1. Introducción
El sistema inmune humano trabaja en asociación
con otros sistemas fisiológicos con el fin de proporcionar un ambiente interior
estable, esencial para la supervivencia y la reproducción del huésped. Este
sistema distingue y responde a cambios peligrosos en el tejido. Los dos
elementos desencadenantes básicos responsables de la activación del sistema
inmune son los patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMP) y los
patrones moleculares asociados al daño (DAMP) expresados por los microbios y el
estrés, de manera respectiva. El proceso evolutivo culmina en una matriz
equilibrada de mecanismos homeostáticos para conocer el mundo externo e
interno. Durante la ontogenia de los linfocitos y en la forma de cualquier
respuesta inmune, existe un riesgo de génesis y/o activación de los linfocitos
autorreactivos, que perturbe la homeostasis que conduce a diversas enfermedades
autoinmunes.
Las enfermedades autoinmunes son muy raras, pero siempre existe
una excepción, por ejemplo, la artritis reumatoide y la tiroiditis autoinmune.
De acuerdo con los Institutos Nacionales de Salud (NIH) 23.5 millones de
estadounidenses sufren de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, estas
enfermedades todavía no se comprenden por completo, pero perseguirlas es
cautivante. Estas son afecciones patológicas caracterizadas por respuestas
autoinmunes anormales, producción de autoanticuerpos y respuestas de células T
a proteínas propias iniciadas por la reactividad del sistema inmune. La
eliminación clonal de células autorreactivas persiste como el canon central de
la inmunología durante décadas, y mantiene el papel de las células T y las
células B a un lado, que en realidad son los guardias para reconocer la entrada
del cuerpo extraño. El autoantígeno ayuda en la formación del inventario de
linfocitos maduros y sus exposiciones continuas en la periferia ayudan a las
células T y a las células B no expuestas a sobrevivir y crecer. La especulación
de que los linfocitos están destinados a diferenciar entre el antígeno propio y
el extraño es errónea ya que tanto el antígeno propio como el extraño tienen
una estructura similar. Por lo tanto, su función es justo responder al antígeno
en un microambiente específico en presencia de citocinas inflamatorias.
1.1. Trastornos
autoinmunes específicos
De acuerdo con la Asociación Estadounidense de
Enfermedades Autoinmunes Relacionadas (AADRA), hay aproximadamente 80-100
enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico (Tabla 1).
1.2. Signos y
síntomas comunes de la enfermedad autoinmune
Cada enfermedad autoinmune tiene sus síntomas
únicos, todas ellos comparten algunas características y síntomas comunes.
Algunos de estos ocurren de manera más común en la artritis reumatoide (AR)
(Tabla 2).
2. Artritis
reumatoide
La artritis reumatoide es la respuesta autoinmune
crónica y sistémica a las múltiples articulaciones con etología desconocida,
discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas, muerte temprana y costos
socioeconómicos. La causa desconocida y el pronóstico dudoso hacen que la
enfermedad sea más complicada. Sin embargo, con un conocimiento avanzado y una
comprensión sobre la patogénesis de la enfermedad, llega el desarrollo de
nuevos medicamentos y obtención de buenos resultados. La estrategia actual para
el tratamiento implica el inicio de una terapia intensiva después del
diagnóstico de la enfermedad con la evaluación continua de la actividad de la
enfermedad para obtener la remisión clínica.
Las terapias biológicas y convencionales
actuales utilizadas para la AR no satisfacen la necesidad de los pacientes,
sino que sólo dan respuestas parciales. Hay una falta de biomarcadores
consistentes y responsables de respuesta terapéutica de pronóstico y toxicidad.
Se requiere farmacoterapia continua debido a la falta de remisión sostenida.
Las consecuencias sistémicas asociadas con la AR producen una alta mortalidad y
morbilidad en este grupo en comparación con las personas sanas. Entre las
complicaciones sistémicas, las enfermedades cardiovasculares son el mayor
desafío al que se enfrentan estos pacientes. Recuperar la tolerancia
inmunológica y la remisión molecular en pacientes persiste como un misterio. La
clarificación de los mecanismos que resultan en la iniciación y la propagación
de la AR ayudará a lograr el dominio mencionado de manera previa. La
clasificación de la AR se basa en el fenotipo clínico, pero debe haber una
clasificación molecular que brinde distintos grupos de la enfermedad que tengan
su propio pronóstico y enfoques terapéuticos.
La artritis reumatoide se caracteriza por
hiperplasia sinovial, producción de citocinas, quimiocinas, autoanticuerpos
como el factor reumatoide (FR) y antiproteínas citrulinadas (ACPA),
osteoclastogénesis, angiogénesis y consecuencias sistémicas como trastornos
cardiovasculares, pulmonares, psicológicos y esqueléticos. Esta artritis
poliarticular simétrica, de manera inicial afecta las articulaciones libres de
movilidad, es decir, diartrodiales, como el hombro, la rodilla, la cadera y la
mano. La membrana sinovial inflamatoria conduce a la formación de pannus que
destruye las estructuras articulares locales. La membrana sinovial de manera
normal y relativa es una estructura celular con un revestimiento interior
sutil. En la AR, los macrófagos, las células plasmáticas, las células
dendríticas, los linfocitos y los complejos inmunes penetran en la membrana
sinovial y se consolidan en distintas masas linfoides con centros germinales
(Fig. 1). En la membrana sinovial normal, los sinoviocitos se derivan de células
mesenquimales, pero en la AR, el número de sinoviocitos similares a los
macrófagos y similares a los fibroblastos aumenta a medida que la membrana se
expande. Estas células producen diversas citocinas, quimiocinas, moléculas de
adhesión, metaloproteinasas de matriz (MMP) e inhibidores tisulares de
metaloproteinasas y agrecanasas, que digieren la matriz extracelular y
destruyen las estructuras articulares.
2.1. Origen y
epidemiología de la artritis reumatoide
El examen de los huesos fue común en Europa y el
norte de África desde la antigüedad. Varias formas de artritis se examinaron
durante ese tiempo como la osteoartritis, la espondilitis anquilosante y la
gota. Incluso entonces, la característica distintiva de la lesión de la AR, es
decir, las erosiones de la interfaz entre el hueso y el cartílago, estuvo
ausente en todos sus exámenes. Frente a esto, el estudio de enfermedades
antiguas, es decir, paleopatología, muestra pruebas de AR en tribus
norteamericanas. Incluso hoy las ocurrencias de AR en estas regiones son muy
altas. En 1500 AC Ebers Papyruralies definió una enfermedad análoga a la AR. El
primer reporte de caso sobre AR se publicó en 1676 por Dutch Masters y
Sydenham, mientras que en Europa el signo o la presencia de AR se puede ver en
el arte de principios del siglo XVII. La investigación sobre las momias
relacionadas con diferentes épocas reveló un signo patognomónico de la
artritis. En 1859, la AR se definió por completo y se diferenció de la fiebre reumática
y la gota, y Garrod le dio el nombre de “reumatoide”. Sin embargo, Charles
Short en 1957 dio una explicación clara y definitiva sobre la AR, que la
distinguió de forma clara de la osteoartritis, las espondiloartropatías, el
lupus eritematoso sistémico y la enfermedad inducida por cristales. Beauvais
describió que la destrucción de hueso y cartílago en la AR se debe a su
naturaleza progresiva crónica en las vainas de los tendones y el saco sinovial
que contiene el líquido o la bolsa.
La artritis reumatoide está presente en todo el
mundo y afecta al 1% de la población mundial. Ninguna área o grupo étnico se
salva de esta enfermedad y no hay significancia en su ocurrencia entre los
grupos estudiados (como se muestra en la Tabla 3). La última revisión reveló
una incidencia anual de 40/100,000 casos de AR en todo el mundo, y las mujeres
se afectan más que los hombres. En los adultos, el riesgo de por vida de AR es
de 1 en 28 para las mujeres, que es más de 3%, y 1 en 59 para los hombres,
aproximadamente 2%. La mayor incidencia de AR en las mujeres que en los hombres
se debe probablemente a la fuerte inmunidad que tienen las mujeres, y esa es la
razón por la que muestran una respuesta vigorosa contra la infección y la
vacunación. Las hormonas femeninas tienen un papel significativo en la
susceptibilidad a la enfermedad, ya que algunos estudios sugieren que el
estrógeno y la prolactina estimulan el crecimiento de autoanticuerpos de
células B. De manera epidemiológica, se estudió el papel protector del embarazo,
el uso de anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal después de
la menopausia para descubrir por qué el lupus empeora en el embarazo y la AR,
sin embargo, esta remisión en la AR recae en el período posparto. El uso de
anticonceptivos orales demostró un efecto modulador en la forma grave de
enfermedad más que prevenir la aparición de AR. De manera similar, estudios
sobre la terapia de reemplazo hormonal mostraron una imagen contradictoria. La
presencia del cromosoma X también tiene una influencia en este sentido.
2.2. Clasificación
de la artritis reumatoide
En 1987, el Colegio Americano de Reumatología
(ACR) distinguió la AR de otras enfermedades reumáticas al proponer los
criterios de clasificación. El nuevo criterio (Fig. 2) se propuesto en 2010 de
acuerdo con las primeras etapas de la AR por el ACR y la EULAR (Liga Europea
contra el Reumatismo). El objetivo era evitar la progresión de la destrucción
ósea. La presentación clínica típica de la AR es la poliartralgia de las articulaciones
de manos y pies que se produce de forma gradual y tiene asimetría. La
clasificación 2010 del ACR incluye articulaciones de los pies en la evaluación
de la AR que no formaban parte de varios índices de actividad como la escala de
actividad de enfermedad de 28 articulaciones (DAS28), el índice simplificado de
actividad de la enfermedad (SDAI) y el índice de actividad clínica de la enfermedad
(CDAI). Los síntomas más comunes de la AR son la rigidez matutina y la
inflamación de las articulaciones pequeñas y grandes con simetría. La
clasificación moderna de la AR proporciona una nueva imagen clínica de la AR al
explicar la manifestación clínica de los pacientes que enfrentan la autolimitación
de la artritis indiferenciada, ya que estos pacientes tienden a tener
monoartritis seroactiva y oligoartritis. Además de esto, también están en
riesgo de diagnóstico falso positivo. Los criterios de 2010 se centran sólo en
el examen clínico para el diagnóstico de sinovitis, pero se asegura sobre la
presencia de al menos una articulación con sinovitis absoluta. ACR/EULAR
recomiendan el uso de rayos X, RMI y ultrasonido sólo para mejorar la
incertidumbre en el diagnóstico de la enfermedad. Debido a la superioridad de
estas herramientas de diagnóstico en la progresión, la evaluación y la detección
de enfermedades inflamatorias de las articulaciones, estas deben considerarse
junto con los criterios clínicos para hacer que el diagnóstico sea más preciso
y exacto.
2.3. Patogénesis
de la artritis reumatoide
La AR tiene tres fases diferentes de progresión
2.3.1. Fase
de preartritis
2.3.1.1 Factor
genético. La predisposición y la gravedad de la AR se
asocian con un número de genes con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP),
pero el alelo HLA-DR4 del antígeno leucocitario humano que contiene el epítopo
compartido es convencional. De manera similar, en pacientes con un FR positivo
o ACPA, el locus (HLA)-DRB1 se confirmó.
EL HLA-DR (antígeno leucocitario humano – relacionado al antígeno D) es
un receptor de superficie celular MHC clase II codificado por el complejo del
antígeno leucocitario humano en la región 6 del cromosoma 6p21.31. El complejo
de HLA-DR y su ligando, formado por casi 9 aminoácidos o más, forman un ligando
para el receptor de células T (TCR) (Fig. 3).
El sistema HLA es la versión humana del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC). Los genes del MHC se encuentran en la
mayoría de los vertebrados y se localizan en el cromosoma 6. Los genes del HLA desempeñan
un papel importante en la defensa del cuerpo contra la enfermedad y la función
inmune. Las tres clases principales de genes HLA ubicados en el cromosoma 6
son:
• Clase I (A, B, C)
• Clase II (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR)
• Clase III
Todas estas clases tienen diferentes roles. Los
haplotipos HLA son como cadenas de genes HLA por cromosoma, uno se hereda por
vía materna y el otro por vía paterna, por ejemplo: A*01: 01; C*07:01; B*08:
01; DRB1*03: 01; DQA1*05: 01; DQB1*02: 01 en la forma de serotipificación sería
como A1-Cw7-B8-DR3-DQ2. El serotipo, haplotipo y alelos HLA-DR se muestran en
la Tabla 4.
Del mismo modo, la proteína tirosina fosfatasa
no receptora tipo 22 (PTPN22), la peptidil arginina deiminasa tipo IV (PADI-4),
el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos
(CTLA4), los receptores Fc para la IgG (FcγRs) y varios loci de citocinas
y de receptores de citocinas, como AFF3, CD28, CD40, IL2-RA, IL-2, IL-21, PRKCQ
(proteína cinasa C theta (PKC-θ), STAT4 (transductor de señal y activador de la
proteína de transcripción 4), TAGAP (activación de células T proteína
activadora RhoGTPase), REL, TNFAIP3 (proteína 3 inducida por el factor de
necrosis tumoral alfa), TRAF1 (factor 1 asociado al receptor de TNF) BLK, CCL21
(ligando con motivo de quimiocina CC 21), FCGR2A (el receptor de baja afinidad
II-a de la región Fc de inmunoglobulina gamma es una proteína que en humanos se
codifica por el gen FCGR2A), PRDM1 (elemento regulador positivo del dominio I del
gen promotor del β-IFN), TNFRSF14 (miembro 14 de la superfamilia del receptor
del factor de necrosis tumoral,) se asocian en distintas poblaciones. Los
estudios en gemelos relacionan los factores genéticos en la AR, y muestran que
los gemelos monocigóticos tienen la consistencia de 10 a 35% y 6% entre los
gemelos dicigóticos.
2.3.1.2. Factores
ambientales y modificación epigenética. Muchos factores
ambientales conducen a la AR y autoinmunidad por medio de la modificación
epigenética. Estos incluyen:
2.3.1.2.1.
Tabaquismo. La artritis reumatoide desempeña una química compleja entre
los genes, el medio ambiente y el azar. El estrés bronquial, en especial el
tabaquismo y otros como el contacto con la sílice, hacen que esas personas
propensas a la AR tengan la labilidad del alelo HLA-DR4. La sinergia entre el
tabaquismo y los alelos HLA-DRB1 aumenta el riesgo de poseer el ACP. Las
proteínas de la mucosa se citrulinizan por medio de la peptidil arginina
deiminasa tipo IV (PADI4), una enzima responsable de las modificaciones
postraduccionales debidas a los factores ambientales de estrés. Estos
neoepítopos estimulan la producción de autoanticuerpos como los ACPA debido a
la pérdida de tolerancia. Esta respuesta de ACPA puede detectarse mediante el
ensayo de CCP (péptido citrulinado cíclico). Este ensayo reconoció varias
autoproteínas, que son citrulinadas como vimentina, colágeno, queratina α-enolasa,
fibronectina y fibrinógeno. Cerca de 44 a 64% de los pacientes con AR positiva
para ACPA también son seropositivos para la α-enolasa citrulinada, y tienen una
fuerte asociación con el tabaquismo HLA-DRB1*04 y PTPN22. Los epítopos de
fibrinógeno y vimentina citrulinados también se reportan para dicha
interacción.
2.3.1.2.2. Agentes
infecciosos. Varios agentes infecciosos y sus productos se asocian con
AR, por ejemplo, E. coli, EBV,
citomegalovirus, especies de Proteus
y proteínas de choque térmico, de manera respectiva. Sin embargo, sus
mecanismos de acción permanecen ambiguos, pero se hacen hipótesis sobre la
similitud molecular que se define como “la posibilidad teórica de que las
similitudes de secuencia entre los extraños y los propios son suficientes para
provocar la activación cruzada de células T o B autorreactivas derivadas de
péptidos patógenos”. Durante la infección, se forman complejos inmunes que dan
como resultado la formación del FR, que es un autoanticuerpo de alta afinidad
dirigido contra la porción Fc de la IgE o la IgG. Del mismo modo, la AR también
se relaciona con la enfermedad periodontal, por ejemplo, Porphyromonas gingivalis expresa PADI4, da como resultado la
citrulinación de proteínas. Se reportó que el organismo bacteriano causa
artritis séptica. Los microorganismos responsables de la artritis bacteriana
dependen en gran medida de factores de riesgo como la vejez, la bacteriemia, la
enfermedad articular degenerativa, la artritis reumatoide y la terapia con
corticosteroides. Este riesgo es 10 veces mayor en el caso de pacientes con AR
en comparación con la población general. Entre los pacientes con AR, el Staphylococcus aureus es el agente
etiológico más común para los casos de artritis séptica en Europa y todos los
casos no gonocócicos en los Estados Unidos. Después del S. aureus, Streptococcus
spp. (Pyogenes, pneumoniae) son las
siguientes bacterias aisladas de manera más común de pacientes adultos con
artritis séptica asociada con enfermedades autoinmunes. Los niños menores de 2
años contrajeron sus artritis infecciosas debido a Haemophilus influenzae, S. aureus y estreptococos del grupo A. Sin
embargo, debido al uso de la vacuna contra H.
influenzae tipo b (Hib) en niños, la incidencia de artritis séptica debido
a H.influenzae está en disminución. De
manera reciente, se aislaron cocobacilos aerobios gramnegativos, es decir, Kingella kingae de pacientes menores de
2 años con artritis séptica. Shigella,
Salmonella, Campylobacter y Yersinia
spp. también se asocian con la artritis séptica con diarrea infecciosa, a la
que se llama artritis reactiva. Ahvonen y sus colegas introdujeron el término
artritis reactiva en 1969, una artritis que ocurre durante o después de una
infección en un sitio distante, sin ningún microorganismo en la articulación.
Esta espondiloartritis inflamatoria afecta las articulaciones axiales y los
tejidos periarticulares en adultos jóvenes después de 1 a 4 semanas de
infección. El mecanismo por el cual estos microorganismos resultan en la
artritis implica la invasión directa de los microbios, la inflamación mediada
por inmunidad y la autoinmunidad o el mimetismo molecular.
2.3.1.2.2.3. Microbioma
gastrointestinal. Los microorganismos del TGI también influyen en
el progreso de la autoinmunidad en modelos articulares, y bacterias específicas
y potencialmente controlables como E
coli, Proteus mirabilis y Klebsiella
pneumonia están de fuerte manera asociadas con la AR con autoanticuerpos
positivos.
2.3.1.2.2.4. Eje
hipotalámico pituitario adrenal. El aumento de la liberación de
glucocorticoides ocurre por la activación del eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (eje HHA) (Fig. 4) durante los procesos
inflamatorios y el activador de esta vía es la interleucina (IL)-1b, el factor
de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la IL-6. Esta producción incrementada de
glucocorticoides anula las respuestas inflamatorias que resultan en la
conversión de la artritis aguda en artritis crónica. Este desequilibrio en la
producción de glucocorticoides se atribuyó a la patogénesis de la artritis
reumatoide. El funcionamiento defectuoso del eje HPA en la AR se estudió de
forma más amplia.
Se sabe bien que las mujeres tienen un mayor
riesgo de artritis reumatoide que los hombres. Y su aparición se asocia con
eventos adversos de la vida. Se demostró, mediante el uso de modelos animales, que
sus mecanismos moleculares son el eje hipotalámico suprarrenal y la producción
de citocinas inflamatorias. El sistema nervioso central de manera normal se
involucra en la regulación inmune y la homeostasis, por ejemplo, varios
neurotransmisores se expresan de forma local en el líquido sinovial de
pacientes con AR. Del mismo modo, durante la inflamación periférica aumenta el
nivel de citocina en el hipotálamo. La interpretación de estas observaciones
para un tratamiento efectivo de la artritis reumatoide es un desafío. Aún no
está clara porqué la fase de transición de la artritis reumatoide termina con
inflamación de las articulaciones, aunque comenzó con la pérdida sistémica de
la tolerancia. Las razones pueden ser debido a la biología de los
autoantígenos, como la α -enolasa y la glucosa-6 fosfatasa u otros factores
como los mecanismos locales microvasculares, neurológicos, biomecánicos y
relacionados con los microtraumas.
2.3.2. Fase
de transición.
La fase de preartritis se trasladará a la fase
clínica de la AR, cuando todos los factores anteriores en la fase de
preartritis se saturen y se pierda la tolerancia en el cuerpo. La fase de
transición se puede desencadenar por un trauma menor, infección, hormonas y
factores psicológicos.
2.3.3. Fase
clínica.
2.3.3.1. Activación
del sistema inmune adaptativo. La fase clínica de la AR comenzó con la
activación del sistema inmune adaptativo e innato. La participación de la
genética y la presencia de autoanticuerpos en la AR definen de forma clara el
papel del sistema inmune adaptativo en la patogenia temprana de la AR. La
infiltración de los leucocitos en el compartimento sinovial que muestra la
migración celular durante la fase clínica da como resultado la sinovitis. Todo
este proceso se inicia mediante la activación de células endoteliales en los
microvasos sinoviales mediante la expresión de moléculas de adhesión como
integrinas, selectinas y quimiocinas. De forma similar, la hipoxia local
inducida y la producción de citocinas aumentan la neoangiogénesis (formación de
nuevos vasos sanguíneos) y disminuyen la linfangiogénesis (la formación de
vasos linfáticos de vasos linfáticos preexistentes, desempeña un importante
papel fisiológico en la homeostasis, el metabolismo y la inmunidad), lo que disminuye
la abstinencia celular, que representa la característica clave de la sinovitis
temprana y establecida. Por lo tanto, la reorganización de la arquitectura
sinovial, los cambios en el microambiente y la activación de los fibroblastos a
nivel local crean una inflamación sinovial en la AR.
2.3.3.2. Inmunidad
adaptativa celular. Por lo general se considera la AR una
enfermedad arbitrada por las células T colaboradoras en especial tipo 1, pero
de manera más reciente se prestó atención a las células T cooperadoras tipo 17
(Th17), capaces de producir IL-17, IL-17F, IL-21 e IL-22 y factor de necrosis
tumoral-α (TNF-α). En el medio sinovial, las células T se encuentran en un gran
número, aunque su papel aún no está claro. Por lo tanto, la ciclosporina u otro
agente que disminuye las células T no mostraron resultados fructíferos. Existe
la necesidad de agentes que tengan una actividad de amplio espectro, que
afecten a las células T y sus subconjuntos involucrados en la autoinmunidad. La
sinovial en la AR es rica en células mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos,
basófilos, eosinófilos, eritrocitos, células dendríticas y megacariocitos o
plaquetas) y células dendríticas plasmacitoides (son células inmunes innatas
que circulan en la sangre y se encuentran en los órganos linfoides periféricos)
que producen diversas citocinas (IL-12, IL-15, IL-18, IL-6, IL-32), moléculas
HLA clase II y moléculas coestimuladoras responsables de la activación y
presentación de las células T. Por lo tanto, vale la pena utilizar abatacept
(una fusión de CTLA-4 o CD152 y Fc de IgG1) que bloquea la interacción de CD28
en las células T con CD80 o CD86 en la célula dendrítica o célula B, es decir,
la señal coestimulante. De forma similar, se identificaron células T
autorreactivas contra autoproteínas citrulinadas. TGF-b e IL-1b, IL-6, IL-21 e
IL-23 derivados de macrófagos y células dendríticas proporcionan un entorno
para la diferenciación de Th17 mientras que la diferenciación de las células T
reguladoras se suprime, lo que altera la homeostasis. El efecto sinérgico de
IL-17A sobre el TNF-α resulta en la estimulación de fibroblastos y condrocitos,
se encuentra actualmente en estudio. La función de Foxp3 como un regulador
maestro (factor de transcripción) en el desarrollo y la función de las células
T reguladoras parece tener una capacidad funcional más baja, encontrada en el
paciente con AR. También se demostró que el TNF-α tiene un papel crítico en
este desequilibrio al bloquear las células T reguladoras. Otra ruta patogénica
que causa la activación de los macrófagos y fibroblastos que se abren paso por
medio de la interacción de CD40 y CD40 L, CD200 y CD200L e ICAM-1 y LFA-1,
llamada activación mediada por antígeno no específico de células T.
2.3.3.3. Inmunidad
adaptativa humoral. La inmunidad adaptativa humoral es fundamental
en el desarrollo de la AR. Las células sinoviales B se localizan principalmente
como folículos linfoides terciarios o agregados de células B o T debido a la
presencia de varios factores como el ligando inductor de la proliferación
(APRIL) también conocido como miembro 13 de la superfamilia del ligando del
factor de necrosis tumoral (TNFSF13) o CD256, el estimulador de linfocitos B
(BLyS) y las quimiocinas CC y CXC, es decir, ligando 21 y 14, de manera
respectiva. Los plasmoblastos y las células plasmáticas también se encuentran
presentes de forma amplia en la membrana sinovial y la médula ósea
yuxtaarticular. El papel patogénico de las células B CD20+ se confirmó por el
uso de rituximab en pacientes con AR. Las observaciones clínicas muestran que,
aunque los anticuerpos anti-CD20 no afectaron a las células plasmáticas a pesar
de que el nivel de autoanticuerpos cambia de forma variable, lo que atrae la
atención hacia el papel de las células B y su progenie en la patogénesis de la
AR más allá de la producción de autoanticuerpos incluye la presentación de
autoantígenos y la producción de citocinas, por ejemplo, interleucina-6, TNF-α
y linfotoxina-β o TNF-c.
2.3.3.4. Activación
del sistema inmune innato. Varias células inmunitarias innatas residen en
la membrana sinovial como macrófagos, mastocitos y células asesinas naturales,
se encuentran en la membrana sinovial, pero el líquido sinovial está ocupado
principalmente por los neutrófilos. Su maduración y transporte desde la médula
ósea hacia la membrana sinovial está mediado por factores estimulantes de
colonias como CSF-macrófago, CSF-granulocitos y CSF-granulocitos-macrófagos. El
principal culpable de la sinovitis se considera que son los macrófagos que
actúan liberando TNF-α, interleucinas (IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23),
especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, producción de prostanoides y enzimas
degradantes de la matriz, fagocitosis y presentación de antígenos. La
activación de estos macrófagos se realiza por diversos factores, como los TLR
(receptores tipo toll) (por ejemplo, 2, 3, 4,8), NOD (dominio de
oligomerización de unión a nucleótidos) como receptores, citocinas, interacción
de células T, complejos inmunes, partículas de lipoproteínas y agonistas de los
receptores X del hígado y el receptor 2 activado por la proteasa que
proporciona un entorno rico en proteasas. La regulación de la expresión de citocinas
en la membrana sinovial se asocia con microRNA-155.
Del mismo modo, los neutrófilos y los mastocitos
también desempeñan su papel en la sinovitis mediante la liberación de
citocinas, proteasas, prostaglandinas, ROS, quimiocinas, aminas vasoactivas.
Los mastocitos también contribuyen mediante la interacción con estos receptores
como TLR, ST2 (supresión de tumorigenicidad 2), receptor γ de Fc y receptor ε de
Fc. Entonces estos receptores tipo toll, los receptores similares a los dominios
de oligomerización de unión a nucleótidos y las vías dependientes de
inflamasoma y de torsión definen de forma clara el papel del sistema inmune
innato en la sinovitis. Por lo tanto, modular estas vías proporcionará una
nueva línea en el tratamiento de la AR.
2.3.3.5. Producciones
de citocinas y quimiocinas. Las quimiocinas y las citocinas son proteínas
que controlan el sistema inmune humano. Presentan dos grupos importantes de
proteínas que controlan el sistema inmunológico. La regulación de estas
proteínas es muy importante para la función normal del sistema inmune, de lo
contrario su desequilibrio aumenta o disminuye para producir muchas
enfermedades, como la AR, donde se incrementa su producción. En la AR temprana,
el perfil de citocinas es muy distinto e implica la expresión de IL-14, IL-13 y
15 que se originan a partir de las células T y las células estromales que por
último conducen a la enfermedad crónica. En la membrana sinovial y el suero del
paciente con AR, el TNF-α es la principal citocina, un potente inductor de
citocinas proinflamatorias que altera el equilibrio fisiológico normal entre
los mediadores pro y antiinflamatorios. Además de activar y expresar las
citocinas y las quimiocinas, también causan la expresión de moléculas de
adhesión de las células endoteliales, suprimen las células reguladoras,
estimulan la angiogénesis y la generación de dolor. Del mismo modo, la
interleucina-6 es responsable de las respuestas de fase aguda como la anemia,
la disfunción cognitiva y la desregulación del metabolismo de los lípidos mediante
la activación de los leucocitos y la producción de autoanticuerpos. El papel
significativo de estas citocinas se confirmó al bloquearlas en pacientes con
AR. La IL-1 α, IL-1b, IL-18 e IL-33 pertenecen a la familia de la interleucina-1
y también causan la activación de leucocitos, células endoteliales, condrocitos
y osteoclastos, y se encuentran abundantes en la AR. Del mismo modo, la IL-17 y
su receptor, BLyS (estimulante de linfocitos B), APRIL (un ligando inductor de
proliferación) y GM-CSF también desempeñan un papel importante y la
investigación está en progreso para dilucidarlos también. De acuerdo con las
características de las citocinas sinoviales, diversos agentes biológicos se
expanden día a día.
En la membrana sinovial del paciente con AR hay
vías de trasmisión de señales intracelulares que de manera activa participan en
las citocinas reguladoras y en las funciones mediadas por receptores. Estos
incluyen vía JAK, bazo tirosina cinasa (Syk), vía NF-κB y proteína cinasa
activada por el mitógeno p38. No todos, pero la mayoría de ellos muestran
buenos resultados clínicos después de bloquear estas vías en pacientes con AR.
Por ejemplo, tofacitinib, un inhibidor de la cinasa Janus (JAK) 1 y 3 (que
media la función de las citocinas, los factores de crecimiento y los
interferones en la AR) muestra resultados positivos en el ensayo clínico.
Además, el fostamatinib, un inhibidor del tirosincinasa del bazo cuya forma
activa es el tamatinib, demuestra ser efectivo en algunos grupos en relación con
la función de los receptores de células B y Fc. Sin embargo, la proteína
quinasa activada por mitógeno p38 no está a la altura en el ensayo clínico en
lugar de tener un fuerte fondo preclínico positivo de eficacia.
2.3.3.6. Osteoclastogénesis. Los osteoclastos son células gigantes
multinucleadas grandes que se derivan de células hemopoyéticas probablemente
del linaje de monocitos y macrófagos derivados de megacariocitos (CFU-M) unidades
formadoras de colonias. Los osteoclastos son bien conocidos por su capacidad de
formar hoyos de resorción en cortes de hueso y dentina. Estas células expresan
actividad de la fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP) y receptores de
calcitonina. Boyle y colaboradores reportaron que, en respuesta a diversos
factores osteotrópicos, las células osteoblásticas inducen el factor de
diferenciación de los osteoclastos. Las células involucradas en los procesos de
inmunidad innata y adaptativa expresan a continuación las moléculas RANKL, RANK
u OPG. RANKL es un mediador esencial de la formación, la función y la supervivencia
de los osteoclastos y se produce no sólo por las células del estroma de la
médula ósea y los osteoblastos, sino también por las células T. RANKL actúa al unirse
al receptor RANK que se expresa por monocitos y células dendríticas (DC). El
antagonista de RANKL y el factor de unión a TRAIL OPG se expresan por los
osteoblastos maduros y las células B (así como por otros tipos de células no
mostrados aquí) e inhiben la osteoclastogénesis inducida por RANKL.
En 1998 Yasuda y colaboradores clonaron el
factor de diferenciación de osteoclastos con una biblioteca de ADNc de células
STR2 de estroma de ratón. Estas células STR2 de estroma de ratón se trataron
con factores de resorción ósea. Se encontró que el factor de diferenciación de
osteoclastos era idéntico a RANKL, citocina inducida por TNF y ligando de
osteoprotegerina (OPG). Los experimentos genéticos aumentaron la comprensión de
que el activador del receptor NF-kappa B (RANK), su ligando RANKL y el receptor
señuelo OPG tienen un papel fundamental como reguladores del desarrollo de
osteoclastos y la función de los osteoclastos. RANK, que es un receptor de
RANKL, es fundamental para regular el desarrollo de osteoclastos, mientras que
OPG inhibe la osteoclastogénesis para competir contra RANK.
2.3.3.6.1. Papel
del TNF-α en la osteoclastogénesis. TNF-α es una citocina
que se produce principalmente por los macrófagos, aunque también puede producirse
por muchos otros tipos de células, como los linfocitos CD4+, las células asesinas
naturales, los neutrófilos, los mastocitos, los eosinófilos y las neuronas. El
TNF alfa está involucrado en la inflamación y desempeña un papel importante en
la artritis reumatoide. El reclutamiento de osteoclastos inducido por TNF-α es
vital en la enfermedad ósea inflamatoria, como la artritis reumatoide, por lo
que desempeña un papel central en la osteoclastogénesis inflamatoria. El TNF-α
puede inducir osteoclastogénesis por medio de un mecanismo que puede no
implicar la vía de trasmisión de señales RANKL-RANK. El TNF se puede unir a dos
receptores, TNFR1 (receptor de TNF tipo 1 y TNFR2 (receptor de TNF tipo 2).
TNRF2 se encuentra en las células inmunitarias y se activa mediante la membrana
del homotrímero de TNF, mientras que TNFR1 se expresa en tejidos y puede
activarse por la unión a la membrana y la forma trimérica del TNF. La adición
de anticuerpos contra TNFR1 y TNFR2 puede bloquear la formación de osteoclastos
inducida por TNF-α, pero no mediante RANKL. Los macrófagos preparados a partir
de médula ósea de ratones que carecen de TNFR1 indujeron la formación de
osteoclastos en respuesta a RANKL, pero no lograron diferenciarse en
osteoclastos en presencia de TNF-α. Del mismo modo, los macrófagos de la médula
ósea del ratón que carece de TNFR2 mostraron diferenciación en osteoclastos en
respuesta a RANKL, pero de manera muy marcada la diferenciación de osteoclastos
disminuyó en presencia de TNF-α en cultivos de macrófagos de ratón que carece
de TNFR2. Estos resultados pueden sugerir el mecanismo independiente de RANKL
para TNF-α para estimular la formación de osteoclastos. Además, también se reportó
que TNF-α y RANKL pueden causar diferenciación de células RAW 264.7 en
osteoclastos.
2.3.3.6.2. Control
hormonal de osteoclastogénesis. El metabolismo óseo está bajo el control
de hormonas específicas, factor humoral y citocinas. Estos factores completos
actúan al controlar la expresión del receptor RANK, su ligando RANKL y OPD en
las células óseas (Fig. 6). El aumento de la expresión de RANKL en los
osteoblastos, células T, fibroblastos y células del estroma de la médula ósea
por los factores de resorción pro hueso como la hormona paratiroidea (PTH),
péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), 1,25-dihidroxi
vitamina D3 prostaglandina E2 (PGE2), interleucina-1, IL-6, TNF. El factor
inhibidor de leucemia (LIF), oncostatina M, prolactina y corticoesteroides
conducen a la interacción entre RANKL y su receptor (RANK) lo que inicia una
cascada de la red posterior de cinasas mediadas por el factor asociado al
receptor (TNF) que finalmente provoca la resorción ósea por medio de
osteoclastogénesis. De forma similar, los factores antirresortivos como las
proteínas morfogenéticas óseas 2 y 4 (BMP 2/4), el factor de crecimiento
transformante ß (TGF-ß), la trombopoyetina (TPO), el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), estrógenos, calcio y calcitonina aumentan la
expresión de ARN de osteoprotegerina (POD) que bloquea el catabolismo óseo al
engullir el RANKL. Lo cual se probó en estudios con ratones deficientes en
RANK, estos ratones mostraron resistencia a la resorción ósea inducida por TNF-α,
IL-1β, 1,25 dihidroxivitamina D3 y péptido relacionado con la hormona
paratiroidea (PTHrP). La célula T es también una fuente importante de RANKL en
el hueso. Del mismo modo estudios in vivo
e in vitro sobre la activación de las
células T dan como resultado aumento de la osteoclastogénesis y la resorción
ósea, lo que sugiere que estados inflamatorios ya sea agudos o crónicos conducen
a la pérdida de hueso. De manera reciente, la trombopoyetina, una citocina que
controla el nivel de plaquetas se estudió para la expresión de OPG en modelo
animal y mostró resultados positivos. Entonces los osteoblastos, las células
del estroma de la médula y las células T, desempeñan un papel importante como
unidad en la liberación controlada de calcio, la remodelación ósea y la densidad
ósea.
2.3.3.7. Consecuencias
sistémicas. La carga sistémica que enfrentan los pacientes que sufren
de AR es muy alta. Entre ellos los eventos cardiovasculares están en la parte
superior con una tasa de mortalidad de alrededor de 1.5. Estos eventos
cardiovasculares incluyen MI, HF y eventos cerebrovasculares. La causa de los
altos eventos cardiovascular no se asocia con el uso de glucocorticoides, AINES,
y las características genéticas compartidas en cambio se conectan a los
mediadores inflamatorios como IL-6, TNF-α, HDL rico en amiloide sérico, reactivos
de fase aguda y complejos inmunes que hacen que las placas ateroscleróticas
sean inestables y activen la célula endotelial de la pared arterial. El hígado
produce reactantes de fase aguda en respuesta a mediadores inflamatorios como
IL-1, IL-8, IL-6 y TNF-α. Los reactantes de fase aguda incluyen proteína
C-reactiva, proteína de unión a manosa, factores del complemento, ferritina,
ceruloplasmina, amiloide sérico A y haptoglobina (que inhibe el crecimiento del
cuerpo extraño) y serpinas y alfa 2 macroglobulina (proporciona una
retroalimentación negativa en respuesta inflamatoria). La producción de estos
reactivos de fase aguda es la causa central de eventos cardiovasculares en
población normal. El síndrome metabólico inflamatorio resulta de la producción
excesiva de citocinas, en la que el tejido adiposo y el músculo del cuerpo se
vuelven resistentes a la insulina. Las características bioquímicas de los
lípidos también se alteran durante la inflamación y el objetivo es proporcionar
defensa contra el antígeno desconocido como un resultado, hay una disminución en
el nivel del colesterol HDL y LDL en el suero del paciente con AR. No obstante,
terapias como el uso de estatinas en pacientes con AR reducen de manera
efectiva las complicaciones cardiovasculares. Las estatinas actúan como agentes
modificadores de lípidos y antiinflamatorios. La inflamación en la AR también
altera la fisiología normal de otros órganos en el cuerpo, lo que resulta en
diversas complicaciones.
3. Farmacoterapia
de la artritis reumatoide
En el tratamiento de pacientes con artritis
reumatoide, el objetivo debe ser:
• Reducir el dolor y la inflamación
• Mejorar la calidad de vida y mantener la
función conjunta
• Prevenir la progresión de la enfermedad y la
pérdida de la función articular
Muchos productos farmacéuticos y biológicos se
utilizan hoy en día para alcanzar estos objetivos, como se muestra en la Tabla
7. Pero mucho se tiene que hacer para alcanzar los tres objetivos. Muchos
pacientes buscan el uso de terapias alternativas como tomar suplementos
dietéticos, por ejemplo, vitaminas, minerales, aceite de pescado, aceite de
onagra, mejillones de labios verdes, collares de cobre e imán, picaduras de
abejas y escorpiones y el uso de medicinas tradicionales chinas, por ejemplo, tu-na,
Qi gong, Taichi y lingzhi que demuestran ser efectivos para algunos y no para
otros. Los mecanismos detrás de todas estas terapias deben elucidarse para
desarrollar una cura y terapia preventiva (Tabla 8).
Los fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (FARMEs) como metotrexato (MTX), sulfasalazina, compuestos de oro y
antipalúdicos demostraron ralentizar la progresión radiográfica y las tasas de
mortalidad de la AR, con la excepción de los antimaláricos. Sin embargo, entre
los corticosteroides como la prednisolona, aumenta la tasa de mortalidad y no
se demostró que ninguno revierte la progresión de la enfermedad. El mejor uso
de FARMEs es en los primeros seis meses de la enfermedad, durante los cuales la
respuesta de la enfermedad a la terapia es muy alta. El MTX es el fármaco de
elección para el tratamiento de la AR y también reduce los efectos secundarios
de los agentes biológicos. Para tener un mejor control de la enfermedad, está en
aumento el uso de dosis altas de MTX, terapia de combinación (MTX,
sulfasalazina e hidroxicloroquina) y aceite de pescado como terapia adyuvante.
El uso de otros agentes como la azatioprina, la ciclofosfamida, la ciclosporina
y la D penicilamina se limita debido a problemas de seguridad.
Los agentes biológicos se lanzaron en 1996 con
una tasa alta de remisión de hasta 50%. Para someter a los pacientes con AR a
estos agentes, su estado de enfermedad debe estar mal controlado (nivel alto de
ESR o CRP) en cambio de tener el ciclo de 6 meses de FARME. Para estar con
estos agentes, debe haber una mejora en el estado de la enfermedad, como una
mejora de 20% en los niveles de ESR o CRP y una mejora de 50% en el recuento de
articulaciones.
Los agentes biológicos, principalmente el antifactor
de necrosis tumoral (anti-TNF), se usan en combinación con FARME como MTX,
leflunomida, sulfasalazina hidroxicloroquina. Si la combinación no funciona
bien, se cambia al bloqueo del receptor de IL-6 o al nuevo agente futuro
tofacitinib (inhibidor JAK). Debido a que la evidencia reciente recomienda que
el cambio a un modo de acción diferente muestra un buen resultado clínico. Los
pacientes seronegativos mostraron un buen resultado clínico con agentes
anti-TNF mientras que los seropositivos mostraron una buena respuesta con
abatacept, toxilizumab y rituximab. Sin embargo, los anti-TNF están
contraindicados en el caso de pacientes con tuberculosis, esclerosis múltiple,
cáncer e insuficiencia cardíaca.
El manejo de las toxicidades relacionadas con
todos estos agentes requiere la experiencia del reumatólogo y de todos los
demás profesionales de la salud que trabajan en estas áreas. Las tasas de
infección en la AR son de 3% a 6% por año. En caso de corticosteroides, reducir
la dosis en pacientes con riesgo alto de infección, usar agentes biológicos con
tasas mínimas de infección como abatacept, rituximab y etanercept. Todos los
pacientes deben someterse a exámenes de detección de tuberculosis, hepatitis B
y C y VIH antes de comenzar la terapia con anti-TNF. Para los bloqueadores de la
IL-6 debe realizarse un examen hematológico. Los niveles de CD19 e
inmunoglobulina deben analizarse y monitorearse antes de administrar al
paciente abatacept y rituximab. Se recomienda la vacunación contra la
influenza, el neumococo y el herpes zóster en todos los pacientes con AR.
Conclusiones
La artritis reumatoide es la respuesta
autoinmune crónica y sistémica a las articulaciones múltiples con etología
desconocida. Se caracteriza por hiperplasia sinovial, producción de
autoanticuerpos que afectan la piel, los vasos sanguíneos, el músculo y, en
última instancia, da como resultado la destrucción del hueso y del cartílago,
es decir, osteoclastogénesis. Las citocinas, un grupo diverso de polipéptidos, desempeñan
un papel crítico en la patogénesis de la AR. Su participación en las enfermedades
autoinmunes es un área en rápido crecimiento de investigación biológica y
clínica. Entre las citocinas proinflamatorias, IL-1α/β y TNF-α desencadenan la
vía molecular intracelular de trasmisión de señales responsable de la
patogénesis de la AR que conduce a la activación de células mesenquimales, el
reclutamiento de células del sistema inmune innatas y adaptativas, la
activación de sinoviocitos que a largo plazo activan varios mediadores, como
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6
(IL-6) e interleucina-8 (IL-8), lo que resulta en inflamación sinovial, aumento
de la angiogénesis y disminución de la linfangiogénesis. La necesidad de la
hora es ahora conocer en profundidad acerca de la pérdida de tolerancia y la
inflamación de la articulación múltiple en paciente con AR. Se necesita encontrar
una manera de mantener el equilibrio entre las citocinas pro y
antiinflamatorias, que se cree que es el dogma de la patogénesis de la AR. Para
esto se tienen que explorar nuevos agentes, ya sea de origen sintético o
natural para encontrar respuestas a la etiología no resuelta de las
enfermedades autoinmunes y para proporcionar una calidad de vida a los
pacientes que sufren de estas enfermedades, de manera específica AR.
Rheumatoid arthritis: Recent advances on its etiology, role of cytokines and pharmacotherapy
Review Article- Pages 615-633
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Ivette Anyluz Pérez Gómez Residente
1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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