Vasculitis asociadas a ANCA

Introducción

Las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (AAV) son una colección rara de enfermedades autoinmunes de etiología desconocida, caracterizadas por infiltración de células inflamatorias que causan necrosis de los vasos sanguíneos. La asociación entre la vasculitis y los ANCA se describió por primera vez en 1982, en un reporte breve que describe el curso clínico de ocho pacientes diagnosticados con glomerulonefritis necrosante segmentaria. Se reconocieron en los 1980´s los patrones perinucleares y citoplasmáticos por inmunofluorescencia indirecta (P-ANCA y C-ANCA) y las principales especificidades mieloperoxidasa y proteinasa 3 (PR3). Las AAV comprenden la granulomatosis con poliangeítis (GPA, antes conocida como granulomatosis de Wegener), la poliangeítis microscópica (MPA) y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA, antes conocida como el síndrome de Churg-Strauss).

Clasificación y epidemiología

El Colegio Americano de Reumatología en 1990 desarrolló los criterios de clasificación para la GPA y la EGPA. En la Conferencia de Consenso de Chapel Hill (CHCC) en 1994 se describieron las definiciones para las AAV y se revisaron en 2012 (Tabla 1). El grupo de Chapel Hill enfatiza que la CHCC es un sistema de nomenclatura y no un conjunto de clasificación o criterios de diagnóstico. Las AAV se consideran como vasculitis de vasos pequeños, pero existe una probable sobreposición, considerable con respecto al tamaño de los vasos involucrados. Se cuestionó la clasificación convencional basada en el fenotipo clínico, ya que existe en la actualidad, buena evidencia epidemiológica, genética y clínica para apoyar una división basada en el subtipo de ANCA.

La GPA, la MPA y la EGPA tienen rangos de incidencia anual de manera respectiva de 2.1-14.4, 2.4-10.1 y 0.5-3.7 por millón en Europa, y la prevalencia de AAV se estima que es de 46 a 184 por millón. Es más común en mayores de 60 años y masculinos. Las tasas de supervivencia a los 5 años para GPA, MPA y EGPA se estiman en 74-91%,45-76% y 60-97%, de manera respectiva.

Presentación clínica

El espectro clínico de las AAV es amplio y por consiguiente la presentación puede ser bastante variada, oscila de un exantema cutáneo a una enfermedad multisistémica fulminante. Las características típicas de GPA incluyen costras nasales, congestión y epistaxis, uveítis, involucro del tracto respiratorio superior y en ocasiones, involucro renal, cuando existe un sedimento urinario activo. Los pacientes con MPA son mayores de manera típica y se presentan con enfermedad renal más grave que la GPA junto con exantema y neuropatía. De forma habitual, la EGPA se presenta con una enfermedad multisistémica en un antecedente de asma, pólipos nasales y eosinofilia en sangre periférica.

Investigación

La presentación poco común y no específica de las AAV plantea desafíos diagnósticos y en ocasiones resulta en un retraso significativo del diagnóstico por más de 6 meses en un tercio de los pacientes. A menudo, la clave para el diagnóstico es el desarrollo del involucro multisistémico; por lo tanto, un enfoque cuidadoso y sistemático es necesario para el diagnóstico. Se requiere una historia detallada y exploración física; en las investigaciones de laboratorio deberían incluirse la evaluación de marcadores inflamatorios, función renal (urea y electrolitos – siempre con tira reactiva de orina, cuantificación de proteínas en orina y microscopia urinaria para cilindros eritrocitarios), pruebas séricas que incluyan ANCA, anticuerpos antinucleares y anticuerpos antimembrana basal glomerular (el lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Goodpasture pueden simular AAV). Se debería excluir también la infección y considerar y descartar el diagnóstico de endocarditis bacteriana. Debería realizarse radiografía de tórax. Para evaluar con más detalle el tórax, el cerebro, las órbitas y los oídos, la nariz y las estructuras de la garganta se pueden requerir imágenes por tomografía computarizada o resonancia magnética. Siempre debería considerarse una biopsia para confirmar el diagnóstico y descartar imitadores. Sin embargo, el tratamiento no debería retrasarse para obtener una biopsia. Los puntajes de actividad de la enfermedad como el Puntaje de Actividad de Vasculitis de Brimingham (BVAS) pueden actuar como una ayuda útil de memoria. El BVAS también debería registrarse para medir la actividad de la enfermedad, pero debe llevarse a cabo la capacitación para utilizar esta herramienta de manera apropiada. (Disponible en www.bvasvdi.org).

El rol de la medición seriada de ANCA en la determinación del tratamiento durante la remisión es aún controversial. Una evidencia actual sugiere que los pacientes en los cuales los ANCAS permanecen presentes o aumentan más de cuatro veces tienen más riesgo de recaída. Se acepta que debería realizarse de manera más frecuente una evaluación clínica estructurada en vez de cambiar el tratamiento basado en la medición de ANCA.

Tratamiento

Inducción a la remisión

La definición de remisión se estandarizó por el grupo Sociedad Europea de Vasculitis/Liga Europea contra el Reumatismo (EUVAS/EULAR), quienes recomiendan que la definición de remisión debería ser la actividad de la enfermedad no detectable al usar una herramienta de puntación como el BVAS.

El uso de ciclofosfamida diaria y glucocorticoides mejoró el mal pronóstico de las AAV sin tratamiento (>80% de mortalidad al año) a uno donde era posible la remisión a largo plazo, pero las recaídas y los efectos secundarios iatrogénicos eran comunes. Esto cambió el impulso en la agenda de investigación para limitar el uso de ciclofosfamida y, de manera más reciente, para reducir la dosis acumulativa de glucocorticoides.

Debería considerarse para la inducción a la remisión el uso de ciclofosfamida en todos los pacientes con inicio nuevo de AAV. Solo deberían utilizarse otros regímenes de inducción con metrotexato o micofenolato de mofetilo en pacientes que no tengan evidencia de enfermedad orgánica o que pone en peligro la vida; esto es en la minoría de los pacientes nuevos. En pacientes que se presentan con creatinina >500 mcmol/L, debería considerarse la adición del intercambio de plasma a dosis altas de glucocorticoides y ciclofosfamida o rituximab. Se presenta un algoritmo para el tratamiento de los pacientes con nuevo inicio de AVV en la Fig. 1. La mayoría de los ensayos sólo incluyeron pacientes con GPA y MPA; sin embargo, la EGPA se trata de manera general con un enfoque similar.

Ciclofosfamida

El ensayo CYCAZAREM (ciclofosfamida versus azatiprina para la fase de remisión temprana de vasculitis) mostró que la ciclofosfamida oral diaria (2 mg/kg/d) con glucocorticoides por 3-6 meses logra la remisión en más de 90% de los pacientes. De manera subsecuente, el ensayo CYCLOPS mostró que los pulsos intravenosos de ciclofosfamida (10-15 mg/kg) fueron efectivos en la inducción a la remisión como la ciclofosfamida oral diaria, pero con una dosis acumulativa menor del medicamento, con menos efectos adversos. El seguimiento a largo plazo de los participantes en el ensayo reveló un aumento en el riesgo de recaída en aquellos participantes que recibieron pulsos de ciclofosfamida, pero no hubo diferencias importantes en la función renal o la sobrevida. Sin embargo, debido a la reducción de la dosis total de ciclofosfamida asociada al régimen con pulsos, estos se prefieren en las guías recientes. Se debería considerar para todos los pacientes el mesna para reducir la malignidad uroepitelial y la cistitis hemorrágica.

Rituximab

El rituximab en la AAV se probó en 2 ensayos controlados aleatorizados: RAVE y RITUXVAS. En ambos estudios al inicio los participantes recibieron dosis altas de glucocorticoides con dosis de reducción posterior. La dosis de rituximab en ambos estudios fue de 375 mg/m² de superficie corporal, una vez por semana en cuatro infusiones. En ambos ensayos, el rituximab no fue inferior a la ciclofosfamida y parece ser más efectivo para la recaída de la enfermedad en el RAVE. En el ensayo RAVE, se observó una mejor respuesta en pacientes PR3 positivos.

Un régimen alternativo de 1 gm administrado en dos ocasiones 2 semanas de diferencia se utilizó de manera amplia y mostró ser igual de efectivo. En el Reino Unido, el rituximab puede utilizarse en las AAV para la inducción primaria en las siguientes circunstancias:

- Para inducción a la remisión en pacientes con diagnóstico nuevo cuando la ciclofosfamida se desea evitar por contraindicaciones relativas, como malignidad uroepitelial previa, mujeres premenopáusicas que no han completado su familia, tratamiento previo con ciclofosfamida o incapacidad para completar el curso de tratamiento planeado de ciclofosfamida debido a alergia o intolerancia.

- Cuando la ciclofosfamida no funcionó (después de 3-6 meses de tratamiento), ya sea porque ocurrió falla en el control de la actividad de la enfermedad o progresión de la enfermedad durante el curso del tratamiento.

- Para el tratamiento de la primera recaída. 

- Para el mantenimiento de remisión cuando el rituximab se utilizó para inducción a la remisión o cuando los agentes alternativos del mantenimiento de la remisión (azatioprina, metrotexate o micofenolato de mofetilo) no fueron efectivos, o no se toleraron por la toxicidad.

Aunque los ensayos RAVE y RITUXVAS sólo incluyeron pacientes con GPA y MPA, existe evidencia anecdótica de series de casos que el rituximab puede ser efectivo en la EGPA.

Mantenimiento de la remisión

Después de la inducción exitosa a la remisión, las guías recomiendan retirar el agente inmunosupresor inicial y comenzar un régimen de mantenimiento ya sea con azatioprina o metotrexato. Sin embargo, faltan datos en la duración precisa del régimen de mantenimiento y las recomendaciones se realizaron de acuerdo con el consenso de expertos. La terminación temprana del tratamiento (<1 año) se asocia a un aumento en el riesgo de recaída. En general, se recomienda que la terapia de mantenimiento se continúe por lo menos 18-24 meses antes de iniciar el descenso gradual. En general, deberían realizarse intentos de reducción de los glucocorticoides antes de disminuir el agente inmunosupresor de mantenimiento de la remisión. El riesgo de recaída es mayor en pacientes que son positivos para PR3-ANCA en la presentación y en aquellos en quienes el PR3-ANCA continua positivo cuando cambia de inducción a inmunosupresión de mantenimiento.

El uso óptimo del rituximab para el mantenimiento de la remisión permanece por establecerse. Una estrategia de retratamiento a intervalos fijos de hasta 2 años parece ser mejor que el retratamiento basado en otra recaída clínica, el retorno del estatus de las células B periféricas o ANCA. El ensayo MAINRISTSAN (estudio de eficacia de dos tratamientos en la remisión de la vasculitis) reportó que la administración de 500 mg de rituximab los días 0,14 y a los meses 6,12 y18 fue más efectiva en el mantenimiento de la remisión que el régimen de azatioprina. Se observó hipogammaglobulinemia después del tratamiento con rituximab y se recomienda, en aquellos con infecciones recurrentes, la medición de los niveles séricos de inmunoglobulinas antes de cada ciclo de rituximab.

La meta del tratamiento es a largo plazo y, por lo tanto, la atención debe enfocarse en la morbilidad asociada al tratamiento. Todos los pacientes deberían examinarse para enfermedades cardiovasculares y dar tratamiento apropiado para reducir los factores de riesgo.

Debe darse prevención de la osteoporosis, inmunización contra el neumococo (de preferencia antes de iniciar la inmunosupresión) y vacunación de manera anual contra la influenza. Los pacientes necesitan educación específica acerca de su condición y su tratamiento ya que ellos pueden tener dificultad para obtener la información necesaria. El aumento de la complejidad del tratamiento de la enfermedad significa que es esencial desarrollar un enfoque multidisciplinario y redes de clínicos interesados.

Pronóstico

Los pacientes con AAV tienen riesgo de complicaciones, de igual manera por su enfermedad y el tratamiento. La mortalidad en el primer año se debe de manera principal a la vasculitis activa o las infecciones, la mortalidad tardía se debe a infecciones, enfermedad cardiovascular y malignidad; la sobrevida a los 5 años es alrededor de 75%. La morbilidad se acumula con el tiempo por las consecuencias de la enfermedad activa y su tratamiento. Alrededor de un tercio de los pacientes tiene cinco o más elementos de daño a una media de 7 años después del diagnóstico.

Conclusiones

Las condiciones que competen las AAV son difíciles de diagnosticar, pero la mejoría en el régimen de tratamiento con la introducción de rituximab mejoró el pronóstico de los pacientes. Estas condiciones necesitan considerarse como enfermedades crónicas y los centros médicos necesitan organizarse en redes regionales para que todos los pacientes se beneficien con el acceso al asesoramiento apropiado y oportuno sin tener que de manera necesaria viajar a un centro especializado.

ANCA-associated vasculitis

1. Max Yates, Arthritis Research UK clinical research fellow^A and 
2. Richard Watts, consultant rheumatologist^B

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor

Dra. med. Lucía Leal Villarreal                    Profesor

Dra. Diana María Rangel González              Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor

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