, que se definiría mejor como el fracaso
de la DA para mejorar con uso de CET altamente potente o el uso prolongado de CET
de potencia media. Estudios recientes sugieren que la resistencia a los corticoesteroides
se puede atribuir a la colonización por Staphylococcus
aureus.
Mecanismo y
clasificación de la alergia a los corticoesteroides tópicos
El cortisol penetra de manera fácil en la capa
corneal cutánea debido a su peso molecular bajo y lipofilia alta, dos factores
que lo convierten en un alérgeno de contacto ideal. La DCA es un proceso
mediado por haptenos por el cual las células T específicas a antígeno se activan
de forma típica por exposición cutánea a haptenos en individuos sensibilizados.
Esta activación ocurre en 2 fases, la fase de sensibilización y la fase de provocación.
Los metabolitos de corticoesteroides son glioxanos esteroideos o 21-deshidrocorticoesteroides,
que son haptenos que son lipofílicos y se unen a proteínas de la piel o del
suero para inducir una reacción de hipersensibilidad.
Los esteroides tópicos no halogenados, no
metilados, como la hidrocortisona y la budesonida, son sensibilizadores más
frecuentes que las moléculas halogenadas, que contienen un grupo metilo C16.
Las razones de esta alergenicidad se pueden atribuir a la facilidad de
hidrólisis de ésteres corticoesteroides no metilados C21, que les
permite unirse a aminoácidos, en particular arginina, para formar complejos
inmunes que penetran en la epidermis y causan hipersensibilidad retardada.
Los corticoesteroides se clasifican de acuerdo
con la clasificación de Coopman basada en la estructura química. Los 4 grupos
identificados fueron (son) Grupo A (tipo hidrocortisona), Grupo B (acetónidos),
Grupo C (tipo betametasona no esterificada) y grupo D (ésteres). El grupo C se
considera el menos alergénico. El grupo D se dividió más tarde en 2 grupos: D1,
los ésteres “estables” y D2, los ésteres “lábiles”. En 2011, Baeck et al propusieron otro sistema
de clasificación para corticoesteroides tópicos basado en patrones de
metilación y perfiles alergénicos derivados de las pruebas de parche. Dividieron
los corticoesteroides en 3 grupos (ver Tabla 1). El grupo 1 es el grupo no
halogenado y se compone de esteroides del grupo A, D2 y budesonida de la clasificación
de Coopman; el grupo 2 contiene moléculas halogenadas, e incluye esteroides del
grupo B de la clasificación de Coopman; y el grupo 3, que son las moléculas
halogenadas y son las menos alergénicas, e incluye esteroides de los grupos C y
D1. Esta clasificación basada en el potencial alergénico, en lugar de la
estructura química puede ayudar a identificar los corticoesteroides con
reacción cruzada.
Alergia al
excipiente
La alergia a los corticoesteroides puede ser a
los propios corticoesteroides o a los excipientes utilizados dentro del
vehículo de la preparación tópica. El propilenglicol, un ingrediente común en
las preparaciones tópicas de corticoesteroides, se sabe que causa ardor,
escozor y sensibilización, lo que resulta en intolerancia a la preparación
tópica. Por lo tanto, el propilenglicol obtuvo el título de “Alérgeno del año”
de la Sociedad Americana de Dermatitis por Contacto para 2018. Sin embargo, el
problema de esto excipiente se reconoce desde hace mucho tiempo. En 1991,
Catanzaro et al compilaron una lista de corticoesteroides tópicos sin
propilenglicol que se actualizó y agrupó según potencia. En 2008, Coloe et al
identificaron propilenglicol en 64% de los CET. El propilenglicol también se
encuentra en otros antiinflamatorios tópicos, como algunos inhibidores tópicos
de la calcineurina (ITC), inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), así como
emolientes “blandos” utilizados de manera común. Ardor y comezón son efectos
secundarios comunes de propilenglicol.
Las pruebas de parche a propilenglicol pueden
ayudar a dilucidar si la alergia es a los corticoesteroides en sí o a los excipientes
en el vehículo. A concentraciones más altas (>20% en agua), se sabe que el
propilenglicol causa irritación de la piel, que puede verse como un irritante o
reacción positiva débil en las pruebas de parche. De manera clínica, esto puede
manifestarse como una DC irritante como resultado del excipiente y puede
confundirse con una sensibilidad de contacto a los corticoesteroides.
Varios estudios identificaron excipientes
adicionales presentes en fármacos tópicos y productos para el cuidado personal,
como lanolina o alcoholes de lana, sesquioleato de sorbitano, parabenos y
alcohol cetil estearílico. El sesquioleato de sorbitán y sus sustancias de reactividad
cruzada, como polisorbatos y monoestearato de sorbitán, se encontraron en 28%
de los CET, lo que los hace el segundo alérgeno más común en los excipientes de
los CET. Sin embargo, su relevancia clínica como alérgeno es menor de manera
significativa ya que sólo 0.8% de los pacientes en una cohorte se encontraron
positivos al sesquioleato de sorbitán en la prueba de parche. Hay reportes de
casos aislados de alergia a excipientes adicionales encontrados en varios
corticoesteroides; sin embargo, el propilenglicol permanece como la causa más
común de alergia a excipientes de medicamentos tópicos.
Diagnóstico
Se debe sospechar la sensibilidad de contacto a
los corticoesteroides según el historial de uso y cronología de los síntomas.
La prueba de parche es el estándar para el diagnóstico de la sensibilidad de
contacto a corticoesteroides y excipientes. Se recomienda realizar pruebas de
parche con marcadores de corticoesteroides, en lugar de todos los
corticoesteroides disponibles, así como todos los CET que el paciente usa. Los CET
utilizados de manera común para las pruebas de parche son pivalato de
tixocortol, budesonida y 17-butirato de hidrocortisona.
Al interpretar los resultados de las pruebas de
parche, es importante tener en cuenta que, si las pruebas de parche muestran
alergia a un esteroide tópico específico, es probable que el paciente también
sea alérgico a otros. El propilenglicol se analiza de manera común con una
dilución acuosa a 30%, aunque también está disponible de forma comercial en
vaselina al 5%. Se recomienda interpretar los resultados a las 48 horas y 72 a 96
horas con interpretación prudente debido a su sensibilización débil y potencial
irritante.
Tratamiento
El tratamiento del eccema siempre debe incluir
el uso de emolientes suaves con tan pocos irritantes y sensibilizadores como
sea posible, evitar de fragancias, y formaldehído y sus liberadores, que son
aditivos comunes en productos de cuidado personal. Los antisépticos se deben
usar con precaución ya que pueden ser sensibilizadores frecuentes, en especial
en niños con DA.
El tratamiento de la alergia a los corticoesteroides
incluye la identificación del alérgeno, así como el tratamiento de la
dermatitis subyacente. Es fundamental cambiar el CET a un grupo diferente si se
identifica alergia a los CET; o cambiar al tratamiento con inhibidor de ITC o
PDE4 consciente de que algunos excipientes, en particular el propilenglicol,
son comunes a muchos medicamentos tópicos antiinflamatorios. En casos de
sospecha de alergia a excipientes, los médicos deben seleccionar productos
tópicos con un excipiente o base de vehículo diferente para el paciente.
Conclusiones
La alergia a los medicamentos tópicos se debe
considerar en aquellos pacientes con dermatitis recalcitrante, en particular en
pacientes pediátricos con DA con enfermedad de inicio temprano que no logran
responder o empeoran en tratamientos típicos y aquellos con dermatitis de
estasis o úlceras crónicas en las piernas. Esto es cierto para los pacientes
pediátricos, incluso si son más jóvenes en edad que sus contrapartes no alérgicas.
En ambos grupos, las dermatosis crónicas resultan en el uso prolongado de medicamentos
tópicos, de manera particular corticoesteroides que aumentan el riesgo de
sensibilización debido a la duración de la enfermedad.
El alérgeno más común de los CET es el
tixocortol, el cual se usa como un marcador de la hidrocortisona. La hidrocortisona
es disponible con facilidad sin receta y se usa de forma ubicua, lo que crea
oportunidades frecuentes para la sensibilización en el paciente en riesgo.
En pacientes con DA grave, que no responden a
los tratamientos, también se debe considerar alergia al excipiente, y considerar
la realización de pruebas de parche para confirmar el diagnóstico. No hay en la
actualidad ninguna otra prueba para el diagnóstico de alergia a medicamentos
tópicos o excipientes. En los casos de eccema difuso, donde las pruebas de
parche no son prácticas, se puede considerar de forma empírica el cambio de
selección de régimen tópico basado en la sospecha clínica. Los autores recomiendan
evitar los alérgenos de contacto conocidos, como los corticoesteroides no
halogenados, y eliminar el uso de propilenglicol en estos pacientes más graves.
Se debe intentar la modificación de los agentes tópicos antes de considerar la
administración con productos biológicos más costosos o inmunosupresores con
toxicidades asociadas.
Brar KK, Leung DYM. Eczema complicated by allergic contact dermatitis to topical medications and excipients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018 Jun;120(6):599-602.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. Rogelio Guzmán Cotaya Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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