Alergia a los antibióticos en pediatría

Adecuar el rótulo al diagnóstico

El rótulo de alergia a antibióticos conduce a importantes consecuencias en la salud individual y pública.

Autor: Allison Eaddy Norton, Katherine Konvinse, Elizabeth J. Phillips y colaboradores Pediatrics. 2018; 141(5)

La mayoría de los rótulos de alergia a la medicación se adquieren en la infancia, debido a manifestaciones cutáneas que en muchas oportunidades se deben a infecciones virales o son debidas a la interacción del virus con la medicación, y este diagnóstico se prolonga hasta la edad adulta.

Introducción
El rótulo de alergia a antibióticos conduce a importantes consecuencias en la salud individual y pública. A diferencia de la vacunación, no hay un enfoque sistemático para abordar la alergia a los antibióticos durante las consultas rutinarias y el rótulo de alergia persiste en la edad adulta.

La alergia a los antibióticos generalmente sale a la luz cuando el tratamiento es inminente y los médicos a menudo se encuentran eligiendo procedimientos más costosos y que insumen más tiempo, tales como desensibilización, o usando antibióticos alternativos de mayor costo con más efectos adversos potenciales. Estas medidas pueden satisfacer la necesidad inmediata de tratamiento pero no abordan el problema principal.
Los rótulos de alergia a los antibióticos se adquieren a menudo debido a erupciones reportadas por los padres, y la mayoría de los niños nunca se sometió a una evaluación de alergia para abordar el diagnóstico. En un estudio reciente, el 75% de los niños diagnosticados con alergia a la penicilina fueron etiquetados antes de su tercer cumpleaños.¹
La prevalente portación de estos rótulos de alergias infantiles en la edad adulta perpetúa el uso de antibióticos alternativos, que a menudo son más caros, menos efectivos y contribuyen a un aumento en la resistencia de las bacterias a los antibióticos.^2-4
Sin embargo, los estudios revelan que cuando los niños son testeados y/o se someten a desafíos con medicamentos, > 90%son capaces de tolerar el antibiótico.^5-7 Lamentablemente, incluso cuando el diagnóstico de alergia a medicamentos es excluido por tales procedimientos, no solo los padres sino muchos agentes de salud aún son resistentes a desestimar el rótulo de alergia a medicamentos.^8,9

Si solo la mitad de los niños que visitan a un médico por otitis media aguda anualmente recibieran amoxicilina en lugar de cefdinir los ahorros anuales estimados superarían los $ 34 millones

Los costos de prescripción son del 30% al 40%mayores en pacientes con sospecha de alergia a la penicilina.¹⁰ Si solo la mitad de los niños que visitan a un médico por otitis media aguda anualmente recibieran amoxicilina en lugar de cefdinir (una alternativa común prescrita para tratar pacientes con historia de alergia a la penicilina), los ahorros anuales estimados superarían los $ 34 millones.¹¹
Los investigadores en un reciente estudio de cohorte pudieron unir 51582 sujetos con y sin alergia a la penicilina en la admisión al hospital. Esto confirmó que los pacientes que requieren drogas alternativas, tales como fluoroquinolonas, clindamicina y vancomicina, debido a una alergia a la penicilina tienen 23,4% más Clostridium difficile, 14,1% más Staphylococcus aureus meticilino resistente, y 30,1% más de infecciones por enterococos resistente a vancomicinacomparados con los controles.⁴
La acumulación de rótulos de medicamentos adversos es más limitante en poblaciones que son susceptibles a infecciones frecuentes, como fibrosis quística, particularmente cuando se desarrolla resistencia a las drogas.^12-14
En esta revisión de vanguardia, los autores apuntan a proporcionar a los médicos herramientas basadas en la evidencia para el  estudio diagnóstico de los niños con alergia a los antibióticos. El objetivo final es mejorar la educación de los pacientes y los agentes de salud para abordar y conciliar los rótulos de alergia en forma precoz para evitar que los niños lleven estos rótulos de alergia a  los antibióticos potencialmente falsos en la edad adulta.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ALERGIA A LOS ANTIBIÓTICOS

<10% de los casos se confirman como alérgicos después de la prueba y / o el desafío

Los estudios epidemiológicos en niños con alergia a los antibióticos son escasos y están cargados de inconsistencias. Eso es un desafío para evaluar con precisión la incidencia de la verdadera alergia en Estados Unidos, particularmente porque el término "alérgico" ha sido utilizado frecuentemente sin definición, lo que permite concluir que reacciones no alérgicas fueron incluidas en muchos estudios epidemiológicos.¹⁵
Los antibióticos son responsables de hasta un tercio de las reacciones adversas a los medicamentos (RAMs) reportadas, y de ~35% de las RAMs vistas en el departamento de emergencia son reportadas como alérgicas.^16-18
Además, hasta el 10% de los padres informa que sus hijos son alérgicos a 1 o más medicamentos.^19-23 Investigadores en 1 gran estudio en Estados Unidos que evaluó 411543 registros médicos de adultos y pediátricos encontró que la incidencia global de alergia a antibióticos autoinformada fue tan alta como 15,3%.²⁴
A pesar de la gran cantidad de casos reportados, <10% de los casos se confirman como alérgicos después de la prueba y / o el desafío, ^25-31 lo que indica que la alergia real a los antibióticos es rara y está sobre diagnosticada.^32,33
El recuadro de alergia a los medicamentos es el principal lugar donde se documentan las RAMs en la mayoría de los registros médicos, a menudo sin referencia a la base inmunológica de la reacción. Esta etiqueta por lo general no discrimina entre los efectos farmacológicos, los efectos secundarios, las observaciones asociadas temporalmente, o las verdaderas alergias a medicamentos, haciendo que el recuadro de alergia a medicamentos esté sujeto a sobreestimación del verdadero riesgo de alergia.³⁴
Esta sobreestimación ha sido demostrada en múltiples estudios en los que el rótulo inicial de alergia al medicamento estaba basado en cuestionarios y / u opiniones de médicos experimentados, pero se utilizaron posteriores desafíos con drogas para refutar la mayoría de ellos.^35-37
En un gran estudio de pacientes consecutivos con o sin un historial de alergia a la penicilina, la tasa de resultados positivos de la prueba cutánea en quienes fueron rotulados como alérgicos a la penicilina con historias vagas fue del 1,7%, que es lo mismo que en aquellos sin historia de alergia a la penicilina.²³
En 1 estudio, Erkoçoglu y colaboradores³³ encontraron que de los 10096 cuestionarios devueltos, en 792 (7,87%), los padres informaron una historia de alergia a medicamentos, pero solo 117 (1,1%) de estos fueron consistentes con una reacción mediada por inmunoglobulina E (IgE) en la historia. Hubo 101 niños en quienes se realizó un nuevo tratamiento, y solo 7 (0,11%) de aquellos con historias sugestivas tuvieron pruebas con resultados positivos.
La alergia a la penicilina, que es la alergia a los medicamentos más comúnmente reportada, tiene una tasa de prevalencia del 5% al 10% en poblaciones comunitarias de adultos y niños y es tan alta como el 20% en aquellos vinculados a la atención médica en curso.^18,38-41
La alergia ala amoxicilina es la alergia a drogas más común en niños.³² Aunque la epidemiología en los Estados Unidos es actualmente desconocida, la hipersensibilidad al ácido clavulánico parece prevalente en el sur de Europa y ha sido descrita en niños.^{26, 42,43}
De las RAMs en pacientes pediátricos, se informa que el 23% son causadas por antibióticos no β-lactámicos. A pesar de que raramente se confirma en estudios pediátricos, se reporta que los macrólidos causan alergia a los medicamentos, en su mayoría reacciones cutáneas benignas.⁴⁴
Entre los macrólidos, la azitromicina puede ser más alergénica que la claritromicina y sin reactividad cruzada consistente con claritromicina, eritromicina,y otros macrólidos tradicionales de 14 anillos.^45,46
Los agentes antimicrobianos sulfonamida causan con poca frecuencia síntomas mediados por IgE en niños, pero son conocidos por causar una amplia gama de síntomas mediados por células T, más comúnmente exantemas cutáneos leves, pero se reportaron reacciones más severas tales como síndrome de reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS en inglés), erupción fija de drogas, Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET), enfermedad hepática inducida por fármacos, y citopenia, especialmente en pacientes con VIH.^12,47-50
Las reacciones alérgicas a quinolonas, vancomicina, aminoglucósidos y tetraciclinas son raras excepto en ciertas poblaciones de pacientes con enfermedades crónicas, como fibrosis quística, probablemente por la exposición repetida a antibióticos.^44,51

CLASIFICACIÓN DE LAS RAMs

Los pacientes  y los médicos a menudo se refieren erróneamente a todas las reacciones adversas a los medicamentoss como alérgicas

Las RAMs se clasifican clínicamente como reacciones de tipo A y tipo B. Las reacciones de tipo A (reacciones blanco) son dosis dependiente y farmacológicamente predecibles en base a la acentuación del efecto terapéutico objetivo de la droga. Ellas comprenden > 80% de las RAMs, incluyendo las interacciones con otras drogas, y pueden estar sujetas a la variación genética.^52,53
Ejemplos comunes incluyen el sangrado con la warfarina o el temblor asociado con el albuterol. Las reacciones tipo A asociadas con antibióticos en la práctica pediátrica incluyen diarrea asociada a antibióticos debido aun efecto en el objetivo dependiente de la dosis y la duración secundaria a la alteración del microbioma bacterianoo a la supresión adrenal dependiente de la dosis asociada con los agentes azoles antifúngicos.^47,54
Las reacciones tipo B (fuera del objetivo) son no predecibles en base al efecto terapéutico objetivo conocido pero a menudo son dependientes de la dosis y están sujetas a la variación genética del huésped. Una minoría es independiente de la dosis, incluyendo las reacciones mediadas por anticuerpos e IgE.^52,53,55,56
El mecanismo fuera de objetivo de la activación de mastocitos no mediada por IgE para muchas drogas (como los opiáceos, agentes bloqueantes neuromusculares, fluoroquinolonas, y potencialmente la vancomicina) implican la activación dependiente de la dosis de un receptor acoplado a una proteína G específica en los mastocitos.^57,58 El síndrome del hombre rojo debido a la activación de los mastocitos no mediados por IgE secundario a la administración de vancomicina es un ejemplo clínico de una reacción de tipo B en niños.
Las alergias a medicamentos comprenden <15% de todas las RAMs; sin embargo, los pacientes  y los médicos a menudo se refieren erróneamente a todas las RAMs como alérgicas.^{19, 51,56} El sistema de Gell y Coombs basado en mecanismos clasifica las RAMs en 4 tipos (I, II, III y IV) y, más recientemente, en los subtipos IVa, IVb, IVc y IVd en base a sus mediadores inmunes.^{57, 59-63}
Otros sistemas de clasificación propuestos se utilizan para establecer biomarcadores dependiendo del fenotipo y endotipo del paciente.

• El fenotipo se determina en base al tiempo (inicio inmediato o retrasado) y a los síntomas asociados.
   
• Los endotipos incluyen reacciones mediadas por IgE, reacciones mediadas por células T, interacciones farmacológicas, y predisposición genética.

Los biomarcadores incluyen pruebas in vivo, in vitro y / o ex in vivo, mediadores y marcadores genéticos (como tipificación de antígenos de leucocitos humanos).⁶⁴

REACTIVIDAD CRUZADA

La reactividad cruzada es un tema clínicamente relevante porque los médicos a menudo se enfrentan con opciones de antibióticos alternativos cuando un paciente desarrolla una erupción durante un curso de antibióticos.
La mayoría de los estudios se han centrado en la reactividad cruzada de los β-lactámicos; sin embargo, otros antibióticos, como los macrólidos y las quinolonas, también son conocidos por tener reacción cruzada dentro de su grupo.^46,65-68
Los β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos, oxacefemos e inhibidores de β-lactamasa) son un grupo de drogas que comparte un anillo de β-lactama de 4 miembros. El anillo de β-lactama se abre espontáneamentein vivo en bencilpenicilina sin metabolismo activo, lo que lleva a la formación del principal determinante, bencilpeniciloil.
Adicionalmente, la bencilpenicilina (la droga nativa de la penicilina) y los determinantes menores (peniciloato y penosoato) pueden ser inmunogénicos. Hay una cadena lateral que surge del anillo de β-lactama (R1). Las cefalosporinas adicionalmente tienen un anillo de 6 miembros y otra cadena lateral (R2).^{47, 69}
Inicialmente se creía que el anillo de β-lactama era la causa predominante de la reactividad cruzada entre las cefalosporinas y las penicilinas.⁶⁹ Sin embargo, la cadena lateral R1 y, menos frecuentemente, la cadena lateral R2 se ha demostrado que contribuye significativamente a la reactividad cruzada dentro de la clase de penicilina en sí y también entre las penicilinas y las cefalosporinas in vitro, in vivo a través de pruebas cutáneas y desafíos, y clínicamente a través de la tolerancia o reactividad selectiva.^63,69-72
Aproximadamente el 2% de los pacientes con alergia a la penicilina se esperaría que reaccionen a una cefalosporina; sin embargo, este número puede exceder el 30% cuando las cefalosporinas administradas tienen cadenas laterales R1 idénticas.^47,71-73
La cifra del 2% se basa en la estadística de que solo el 10% de las personas con una historia de alergia a la penicilina se espera que tengan test positivo a las penicilinas, y de esos, ~2% desarrollará una reacción a las cefalosporinas.
Los mecanismos detrás de esto son desconocidos pero pueden ser secundarios a la coexistencia de alergia. En el Parámetro de Práctica sobre la alergia a los medicamentos, la Fuerza de Tarea Conjunta recomienda pruebas cutáneas a  las personas con alergia a la penicilina y a sus determinantes principales y menores (aunque el porcentaje es bajo) antes de administrar una cefalosporina porque se ha reportado anafilaxia fatal.
⁴⁷ Cuando la prueba cutánea no está disponible, hay evidencia clínica para apoyar la elección de una cefalosporina con una cadena lateral R1 diferente para reducir el riesgo de reacción.^69-76
La cefazolina, que es una causa común de anafilaxia perioperatoria, no comparte grupos R1 o R2 con otras cefalosporinas, y la evidencia acumulada apoya que los pacientes con reacciones mediadas por IgE a cefazolina pueden tolerar otras cefalosporinas y penicilinas.^77-80
Los investigadores en algunos estudios han informado sobre sujetos que son alérgicos a > 1 fármaco β-lactámico, aunque su sensibilidad no puede ser explicada por la similitud de la cadena lateral.^70,75
Idealmente, deberían realizarse pruebas a las cefalosporinas junto con reacciones a la penicilina en niños con una fuerte historia de alergia a la penicilina o resultados positivos a la penicilina en las pruebas cutáneas.^47,70 La tasa de reactividad cruzada entre penicilinas y ambos carbapenem y aztreonamen niños se ha determinado <1%, por lo que es seguro para un paciente con alergia a la penicilina recibir estas drogas.^75,81-84
La tolerabilidadde los carbapenémicos en personas con alergia a la penicilina también fue demostrada recientemente en el tipo demorado de alergia a un medicamento.⁸³

FENOTIPAMIENTO CLÍNICO

Una historia precisa y detallada ayuda a identificar la naturaleza de la reacción adversa y el manejo más apropiado.⁸⁵ La urticaria es el síntoma clínico más común de una reacción a un medicamento, interacción fármaco-viral, así como también la activación de mastocitos no mediada por IgE. ^15,32,86
Cuando ocurre dentro de una hora de exposición a un medicamento, particularmente si es reproducible en el desafío a drogas, puede representar una reacción inmediata potencialmente asociada a anafilaxia.^6,33,87

Las reacciones pseudoalérgicas, también conocidas como reacciones "anafilactoides" o activación de mastocitos no mediada por IgE, pueden parecerse a las reacciones de hipersensibilidad tipo I.47, 57, 88,89

El rango de reacciones retrasadas o no inmediatas va de benignas a severas y pueden ser clasificadas por el tiempo y las características clínicas.^{47, 88,89} La urticaria retrasada que ocurre de varias horas a días después de la exposición a drogas es a menudo no mediada por IgE.
La causa subyacente de las reacciones cutáneas a los medicamentos durante las infecciones virales puede involucrar una activación policlonal  de linfocitos inducida por virus, una mejora de la inmunidad celular o cambios en el metabolismo del medicamento.⁹⁰
En los niños, las erupciones durante el tratamiento con antibióticos puede ser difíciles de evaluar porque a menudo resultan de una variedad de desencadenantes que son comunes en la población pediátrica. Las erupciones maculopapulares se han observado en el 3% a 7% de los niños que están en tratamiento con ampicilina.⁹²
De hecho, los investigadores en estudios recientes han intentado revelar las causas virales subyacentes de las erupciones mediante la realización de estudios de diagnóstico viral con estudios simultáneos de alergia.^31,35
En un estudio de 2011 realizado por Caubet y colaboradores, ³¹ de 88 niños con una historia de alergia a medicamentos no inmediata, solo 6 tuvieron resultados de desafío positivos, y 5 de estos tuvieron la confirmación de tener una infección subyacente conocida como causa de la erupción.
Las erupciones urticarianas o máculopapulares de inicio tardío también son frecuentemente observadas en niños que se tratan con β-lactámicos, con una frecuencia estimada de 1% a 5% de erupciones experimentadas por prescripción.³⁹

GUÍAS Y CONSENSOS DISPONIBLES

La mayoría de la información sobre alergia a drogas en pediatría es adaptada por los especialistas y es extrapolada de las guías para adultos. Los especialistas se refieren a las guías americanas y europeas y a consensos.^{44, 47, 89,93-98}

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ALERGIA A LOS ANTIBIÓTICOS EN NIÑOS

Una historia precisa que combina la información subjetiva y objetiva disponible es clave en la evaluación diagnóstica de los niños con alergia a los antibióticos.^{38, 44, 55, 56, 89,99-101}
La documentación precisa de los medicamentos tomados en el momento de la reacción es crucial porque la presencia de cofactores u otros medicamentos recetados puede cambiar el inicio o la progresión de una reacción^{47, 89} y también podría ser causal.
El mecanismo podría ser una verdadera reacción alérgica asociada con la memoria inmunológica o un efecto fuera del objetivo, como la activación de mastocitos no mediada por IgE exacerbada por múltiples medicamentos incitadores administrados concurrentemente (p. ej.,opiáceos y vancomicina).⁵²
La exposición previa al mismo antibiótico o a antibióticos estructuralmente similares es importante para determinar el mecanismo inmunológico. El médico debería reunir signos y síntomas particulares tan precisamente como sea posible y considerar, en base a estos síntomas, cuando debe considerarse que la reacción es severa, benigna, inmediata o no inmediata. El médico debe determinar si se requirió tratamiento para la reacción, así como la respuesta al tratamiento.^{32, 55, 102,103}
Si un agente de salud sospecha que ocurrió una reacción alérgica mediada por IgE, debería considerarse el tratamiento. Las reacciones inmediatas que típicamente ocurren dentro de 1 hora de exposición a los medicamentos orales o dentro de los 15 a 20 minutos en los medicamentos parenterales deberían derivarse a un alergólogo para más estudios.
En realidad, los mecanismos inmunológicos de las reacciones pueden acelerarse en la naturaleza (1-72 horas después de la dosificación), y se superponen considerablemente en el tiempo o pueden no ser claramente diferenciadas por la historia clínica, que es la razón por la cual si hay alguna sospecha de alergia a medicamentos, debería considerarse la derivación.⁸⁰

PRUEBAS IN VIVO: REACCIONES INMEDIATAS

Cuando se realizan por profesionales entrenados, las pruebas cutáneas e intradérmicas son seguras y son procedimientos eficaces para ayudar en el diagnóstico de reacciones inmediatas a los antibióticos, particularmente en los β-lactámicos.^{26.102.104.105}
Si es posible, la prueba cutánea debe ser retrasada de 2 a 3 semanas después de una reacción debido al agotamiento potencial de los mediadores, lo que puede conducir temporalmente a resultados falsos negativos.⁵⁵ La mayoría de las guías sugiere esperar de 4 a 6 semanas después de la resolución completa de todos los síntomas y signos clínicos de la reacción de hipersensibilidad retardada antes de la prueba.^{44, 47, 89,106}
Existen protocolos estandarizados de test cutáneos con antibióticos para la penicilina, aunque el único reactivo de prueba cutánea calificado actualmente disponible en los Estados Unidos es el determinante principal de penicilina (Pre-Pen). También hay datos publicados sobre concentraciones no irritantes y pruebas de especificidad a otros antibióticos que los alergistas pueden elegir para usar antes del desafío.^{107, 108}

PRUEBAS IN VIVO: REACCIONES NO IMMEDIATAS

Algunos investigadores sugieren que las pruebas intradérmicas retrasadas se leen entre las 24 y 48 horas o que las pruebas de parche se leen a las 48 horas, 72 horas, 96 horas y 1semana para las reacciones no inmediatas. Sin embargo, se reportó que la sensibilidad fue <50% en muchos estudios y es probable que dependa del antibiótico específico y de la probabilidad clínica pretest.^{35, 98}

VIABILIDAD DE LAS PRUEBAS CUTANEAS EN NIÑOS

Las pruebas cutáneas se realizan fácilmente en niños de cualquier edad, incluso en la primera infancia.¹⁰⁹ Aunque las pruebas cutáneas intradérmicas son menos toleradas debido a la incomodidad de las inyecciones, cuando están indicadas, es posible realizarlas en niños pequeños con una adecuada preparación. En la práctica clínica de rutina, el riesgo de re sensibilización a un medicamento después de un resultado de prueba negativo es extremadamente raro.^{27, 110}

PRUEBAS IN VITRO Y / O EX VIVO

La triptasa madurada en suero (β triptasa),un mediador de mastocitos, se puede usar como un adjunto cuando se sospechan reacciones mediadas por IgE durante las cuales los niveles máximos se alcanzarán dentro de los 30 minutos a las 2 horas del inicio de los síntomas y, por lo general, vuelven a la normalidad dentro de las 24 horas.
La activación de mastocitos no mediada por IgE puede producir una triptasa positiva de mastocitos en ~ 10% de los casos.¹¹¹ Aunque un nivel normal de triptasa no descarta anafilaxia y / o alergia a medicamentos mediada por IgE, un nivel elevado en comparación con la línea de base puede ser útil en el diagnóstico de tales reacciones.⁴⁷

PRUEBAS ESPECÍFICAS DE MEDICAMENTOS

Actualmente no hay pruebas validadas in vitro o ex vivo que tengan la sensibilidad y / o especificidad adecuada para que sean aplicadas ampliamente en la práctica clínica. La prueba específica de IgE in vitro que está comercialmente disponible para la penicilina tiene una baja sensibilidad, que varía de 0% a 25%, y en algunos estudios, se pueden encontrar resultados falsos positivos.^{112, 113}
Los investigadores en múltiples estudios han reportado falsos negativos cuando la prueba se realizó cerca de la reacción aguda y cuando la prueba se retrasa más allá de 6 meses a pesar de la falta de tolerancia.^114-116
Hay otros ensayos ex vivo e in vitro que son potencialmente útiles clínicamente pero actualmente solo se usan en entornos de investigación. La prueba de activación de basófilos es una prueba in vitro para antibióticos con citometría de flujo para detectar la marcadores de superficie de los basófilos (CD63y / o CD203c) e intracelulares (phospho-p38 protein quinasas activadas por mitógenos).^{85,112,117-120}
La prueba de transformación de linfocitos (PTL) se usa para medir la proliferación de células T a un medicamento in vitro y es útil posiblemente para el diagnóstico de hipersensibilidad tipo IV (retardada) inducida por medicamentos, aunque se reportaron resultados de pruebas tanto falsas negativas como falsas positivas.^95,121-123
El Inmunospot ligado a enzimas (ELISPOT) se utiliza para analizar células de baja frecuencia, antígeno específicas, productoras de citosinas en la sangre periférica de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad tipo IV después de la estimulación con concentraciones de medicamentos farmacológicos.
El ELISPOT se puede usar para medir respuestas de citoquinas, incluyendo interleucina (IL) -13, interferón γ, IL-10, IL-5, granzima B, granulisina, y factor de necrosis tumoral α. Se reportó que el ELISPOT tiene mejor sensibilidad que la PTL en la detección de respuestas de células T específicas del fármaco y una especificidad que varía del 95% al 100%._{112, 124-131}
La tinción intracelular de citoquinas se utiliza para medir la producción de citoquinas dirigidas por las células T en respuesta a la estimulación por la medicación.¹²²
Las pruebas como el ensayo ELISPOT y la tinción de citocinas intracelulares potencialmente podría ser de gran utilidad, particularmente porque muchos niños están con múltiples antibióticos en el momento que desarrollan una reacción severa como el síndrome DRESS o el SSJ y /o NET, cuando se retrasan las pruebas cutáneas intradérmicas o las pruebas de parche pueden ser más riesgosas o carecer de sensibilidad.
El tiempo en que estas pruebas permanecen positivas no se conoce, y pueden existir diferencias entre las drogas y las clases de drogas.¹³²

DESAFIO DE MEDICAMENTOS

El desafío de los medicamentos, también referido como desafío graduado o prueba de provocación de medicamento, se considera un estándar de oro para el diagnóstico de la alergia a los medicamentos. Puede ser administrado como una dosis única o en múltiples dosis.
Las estrategias de desafío de medicamentos para reducir el riesgo de reacción severa, cuando la probabilidad pretest de una reacción mediada por IgE es alta y el valor predictivo negativo de la prueba cutánea es bajo, incluye un desafío gradual en 2 pasos en el que se da el 10% de una dosis basada en el peso y luego se da el 90% restante después de un tiempo de observación específico de 30 a 60 minutos con un tiempo de observación adicional de 60 minutos.
Por ejemplo, si un resultado de prueba de penicilina es negativo, entonces es razonable proceder con un desafío de dosis única porque el valor predictivo negativo de las pruebas de penicilina ha sido bien establecido en 97% a 99%.
Para todos los otros antibióticos, los valores predictivos no han sido determinados en grandes estudios de población; por lo tanto, si el resultado de una prueba es negativo, el desafío graduado es la forma más segura para proceder.^{23, 31,47} Si se administran > 3 dosis, puede utilizarse un desafío gradual para regular negativamente los mastocitos y se corre el riesgo de desensibilizar a los pacientes.⁴⁷
La mayoría de los estudios en los que los investigadores evalúan desafíos a medicamentos revelan que son seguros y bien tolerados en la población pediátrica. Los investigadores en varios estudios informan que si las reacciones fueran a ocurrir como resultado de un desafío con medicamentos, son similares o menos severas que la reacción original.^{25, 26, 28, 31,35-37, 43, 154,155}
Los investigadores apoyan el uso de pruebas de alergia y desafío en poblaciones especiales, tales como pacientes oncológicos e inmunocomprometidos, y tienen valores predictivos positivos y negativos comparables con la población general. ^133,134

DESENSIBILIZACIÓN DE DROGAS

La desensibilización a las drogas se describe como una inducción temporaria de la tolerancia a la droga mediante la administración de dosis incrementales de la droga.⁴⁷
Es importante darse cuenta de que la desensibilización a la droga es una medida terapéutica para la administración segura de un medicamento a un paciente que tiene una alergia probada o que es altamente probable que tenga una alergia a los medicamentos en lugar del desafío a medicamentos, que es un procedimiento diagnóstico realizado en casos de baja probabilidad de alergia a los medicamentos.^23,47
Además, el desafío a los medicamentos y la desensibilización deben hacerse en un entorno supervisado y están contraindicados en pacientes con reacciones severas no mediadas por IgE, como el SSJ, NET, síndrome de DRESS, nefritis intersticial, hepatitis o anemia hemolítica.⁴⁷
Los procedimientos de desensibilización de medicamentos varían dependiendo de varios factores, como la droga misma, la vía de administración, y la reacción del paciente y su severidad. La dosis inicial suele ser en fracciones de un miligramo, duplicando cada 15 a 30 minutos hasta que se logra una dosis terapéutica acumulativa.
El objetivo de la desensibilización es hacer que el individuo sea no reactivo a la droga, siempre y cuando él o ella este recibiendo tratamiento con la droga. Una vez que el medicamento ya no está presente en el suero, el individuo pierde la tolerancia a la droga, y generalmente se indica una desensibilización repetida si hay un retraso de > 2 vidas medias.^{47, 55}
Hay pocos estudios sobre desensibilización a antibióticos en los niños, por lo que la mayoría del conocimiento de este procedimiento es extrapolado de estudios de adultos.^135,136 Se reportó una alta tasa de eficacia y seguridad tanto en drogas β-lactámicas como en drogas no β-lactámicas.^{47, 50,137-140}
Se informaron reportes de casos de desensibilización exitosa en niños a otros medicamentos β-lactámicos (incluyendo meropenem, cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima) así como medicamentos que no son β-lactámicos (tales como macrólidos o agentes sulfa antimicrobianos).^50,138-140
La desensibilización es más efectiva en reacciones mediadas por IgE; sin embargo, hay evidencia para su uso en algunas reacciones no mediadas por IgE, particularmente con antibióticos sulfa.^141-144 La desensibilización es también frecuentemente empleada y efectiva en el contexto de sospecha de reacciones no mediadas por IgE en niños con fibrosis quística.^{14, 135,145}

PROGRAMAS DE ADMINISTRACIÓN DE ANTIBIÓTICOS

Los pacientes que requieren atención médica frecuente u hospitalización están en alto riesgo de ser etiquetados como alérgicos a múltiples antibióticos.^3,146Además, los rótulos se pegan con frecuencia a pesar de los resultados negativos de las pruebas y los desafíos.⁹
De hecho, se estima que el 36% a 49% de los pacientes con resultados negativos de las pruebas de penicilina pueden tener una persistencia o re documentación de su alergia a pesar de haber demostrado resultados negativos de la prueba.^147-149
La evidencia actual revela que una caja de medicamentos de alergia interactiva y accesible electrónicamente en un registro médico que es regularmente revisado mejora el manejo de los pacientes etiquetados como alérgicos a los medicamentos.
En un estudio, el registro médico electrónico fue utilizado proactivamente para identificar a los pacientes para las pruebas, que luego se realizaron en la internación hospitalaria por parte de un farmacéutico capacitado. Los investigadores en este estudio redujeron el uso de antibióticos de segunda línea durante la hospitalización y el alta. ¹⁵⁰
Los investigadores en otro pequeño estudio piloto impidieron la re documentación con varias intervenciones, incluyendo una alerta electrónica notificando a los agentes de salud cuando se agregaba nuevamente una alergia a la penicilina en un paciente con resultados negativos a una prueba documentada. ¹⁴⁸
Al dirigirse al manejo prospectivo de la alergia a los antibióticos en adultos se ha llegado a un impacto positivo en el uso apropiado de los antibióticos.¹⁵¹Blumenthal y colaboradores¹⁵² utilizaron un diseño cuasi-experimental para medir el impacto de diferentes estrategias en períodos de tiempo discretos en un servicio de medicina interna y mostraron que las pruebas cutáneas a fármacos β-lactámicos en pacientes hospitalizados dirigidos por un alergista y el uso de las guías computarizadas adoptadas previamente, llevaron a un aumento del uso de penicilina y cefalosporina.¹⁵³
Trubiano y colaboradores¹⁴⁶ midieron el impacto de una prueba de alergia a antibióticos en pacientes ambulatorios en forma integrada y sensible y un programa de administración de antibióticos en 2 centros australianos y determinaron que después de las pruebas, los antibióticos apropiados tuvieron más probabilidades de ser prescritos.
Hasta la fecha, los estudios que usan el manejo de la alergia a antibióticos como una herramienta de administración antimicrobiana se han centrado en adultos. Los programas en los cuales los investigadores priorizan las poblaciones pediátricas, en las cuales la mayoría de los rótulos de alergia a los antibióticos se realizan primero, están garantizados.

DIRECCIONES FUTURAS

Educar al público y a los agentes de salud sobre las diferencias en las RAMs y las alergias a los medicamentos podría reducir el sobrediagnóstico y promover derivaciones y procedimientos apropiados, tales como pruebas cutáneas y desafíos a las drogas, lo que evitará el exceso de rótulos de alergia a los medicamentos.
La educación dirigida a las agentes de salud de la comunidad para dar información más precisa sobre el diagnóstico de alergia a medicamentos podría potencialmente mejorar la salud global. Una historia clínica electrónica interactiva que se verifica regularmente podría ayudar a mejorar el manejo de los pacientes con alergia a medicamentos.
En el futuro, la accesibilidad a pruebas genéticas de prevención y a pruebas diagnósticas más sensibles tanto para alergia inmediata y retardada a los antibióticos podría ser invaluable. Estas pruebas idealmente podrían ayudar a prevenir reacciones, desentrañando la complejidad del diagnóstico de múltiples alergias a los antibióticos, o determinar la causa subyacente de una reacción y si es la droga, un virus, o una interacción droga-virus.
Si fueran suficientemente sensibles y / o específicas y ampliamente disponibles, tales pruebas también reducirían en gran medida los riesgos de los desafíos a medicamentos, disminuyendo el uso de procedimientos de desensibilización más intensivos en el tiempo y más costosos, y aumentaría el uso de antibióticos de primera línea.

Comentario: El presente estudio destaca la importancia de realizar una historia clínica adecuada en cuanto a signos y síntomas de alergia a la medicación, sobre todo a los antibióticos. La mayoría de los rótulos de alergia a la medicación se adquieren en la infancia, debido a manifestaciones cutáneas que en muchas oportunidades se deben a infecciones virales o son debidas a la interacción del virus con la medicación, y este diagnóstico se prolonga hasta la edad adulta. Se sugiere el uso de las herramientas disponibles como los test cutáneos para el diagnóstico y la desensibilización para evaluar y tratar a los niños con rótulo de alergia, en su mayoría, a los antibióticos. De esta forma se evitaría el uso de antibióticos de segunda línea, lo que disminuye las reacciones adversas, los costos y la resistencia a los antibióticos.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
Fuente: