El reciente Consenso Internacional sobre la Anafilaxia describió la anafilaxia como “una reacción grave, generalizada o sistémica, alérgica o de hipersensibilidad que puede ser de forma potencial mortal o fatal”. Esta definición es de manera intencional “genérica” en el sentido de que no menciona ninguno de los elementos inmunes específicos que podrían estar involucrados en casos particulares de la enfermedad, ya que estos pueden variar según las circunstancias individuales. En esta revisión se describirán los elementos inmunes clave, como los isotipos de anticuerpos, las células efectoras y los mediadores biológicos, que pueden contribuir al desarrollo y las manifestaciones fisiopatológicas de la anafilaxia.

En particular, se notará el alcance de la evidencia que implica estos componentes inmunes en la anafilaxia en sujetos humanos frente a la inducida en modelos de ratón de la enfermedad, con enfoque en especial en las formas de anafilaxia inducidas por reacciones de alérgenos con anticuerpos específicos al antígeno. No se revisarán de forma exhaustiva las formas de anafilaxia inducidas por la activación independiente de anticuerpos de las células efectoras, como los mastocitos y los basófilos, temas ya revisados en otras publicaciones.

ANAFILAXIA CLÍNICA

La definición clínica, la clasificación, la nomenclatura y el tratamiento de la anafilaxia son puntos de controversia, que varían entre diferentes subespecialidades médicas y en diferentes países, y se hizo evidente que un objetivo importante para el campo sería lograr un verdadero consenso internacional sobre estos puntos importantes. De manera posterior, se convocaron simposios multidisciplinarios multinacionales para acordar la definición de anafilaxia, los criterios clínicos para su diagnóstico y su tratamiento. Los participantes acordaron una descripción de la anafilaxia como “una reacción alérgica grave que es de inicio rápido y puede causar la muerte”, así como también en 3 criterios clínicos para diagnosticar la anafilaxia. Estos criterios se reafirmaron en el reciente artículo del Consenso Internacional sobre Anafilaxia y de manera más extensa en otras partes de artículo.

Una minoría de pacientes presenta reacciones alérgicas bifásicas, en las cuales los signos y los síntomas de la anafilaxia se repiten horas después de que se desvaneció la fase inicial de la reacción, y en algunos pacientes las reacciones de fase tardía ocurren sin hipotensión inicial u obstrucción de las vías respiratorias. Además de las reacciones bifásicas observadas en algunos pacientes con anafilaxia inducida por una variedad de causas, los pacientes que tienen IgE reactiva con el oligosacárido galactosa-alfa-1,3-galactosa, que está presente en la carne de los mamíferos y en algunos anticuerpos terapéuticos, pueden presentar anafilaxia después de un retraso de varias horas durante las cuales no se presentan signos ni síntomas.

Aunque hay un amplio consenso sobre muchos aspectos del tratamiento de la anafilaxia, tales recomendaciones se basan en gran medida en estudios de observación, extrapolación de revisiones de casos retrospectivos y algunos ensayos clínicos. La epinefrina inyectable está acordada de manera universal como el tratamiento de primera línea para la anafilaxia y puede contrarrestar muchos cambios fisiopatológicos en pacientes con anafilaxia al actuar por medio de los receptores alfa-1-adrenérgicos para inducir vasoconstricción, que previene o disminuye el edema de las vías respiratorias, la hipotensión y el choque distributivo; los receptores beta-1-adrenérgicos para aumentar la frecuencia cardíaca y la contractilidad cardíaca; y los receptores beta-2-adrenérgicos para dilatar las vías respiratorias. Además, la acción de la epinefrina en los receptores beta-2-adrenérgicos podría bloquear la liberación adicional de mediadores (histamina y eicosanoides) por los mastocitos y tal vez otras células efectoras.

Otras terapias deben considerarse como segunda línea y no un sustituto de la adrenalina. En general, las guías concuerdan en que los pacientes deben colocarse en decúbito supino y recibir cristaloides para mantener la perfusión y el oxígeno. Los antihistamínicos H1 y H2 pueden ser útiles para tratar los signos y síntomas cutáneos y del tracto respiratorio superior y los corticosteroides pueden ayudar a prevenir los síntomas bifásicos, pero no previenen ni tratan la obstrucción de las vías respiratorias o el colapso circulatorio y, por lo tanto, no pueden considerarse alternativas a la epinefrina. Es probable que el desarrollo de terapias novedosas para la anafilaxia se guíe principalmente por datos limitados en humanos y por observaciones realizadas con modelos animales.

MECANISMOS INMUNOLÓGICOS DE LA ANAFILAXIA

Sólo se dispone de datos limitados sobre los mecanismos inmunológicos de la anafilaxia de sujetos humanos debido a la naturaleza potencialmente mortal de la anafilaxia y las preocupaciones éticas obvias. Los estudios humanos de anafilaxia incluyen la inducción de anafilaxia en voluntarios (la mayoría de las veces por medio de la picadura de himenópteros) y la recolección de muestras de pacientes que se presentan para el tratamiento de anafilaxia en casos de emergencia. Los datos obtenidos en dichos estudios, así como los hallazgos clave obtenidos mediante el uso de modelos de anafilaxia en ratones, se resumen en la Fig. 1 y en la Tabla I. Los principales cambios fisiopatológicos observados durante la anafilaxia y algunos de los mediadores que se cree que contribuyen a ellos se muestran en la Fig. 2.

MOLÉCULAS EFECTORAS Y RECEPTORES

Anafilaxia dependiente de la IgE

Los anticuerpos IgE pueden desempeñar un papel importante al conferir especificidad inmunológica a la activación de las células efectoras en pacientes con anafilaxia y otras enfermedades alérgicas. La IgE es el isotipo que se encuentra en las concentraciones más bajas en la circulación (50-200 ng/ml de IgE total circulante en sujetos sanos frente a aproximadamente 10 mg/ml para la IgG); sin embargo, la IgE se puede encontrar en niveles mucho más altos en pacientes con enfermedades alérgicas. La IgE se une al receptor FcεRI de alta afinidad en las superficies de los basófilos de la sangre y los mastocitos residentes en los tejidos y (en sujetos humanos en mayor medida que en ratones) en otros tipos de células, incluidos los neutrófilos, los eosinófilos, los monocitos y las células dendríticas, y las plaquetas. Al exponerse a un alérgeno bivalente o multivalente, el enlace cruzado de la IgE unida al FcεRI induce la activación de los mastocitos y los basófilos y la liberación inmediata de mediadores preformados, como la histamina y varias proteasas, así como la síntesis de novo de muchos mediadores inflamatorios, como ciertos leucotrienos (LT), prostaglandinas y citocinas. La importancia de esa reacción se demostró hace 50 años, cuando diferentes grupos se dieron cuenta de que la IgE purificada era capaz de transferir la reactividad cutánea de sujetos humanos sensibilizados a huéspedes. De manera similar, la transferencia de IgE específica al antígeno en ratones sensibiliza a los animales a tener anafilaxia en la exposición posterior a ese alérgeno. Tal anafilaxia mediada por IgE se anula en ratones que carecen del receptor de IgE de alta afinidad FcεRI, así como en ratones deficientes en mastocitos, lo que destaca la importancia de la activación de mastocitos mediados por IgE en tales modelos de anafilaxia.

Desde el descubrimiento de que la IgE puede transferir reactividad alergénica, los anticuerpos IgE específicos al antígeno se consideran como un factor de riesgo clave para el desarrollo de alergia, anafilaxia o ambas en la exposición posterior al antígeno. De hecho, la cuantificación de los niveles específicos de IgE se utiliza como parte de la evaluación diagnóstica de aquellos en quienes se cree que tienen enfermedades alérgicas y para identificar potenciales desencadenantes de la anafilaxia en pacientes con antecedentes de anafilaxia. Varios ensayos concluyeron que el uso del anticuerpo anti-IgE omalizumab como tratamiento adyuvante durante la inmunoterapia con alimentos o veneno puede disminuir los riesgos de reacciones alérgicas graves, incluida la anafilaxia, y en algunos ensayos, pero no todos, se reportó que mejora la rapidez y la eficacia de la inmunoterapia para lograr la desensibilización. Además, datos clínicos limitados también sugieren que el omalizumab podría prevenir episodios espontáneos de anafilaxia en pacientes con mastocitosis sistémica, una enfermedad caracterizada por aumentos marcados en el número y la actividad de los mastocitos (ver también la revisión de Akin en este Journal).

De manera clara, sin embargo, los niveles de IgE por sí solos no explican la susceptibilidad de un sujeto a la anafilaxia. Algunos pacientes pueden experimentar anafilaxia casi fatal a pesar de tener niveles bajos o indetectables de IgE específica al alérgeno circulante. Por el contrario, la IgE específica al alérgeno se puede detectar en el plasma de muchos sujetos que no tienen síntomas clínicos cuando se exponen a ese alérgeno. Esto es en particular cierto para el veneno de himenópteros, donde la gran mayoría (aproximadamente 80%) de los pacientes con anticuerpos IgE específicos para los venenos de himenóptero no tienen historia de reacciones sistémicas a tales venenos. Por lo tanto, por sí sola, la presencia de anticuerpos anti-IgE específicos no indica que la persona muestre de forma necesaria una reactividad clínica, y mucho menos grave, a los antígenos reconocidos.

Anafilaxia independiente de la IgE

El hecho de que algunos pacientes experimenten anafilaxia a pesar de tener niveles indetectables de IgE específica al alérgeno circulante sugiere la existencia de vías de anafilaxia independientes de la IgE. Sin embargo, debe notarse que la falta de detección de IgE libre no significa que dichos pacientes no tengan suficiente IgE unida al FcεRI para experimentar una anafilaxia mediada por IgE. Se obtuvieron pruebas más definitivas para la anafilaxia independiente de IgE mediante el uso de modelos de ratón (Tabla I).

El rol de la IgG y FcγRs

En adición a la IgE, se sabe que la IgG múrida también puede inducir reacciones de anafilaxia sistema pasiva (PSA) con manifestaciones fisiológicas similares a aquellas que se ven en pacientes con PSA dependiente de IgE (principalmente con hipotermia, vasodilatación y alteraciones cardiopulmonares). Aún queda por demostrar si los anticuerpos IgG también median la anafilaxia en sujetos humanos y es el tema de una revisión reciente. Como se demostró en ratones, la anafilaxia mediada por IgG de manera típica requiere una dosis mucho mayor de antígeno que la anafilaxia mediada por IgE; la anafilaxia sistémica también requiere la absorción sistémica del antígeno ingerido. Tales condiciones podrían encontrarse en el caso de una anafilaxia que se produce en respuesta a la infusión de grandes cantidades de un fármaco o un mAb terapéutico (Tabla I).

Papel del complemento

La activación de la cascada del complemento ocurre en respuesta a muchos estímulos y conduce a la generación de los pequeños polipéptidos C3a, C4a y C5a, también denominados anafilatoxinas, que son mediadores inflamatorios potentes. Múltiples líneas de evidencia sugieren que las anafilatoxinas podrían estar implicadas en la anafilaxia. La disminución de los niveles de complemento y la producción de C3a y C5a se observan en la anafilaxia humana. Las anafilatoxinas pueden activar varias células mieloides, como los mastocitos y los basófilos. La inyección de dosis bajas de C3a, C4a o C5a en la piel de voluntarios sanos induce la reacción inmediata de ronchas y brotes. Además, un estudio mostró que los niveles sanguíneos de C3a, C4a y C5a se correlacionaron con la gravedad de la anafilaxia en sujetos humanos. Se utilizaron varios modelos de ratones transgénicos para estudiar la importancia de la vía del complemento en la anafilaxia. Los datos obtenidos mediante el uso de estos modelos transgénicos se revisan en la Tabla I y sugieren que, en los ratones, el efecto de los componentes del complemento sobre la anafilaxia puede ser en la mayoría de los casos redundante con el de otros mediadores y podría depender del modelo específico utilizado.

CÉLULAS EFFECTORAS POTENCIALES DE LA ANAFILAXIA

Mastocitos

Los mastocitos se consideran actores clave en las alergias y la anafilaxia dependientes de la IgE. Los mastocitos por lo general expresan grandes cantidades del receptor de IgE de alta afinidad FcεRI. Durante las respuestas inmunes dependientes de IgE, el enlace cruzado dependiente de antígeno de la IgE específica al antígeno unida al FcεRI induce la agregación del FcεRI, lo que promueve la activación de eventos posteriores de transmisión de señales que llevan a la secreción de varios productos biológicamente activos que se cree están implicados en las reacciones alérgicas, tales como la histamina y los cisteinil leucotrienos (CysLT). Los mecanismos moleculares dependientes de la IgE de los mastocitos se revisaron de manera extensa. Hay pruebas convincentes de la activación de los mastocitos durante la anafilaxia aguda. Aunque la detección de histamina puede usarse para diagnosticar la anafilaxia, la detección de histamina en muestras clínicas de sangre es difícil debido a su vida media extremadamente corta, y la histamina no es un producto específico de los mastocitos ya que también puede liberarse por otras células, como los basófilos y los neutrófilos.

La triptasa es mucho más estable que la histamina y se considera en gran medida un producto derivado de los mastocitos. La β-triptasa madura se almacena en los gránulos de mastocitos y se libera por activación, como en la anafilaxia, mientras que las protriptasas α y β se secretan de forma constitutiva por los mastocitos y, por lo tanto, el aumento de los niveles sanguíneos podría indicar un aumento de la carga de mastocitos más que anafilaxia. Se detectaron niveles aumentados de triptasa durante la anafilaxia aguda en sujetos humanos. Sin embargo, los roles de la triptasa u otras proteasas derivadas de los mastocitos, en la anafilaxia aún no se conocen. Además, en algunos pacientes con anafilaxia, como niños con anafilaxia inducida por alérgenos alimentarios, no se detectan niveles elevados de triptasa en la sangre. La evidencia adicional del papel de los mastocitos en la anafilaxia proviene de la observación de que los pacientes con mastocitosis, una enfermedad caracterizada por la presencia de un número elevado de mastocitos en diversos órganos, tienen una incidencia alta de anafilaxia. En los niños con mastocitosis, los niveles séricos elevados de la triptasa, que se utilizan como un indicador de la carga de mastocitos, son un factor de riesgo para la anafilaxia y la gravedad de los episodios anafilácticos.

Los estudios con diversas cepas de ratones deficientes en mastocitos también confirmaron el papel clave de los mastocitos en la anafilaxia mediada por IgE. Varios estudios ahora demuestran que los ratones deficientes en mastocitos también reducen la anafilaxia inducida por el cacahuate en modelos de anafilaxia sistémica activa (ASA). Sin embargo, el papel de los mastocitos en los modelos ASA que usan otros antígenos/alérgenos es más controvertido (Tabla I). Por lo tanto, es probable que los mastocitos puedan desempeñar papeles dominantes o redundantes en la anafilaxia y que el papel del mastocito pueda mejorarse o enmascararse según factores como el modelo, el adyuvante y el alérgeno utilizados.

Basófilos

Los basófilos humanos también expresan niveles altos del receptor de IgE de alta afinidad FcεRI y expresan el receptor activador de IgG FcgRIIA y el receptor inhibidor de IgG FcgRIIB. Varias líneas de evidencia sugieren que los basófilos participan en la anafilaxia. Por ejemplo, la activación dependiente de IgE de basófilos humanos se asocia con niveles aumentados de ciertos marcadores de la superficie celular de los basófilos, como CD203c o CD63, y esto constituye la base de las pruebas de activación de basófilos, que pueden usarse para diagnosticar o confirmar la sensibilización alergénica y monitorizar los efectos de los esfuerzos para tratar estas condiciones con inmunoterapia. Sin embargo, es difícil determinar cuán importante es la contribución de los basófilos a la patología de la anafilaxia en sujetos humanos, dada la activación concomitante de los mastocitos que ocurre en esta configuración. Incluso en ratones, el papel de los basófilos en la anafilaxia no está resuelto y parece ser dependiente del modelo (Tabla I).

Monocitos/macrófagos

Los monocitos y los macrófagos expresan niveles altos de activación de FcγRs y también pueden responder a las anafilotoxinas. Los estudios en ratones demostraron que la reducción de monocitos/macrófagos mediante el uso de liposomas de clodronato puede reducir la anafilaxia tanto en modelos pasivos mediados por IgG como en modelos activos (Tabla I). Estos datos sugieren que los monocitos/macrófagos podrían desempeñar un papel importante en la anafilaxia. Sin embargo, a pesar del conocimiento, aún no se determina hasta qué punto los monocitos/macrófagos pueden contribuir a la anafilaxia en sujetos humanos.

Neutrófilos

Las funciones potenciales de los neutrófilos en pacientes con anafilaxia se revisaron de manera reciente en detalle. Los neutrófilos humanos y de ratón expresan FcγR activadores, los cuales pueden producir histamina, y pueden liberar el factor activador de plaquetas (PAF; consulte más abajo detalles sobre el papel de PAF en anafilaxia) en respuesta a la estimulación con complejos inmunes in vitro. Además, los neutrófilos humanos pueden expresar FcεRI, en particular en algunos pacientes con asma. La principal enzima almacenada en los neutrófilos es la mieloperoxidasa (MPO). Un reporte reciente muestra que los niveles de MPO en circulación aumentan en pacientes con anafilaxia en comparación con aquellos en donantes sanos. Consistente con esto, el aumento de la actividad de la MPO también puede detectarse 2 minutos después de la exposición al antígeno en un modelo activo de anafilaxia en ratones. Sin embargo, debe notarse que estos resultados no proporcionan una prueba definitiva de la activación de los neutrófilos en la anafilaxia debido a que la MPO podría también se puede liberar de manera potencial por otras poblaciones celulares, como los macrófagos. La expresión reducida de los receptores activadores de IgG FcγRIII y FcγRIV en los neutrófilos de ratón ocurre después de la PSA mediada por IgG, lo que sugiere de manera más clara que los neutrófilos podrían activarse de forma directa por los complejos inmunes de IgG durante la anafilaxia. La disminución de los neutrófilos mediada por anticuerpos puede reducir la anafilaxia en ratones que exhiben PSA mediada por IgG o modelos de ASA independientes de los mastocitos. Sin embargo, los anticuerpos que reducen los neutrófilos no tienen un efecto en un modelo de ASA dependiente de mastocitos inducida sin adyuvantes artificiales. Esto sugiere que los neutrófilos podrían ser en particular prominentes en los modelos de ASA inducida con adyuvantes y tales modelos podrían no requerir contribuciones no redundantes de mastocitos (Tabla I).

Plaquetas

La anafilaxia en sujetos humanos se asocia con la activación plaquetaria, de manera presumible en respuesta al PAF y/u otros mecanismos, y las plaquetas activadas pueden liberar mediadores, como el factor plaquetario y la serotonina, que pueden contribuir a la fisiopatología de la anafilaxia. Además, las plaquetas humanas (pero no las del ratón) pueden expresar FcεRI, FcεRII y FcγRIIA, y las plaquetas pueden activarse ex vivo después de la incubación con suero de pacientes alérgicos y la exposición posterior al alérgeno relevante. Dos reportes recientes demostraron que durante las pruebas de activación de basófilos realizadas en muestras de sangre ex vivo, los basófilos (una fuente potencial de PAF) pueden formar asociaciones con plaquetas, lo que identifica esta interacción como una que debe investigarse más en el contexto de la anafilaxia.

MEDIADORES POTENCIALES DE LA ANAFILAXIA

Histamina

La histamina se consideró durante mucho tiempo un mediador importante de la anafilaxia. Weiss et al demostraron que la administración en aerosol de histamina induce una broncoconstricción en voluntarios sanos, aunque el efecto de la histamina fue mucho menos potente que el de los leucotrienos. La administración intravenosa de histamina en voluntarios puede reproducir muchos de los signos y síntomas de la anafilaxia, como el rubor cutáneo, la cefalea, la obstrucción de las vías respiratorias y los cambios hemodinámicos transitorios, principalmente representados por hipotensión sistémica, taquicardia y aumento del rendimiento del ventrículo izquierdo. Existen 4 receptores de histamina conocidos, denominados H1 a H4. Los estudios con antagonistas de los receptores sugieren que algunos de los efectos sistémicos de la histamina, como la obstrucción de las vías respiratorias y la taquicardia, están mediados principalmente por el receptor H1, mientras que otros, como el enrojecimiento cutáneo y los dolores de cabeza, parecen estar mediados por los receptores H1 y H2. Los antihistamínicos H1 se usan de forma común como tratamiento adyuvante para la anafilaxia aguda y las reacciones anafilactoides. La contribución de la histamina a la anafilaxia también se confirmó mediante el uso de modelos de ratón (Tabla I). Los mastocitos y los basófilos probablemente representan las principales fuentes de histamina en pacientes con anafilaxia. De acuerdo con esto, la liberación de histamina se anula en la deficiencia de mastocitos en ratones en un modelo de PSA mediada por IgE, y la elevación de los niveles de histamina plasmática también se anularon en 2 modelos de ASA en ratones deficientes tanto de mastocitos como basófilos.

PAF

El PAF es un mediador potente derivado de los fosfolípidos implicado en la agregación plaquetaria y se cree que desempeña un papel importante en una variedad de respuestas inmunes e inflamatorias. La biología del PAF y su papel potencial en anafilaxia se revisaron de manera reciente a detalle. El PAF puede liberarse por una variedad de células humanas, como los mastocitos pulmonares purificados y los basófilos sanguíneos después de la estimulación ex vivo con anticuerpos anti-IgE y neutrófilos purificados después la incubación in vitro con IgG humana agregada por calor. Muchas de las poblaciones celulares que producen PAF también pueden responder al PAF, como las plaquetas, los mastocitos, los neutrófilos y los macrófagos. La inyección de PAF en la piel de voluntarios sanos induce ronchas y habones. Debido a que estas reacciones podrían bloquearse por los antihistamínicos H1, primero se propuso que el PAF induce los habones por medio de la liberación secundaria de histamina por los mastocitos dérmicos. Sin embargo, a diferencia de los mastocitos del pulmón humano y los mastocitos derivados de la sangre periférica, los mastocitos de la piel no se degranulan en respuesta a la estimulación con PAF ex vivo. Además, Krause et al demostraron que la inyección intradérmica de PAF, a diferencia de la histamina y la codeína, no causó un aumento significativo de manera estadística en los niveles de histamina dérmica en voluntarios sanos.

Un número limitado de reportes evaluó las concentraciones del PAF o la acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas (PAF-AH), una enzima responsable de la degradación rápida del PAF, después de la anafilaxia en sujetos humanos. En estos reportes, aumentaron los niveles del PAF circulante y la actividad circulante de la PAF-AH se correlacionó de manera inversa con la gravedad de la anafilaxia.

La contribución del PAF a la anafilaxia se estudió con mayor detalle con enfoques farmacológicos y genéticos en modelos de ratones (Tabla I). En la mayoría de los modelos, la inhibición combinada de la histamina y el PAF casi bloquea la anafilaxia, lo que sugiere efectos aditivos o sinérgicos de la histamina y el PAF. La principal fuente celular del PAF en estos reportes probablemente dependa del modelo utilizado de anafilaxia. Con un modelo de anafilaxia activa libre de adyuvante, se reportó de manera reciente que el antagonista del receptor de PAF CV-6209 redujo la anafilaxia en ratones de tipo salvaje, pero no tuvo efecto sobre la anafilaxia residual observada en ratones con monocitos/macrófagos disminuidos, lo que sugiere que los monocitos/macrófagos representan la principal fuente de PAF en este modelo.

CysLTs

Una tercera clase de posibles mediadores de la anafilaxia de forma original se denominó sustancia de reacción lenta de la anafilaxia y consta de 3 CysLT bioactivos: LTB₄, LTC₄ y LTD₄. Los CysLT se sintetizan a partir del ácido araquidónico por una variedad de células, como los mastocitos, los basófilos, y los macrófagos. Los CysLT y sus metabolitos se pueden medir con espectrometría de masa, y varios reportes muestran que los niveles de algunos de estos productos, llamados, LTE₄, 2,3-dinor-9α, 11b-PGF₂ y 9α,11b-PGF₂, se incrementan durante el inicio de la anafilaxia.

Aunque estos reportes indican que los CysLT y sus metabolitos pueden ser buenos biomarcadores de la anafilaxia, no demuestran que estos compuestos contribuyan de manera importante a las manifestaciones clínicas de la anafilaxia. Sin embargo, múltiples observaciones sugieren que los CysLT puede promover reacciones alérgicas agudas. Cuando se inyectaron por vía intradérmica en voluntarios sanos, cada uno de los 3 CysLT provocó una roncha o habón. Además, la administración de aerosol de LTC₄ y LTD₄ en sujetos sanos indujo una broncoconstricción 1,000 veces más potente que la histamina (Tabla I).

La evidencia más definitiva sobre el papel de los CysLT en la anafilaxia proviene de estudios en ratones. Los ratones deficientes para sintetasa LTC₄ (una enzima responsable de la biosíntesis de LTC₄) o para el receptor CysLT tipo 1 del receptor de los CysLT tuvieron reducción notable de la anafilaxia cutánea pasiva mediada por IgE.

Otros mediadores potenciales

La anafilaxia induce cambios en los niveles de muchos otros mediadores, lo que podría contribuir (de manera positiva o negativa) a los signos y síntomas clínicos (Tabla I). Esto incluye la triptasa, las prostaglandinas, y las citocinas/quimiocinas. Se observó disminución del precursor de la bradicinina el cininógeno de alto peso molecular en pacientes con anafilaxia, probablemente por medio de la activación del sistema de contacto del plasma y la calicreína. Los pacientes con anafilaxia también pueden experimentar la disminución de los factores de coagulación, como los factores V y VIII, y en casos extremos experimentar coagulación intravascular diseminada.

Aunque la mayoría de los pacientes tratados de forma rápida por anafilaxia se recuperan sin secuelas evidentes, algunos tienen signos y síntomas recurrentes que requieren un tratamiento continuo con epinefrina y para los cuales se administran corticosteroides. Estas secuelas reflejan las consecuencias “tardías” de algunos de los mediadores liberados por efectores de anafilaxia, tales como los CysLT, las citocinas y las quimiocinas, o por células estructurales activadas en este escenario. Por último, los mastocitos pueden liberar adenosina en la activación dependiente de IgE, y la adenosina puede tener efectos complejos mediados por diversos receptores de adenosina con funciones distintas, que tienen el potencial de influir en la fisiopatología de la anafilaxia. Sin embargo, se necesita más trabajo para definir la importancia de la mayoría de estos mediadores en la anafilaxia, en particular en los humanos.

ASPECTOS DE MODELOS HUMANIZADOS DE ANAFILAXIA

Se desarrollaron varios modelos humanizados de anafilaxia para investigar las funciones de los anticuerpos humanos, los receptores Fc y las células efectoras en la anafilaxia. Se generaron ratones transgénicos que expresan FcεRI humano en lugar de la proteína de ratón (ratón hFcεRI^Tg), y el perfil de expresión del transgén FcεRI humano es muy similar al encontrado en humanos. El ratónhFcεRI^Tg puede tener anafilaxia sistémica en respuesta a la sensibilización intravenosa con IgE de ratón o humano (la IgE de ratón puede unirse al FcεRI humano, mientras que la IgE humana no puede unirse al receptor del ratón) seguida de reto sistémico con el antígeno, y también puede presentar anafilaxia cutánea cuando se sensibiliza de manera intradérmica con el suero de pacientes con alergia al cacahuate y luego se reta por vía intravenosa con el extracto de cacahuate. Los ratones hFcgRI^Tg y hFcgRIIA^Tg también se generaron, y la expresión de FcγRI o FcγRIIA humanos en tales ratones transgénicos recapitula lo encontrado en los humanos. Cada uno de estos modelos transgénicos puede mostrar anafilaxia mediada por IgG por medio de mecanismo que involucra monocitos/macrófagos y neutrófilos.

De manera más reciente, Gillis et al desarrollaron una cepa novedosa de ratón en la que el locus del receptor de IgG de baja afinidad humano, que comprende tanto genes humanos FcγR activadores (FcγRIIA, FcγRIIIA y FcγRIIIB humanos) como inhibidores (FcγRIIB humano), se introdujo en el locus equivalente del ratón. Estos ratones en los que se agregó el gen (knock-in) son susceptibles a la PSA inducida por inyección de inmunoglobulina intravenosa humana agregada por calor. La contribución del FcγRIIA humano a la anafilaxia es predominante en estos ratones, como se reveló en los experimentos que usaron un anticuerpo bloqueador anti-FcγRIIA. La disminución mediada por anticuerpos de los neutrófilos y, en menor medida, por los basófilos también mejoró los signos de anafilaxia. Por último, dicha anafilaxia podría inhibirse de manera parcial al usar un antagonista del receptor del PAF o un antagonista del receptor de histamina.

De manera reciente, 3 grupos de manera independiente intentaron generar modelos humanizados de anafilaxia con diferentes cepas de ratones altamente inmunodeficientes NOD-SCID γ (NSG) injertados con células madre humanas. Bryce et al utilizaron ratones NSG que expresaban transgenes de factor de células madre humanas, IL-3, y GM-CSF (ratones NSG-SGM3) y los injertaron con timo humano, hígado y células madre hematopoyéticas. Tal injerto dio como resultado el desarrollo de grandes cantidades de mastocitos humanos en ratones NSG-SGM3 en la cavidad peritoneal y los tejidos periféricos. Los autores indujeron la anafilaxia cutánea pasiva y las reacciones de PSA en la sensibilización con una IgE quimérica que contiene la región constante humana y el desafío con el antígeno relevante.

Burton et al utilizaron ratones NSG que portaban un transgen de factor de células madre humanas y los injertaron con células madre hematopoyéticas humanas. Los autores demostraron que dichos ratones injertados también desarrollaron grandes cantidades de mastocitos humanos, producen IgE humana en respuesta a la administración de sonda con extracto de cacahuate y tienen anafilaxia en el reto oral subsecuente con cacahuate. Es importante destacar que la anafilaxia en este modelo podría bloquearse en ratones tratados con el anticuerpo IgE antihumano omalizumab (que no reconoce la IgE de ratón).

Pagovich et al también desarrollaron un modelo humanizado de anafilaxia al cacahuate en ratones NSG injertados con células mononucleares de sangre de pacientes con alergia al cacahuate con antecedentes clínicos de anafilaxia. Estos ratones produjeron anticuerpos IgE e IgG humanos en respuesta a la sensibilización intraperitoneal con cacahuate y tuvieron anafilaxia en el reto oral subsecuente con cacahuate. De nuevo, la anafilaxia se redujo en ratones tratados con omalizumab, así como en ratones que recibieron un virus adeno-asociado que codificaba para omalizumab. En conjunto, los resultados de estos modelos humanizados de anafilaxia sugieren que tanto la IgE humana como la IgG humana tienen el potencial de inducir anafilaxia por medio de sus respectivos receptores Fc y también sugieren que la anafilaxia al cacahuate es altamente dependiente de IgE.

DIVERSIDAD GENÉTICA/FACTORES DEL HUÉSPED QUE INFLUYEN EN LA ANAFILAXIA

Los modificadores genéticos pueden influir en la activación de los mastocitos y el desarrollo de anafilaxia, como se demostró en las diferencias observadas entre las cepas de ratones 129/Sv y C57BL/6. Los ratones 129/Sv demostraron mayores niveles de histamina plasmática que los ratones C57BL/6 después de la anafilaxia inducido por anti-IgE. Aunque números más elevados de mastocitos y niveles séricos de IgE en los ratones 129/Sv podrían explicar estas diferencias, los autores también demostraron que los mastocitos cultivados derivados de la médula ósea de ratones 129/Sv se degranularon de mayor manera que los de C57BL/6 mientras que sintetizaban cantidades similares de citocinas. Sin embargo, los modificadores genéticos específicos responsables de estas diferencias observadas entre las 2 cepas de ratones permanecen desconocidas.

Las diferencias étnicas en las tasas de alergia alimentaria y anafilaxia sugieren que los modificadores genéticos también pueden existir en las poblaciones humanas. Las razones de estas disparidades étnicas siguen sin estar claras, pero podrían reflejar verdaderas diferencias genéticas; factores ambientales, como el nivel socioeconómico; o una combinación de factores. Sin embargo, se describió un puñado de polimorfismos genéticos que podrían influir en el desarrollo de la anafilaxia. Los polimorfismos genéticos en los genes que codifican el receptor α de la IL-4, la IL-10 y la IL-13 se relacionan con el desarrollo de anafilaxia para fármacos y látex, pero en teoría podrían influir sobre la sensibilización alérgica más que (o además de) los mecanismos efectores durante la anafilaxia.

Los polimorfismos que afectan el metabolismo de los mediadores de la anafilaxia también pueden influir en la gravedad de la anafilaxia. Como se mencionó de forma previa, los niveles de actividad de la PAF-AH se correlacionaron de forma inversa con la gravedad de la anafilaxia. Una mutación por pérdida de función en la PAF-AH, V279F, se relacionó con el asma, pero aún no con la anafilaxia. Se reportó que los sujetos con variantes en el angiotensinógeno (es decir, el genotipo MM asociado con los niveles disminuidos de angiotensinógeno) tienen tasas incrementadas de alergia al veneno de himenópteros y reacciones más graves durante la inmunoterapia con veneno. De manera similar, entre los pacientes con alergia al cacahuate y nuez de árbol, los niveles de enzimas se asociaron con edema faríngeo más grave, se presume que sea por el metabolismo disminuido de la bradicinina.

Se describieron algunas mutaciones que pueden influir en el desarrollo y la gravedad de la anafilaxia. Una mutación activadora en c-KIT D816V promueve la proliferación de mastocitos en pacientes con trastornos clonales de los mastocitos, como la mastocitosis (ver también Akin en este journal). Las mutaciones D816V también se encuentran en algunos pacientes con anafilaxia recurrente que no tienen números incrementados de mastocitos en la patología y, por lo tanto, no cumplen con los criterios de mastocitosis; aunque esto sugiere que sus células cebadas son hiperrespondedoras, esto aún no se corrobora. En el síndrome de hiper-IgE autosómico dominante causado por mutaciones de pérdida de función en el transductor de señal y el activador 3 de la transcripción, los pacientes tienen niveles elevados de IgE total y específica a alérgenos, pero de forma clínica menores tasas de anafilaxia. Esta observación clínica puede explicarse, al menos en parte, por la degranulación disminuida de los mastocitos y/o por la inhibición de la permeabilidad vascular incrementada por medio de la resiliencia incrementada de las uniones adherentes en pacientes y células con mutaciones de pérdida de función del transductor de señal y activador 3 de transcripción.

El papel de las hormonas sexuales en pacientes con anafilaxia no está claro. La anafilaxia ocurre de manera más común en las mujeres que en los hombres. Además, en un modelo de PSA, los ratones hembras mostraron una mayor disminución de la temperatura corporal que los ratones machos, y esta diferencia sexual pudo anularse mediante ooforectomía o la administración de antagonistas de estrógenos a ratones hembras. Sin embargo, el análisis de los pacientes en un registro de anafilaxia reveló un aumento de la gravedad de la anafilaxia en pacientes varones versus mujeres de 13 a 56 años, pero no hubo diferencias sexuales en la gravedad de la anafilaxia en pacientes prepuberales o mayores de 56 años.

RECUPERACIÓN DE LA ANAFILAXIA

Muchos de los que experimentaron anafilaxia y no se trataron, sobrevivieron al episodio, en particular aquellos con presentaciones menos graves. ¿Cuál es la base de tal recuperación? Las variaciones en el metabolismo de los mediadores, como el PAF y la bradicinina, pueden influir en las manifestaciones de la anafilaxia y en teoría en la capacidad de recuperarse de estas manifestaciones. En los modelos animales de anafilaxia y en sujetos humanos sometidos a reto de picadura de insecto, los niveles de sustancias con actividad vasopresora endógena, como la epinefrina, la noradrenalina y la angiotensina II, aumentan a los pocos minutos del desarrollo de la anafilaxia, lo que probablemente compense la vasodilatación y la extravasación de líquido que ocurren durante la anafilaxia. Las observaciones de que el bloqueo β-adrenérgico puede exacerbar la anafilaxia sistémica en modelos de ratón y rata y en pacientes con anafilaxia grave causada por múltiples causas, en particular cuando se combina con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, respaldan un papel de los vasopresores endógenos en la limitación de la gravedad de los cambios fisiopatológicos en el contexto de la anafilaxia. La degranulación de los mastocitos libera quimasa, que puede convertir la angiotensina I a la angiotensina II y, por lo tanto, contribuir de manera directa al aumento observado de los niveles de angiotensina II después de la anafilaxia. En un artículo reciente, Nakamura et al demostraron que los ratones en los que los mastocitos no pueden producir prostaglandina D₂ mejoraron las manifestaciones de anafilaxia mediada por IgE. Por lo tanto, parece que los mastocitos también pueden secretar mediadores antianafilácticos, lo que podría ayudar a limitar las respuestas anafilácticas. La evidencia en ratones indica que la esfingosina-1-fosfato puede mejorar las características de la anafilaxia vía los efectos en los mastocitos y también, vía los efectos en otras células tipos, mejorar la eliminación de la histamina, y contribuir así a la recuperación de la anafilaxia. Por último, es posible que las diferencias determinadas de forma genética u otras en la activación de los mastocitos o los perfiles de liberación del mediador, o en las respuestas tisulares a dichos mediadores, contribuyan a las diferencias en las manifestaciones de recuperación de la anafilaxia.

¿PUEDE LA ANAFILAXIA SER BENÉFICA?

Con modelos de ratones, se reportó de manera reciente que el desarrollo de una respuesta inmune tipo 2 al veneno de la abeja (BV) podría aumentar la supervivencia de los ratones retados con BV completo. Además, otros demostraron en ratones que una respuesta inmune tipo 2 a la fosfolipasa A₂ del BV (que se considera el principal alérgeno del BV en sujetos humanos) podría disminuir el descenso de la temperatura corporal inducida por el reto con una dosis “casi letal” de la fosfolipasa A₂ del BV. Es importante destacar que estos efectos eran dependientes de la IgE y en el receptor de alta afinidad de la IgE FcεRI. En un estudio de seguimiento, también se proporcionó evidencia de que la IgE, el FcεRI y los mastocitos pueden mejorar la supervivencia de ratones inyectados con el veneno de víbora Russell.

Uno de los mecanismos mediante los cuales la activación innata de los mastocitos del ratón puede mejorar la supervivencia de los ratones no expuestos en su primera exposición a diversos venenos de artrópodos o reptiles es la reducción proteolítica de la toxicidad de los componentes del veneno por la carboxipeptidasa 3A derivada de los mastocitos o la proteasa 4 (quimasa) de los mastocitos de ratón. Dado que el envenenamiento por serpientes (o artrópodos) en el campo puede dar como resultado la distribución sistémica del veneno, se podría argumentar que la activación sistémica de mastocitos dependiente de IgE en este contexto podría producir el cuadro clínico de anafilaxia y también dar lugar a la liberación sistémica de mediadores (es decir, proteasas de los mastocitos) que pueden degradar los componentes tóxicos del veneno. En tales entornos, la anafilaxia podría ser beneficiosa si impide la muerte por envenenamiento y el desafortunado sujeto también sobrevive a la anafilaxia. Aunque no se sabe si la IgE humana también puede aumentar la resistencia a los venenos (y es de suponer que sería difícil alistar a voluntarios para tal estudio), es tentador especular que la anafilaxia inducida por cantidades pequeñas de veneno (por ejemplo, una sola picadura de abeja de avispa) representa sólo el límite más extremo e inadaptado de un espectro de respuestas inmunes mediadas por IgE adquiridas para el veneno que incluye, en el otro extremo del espectro, respuestas inmunes apropiadas reguladas que pueden mejorar la resistencia a dichos venenos.

OBSERVACIONES FINALES

La anafilaxia representa una de las emergencias médicas más urgentes, en la que el diagnóstico rápido y el tratamiento oportuno y adecuado puede significar la diferencia entre la vida y la muerte. Aunque hubo un progreso constante en la comprensión de los anticuerpos, las células efectoras y los mediadores que pueden contribuir al desarrollo y las manifestaciones de la anafilaxia, en especial en el contexto de los modelos de ratón de la enfermedad, el tratamiento clínico básico de la anafilaxia cambió pocas en décadas (ver Castells en este artículo y tabla II). En un reporte publicado en 2005, Sampson et al identificaron como necesidades importantes de investigación tanto el desarrollo de “criterios de diagnóstico aceptados de manera universal” como la importancia de identificar “biomarcadores confiables de laboratorio para confirmar la impresión clínica”. Como se señaló en la introducción, la primera necesidad se abordó en gran medida por los esfuerzos internacionales e interdisciplinarios para forjar el consenso. Sin embargo, la segunda necesidad persiste insatisfecha de manera esencial. Se espera que un mayor progreso en la comprensión de la inmunopatogénesis y la fisiopatología de la anafilaxia en todas sus formas ayudará a orientar los esfuerzos para diseñar estrategias más efectivas para prevenir este trastorno y también para proporcionar opciones más efectivas para diagnosticar de forma rápida y tratar de manera eficaz cuando ocurre la anafilaxia.