Sólo un estudio de la introducción temprana de alimentos alergénicos o alimentos en la dieta del infante produjo resultados verdaderamente convincentes ‒ el estudio LEAP. El estudio EAT no mostró ningún efecto en el análisis de la intención de tratar, tampoco los estudios STAR y HEAP. Y el estudio LEAP verdaderamente funcionó ‒ una reducción de 81% en el resultado primario de la alergia al cacahuate en el análisis de la intención de tratar (IT). Un análisis de la IT “evita estimados demasiado optimistas de la eficacia de una intervención que resulta de la eliminación de los que no cumplieron al aceptar que los no cumplidores y las desviaciones del protocolo son parecidos a lo que ocurre en la actual … práctica”.
Y aquí está el problema ‒ el estudio LEAP no permitió a las familias participantes la opción de no cumplir con el protocolo. Las familias del estudio LEAP recibieron llamadas telefónicas semanales de los 4 a 11 meses de edad para monitorizar el apego y exhortar a las familias del grupo de consumo a continuar con la ingesta y al grupo de evitación a evitarlo; y estas llamadas continuaron de forma quincenal de los 12 a los 30 meses de edad, y de forma mensual de los 30 a 60 meses de edad. Así, una familia que enroló un niño de 4 meses en el estudio LEAP recibió 104 llamadas telefónicas para recordarles que comiera o evitara el cacahuate. Por lo tanto, la tasa global de adherencia a las dos intervenciones asignadas fue 92.0%. Esto está tan divorciado de la “práctica actual” como es posible. El equipo del estudio LEAP rechazó esto al afirmar que las madres alcanzaron el nivel recomendado de consumo después de sólo tres llamadas telefónicas, siendo la implicación que no se les persuadió para la adhesión. Sin embargo, esas mismas madres eran plenamente conscientes de que iban a ser llamadas una y otra vez sobre su adhesión, por lo que una perspectiva independiente podría ser decir que la resistencia era inútil.
¿Y el mundo real?
Así, en esencia, el estudio LEAP es una prueba científica piloto, no dice nada sobre lo que sucedería si se les pidiera a los mismos participantes de riesgo alto que realicen la misma intervención en la práctica real. Al asumir que, de manera milagrosa, se alcanzó el mismo nivel de apego, y, por lo tanto, los resultados podrían extrapolarse al mundo real, ¿sería una gran diferencia para la carga de la alergia al cacahuate que experimenta un país? La respuesta es una diferencia, pero no el cambio sísmico que podría esperar verse.
Dos centros extrapolaron los resultados del estudio LEAP a sus poblaciones pediátricas: Irlanda y Australia. O'Connor y colegas calcularon que habría un efecto sustancial en la incidencia de alergia al cacahuate en niños irlandeses que cumplieran con los dos criterios más objetivos de LEAP de dermatitis atópica (DA) o alergia al huevo, con una reducción relativa en la incidencia de alergia al cacahuate de 71%. Sin embargo, el efecto a nivel de la población es mucho menos dramático con sólo una reducción relativa de 29%, debido que los niños de riesgo alto definidos en el estudio LEAP sólo representan una minoría de los casos de alergia al cacahuate en niños irlandeses (488/1202 casos por año).
Un cálculo australiano optimista, por Koplin y colegas, todavía resultaría en poco menos de la mitad de los casos esperados de alergia al cacahuate (48% - 20 casos de alergia al cacahuate en lugar de 41 por 1000 niños) que se prevendrían cuando se extrapolaron los datos del estudio LEAP a la población HealthNuts.
La diferencia entre los cálculos irlandeses y australianos se apoya en la determinación australiana de que 16% de su cohorte HealthNuts cumpliría con los criterios de inclusión del estudio LEAP por medio de una alergia al huevo o eccema grave). Esto se comparó con 4.8% de niños irlandeses que serían elegibles.
Esta última cifra es mucho más realista, ya que la alergia al huevo de HealthNuts se basó en alergia al huevo crudo, y el número actual de niños que se identificarían como elegibles para el estudio de intervención LEAP en la vida real sería mucho menor ya que pocos niños se exponen al huevo crudo.
Necesidad de hacerlo para siempre
En el estudio LEAP-On, hubo tres casos nuevos de alergia al cacahuate en los consumidores del estudio LEAP a quienes se pidió que evitaran el cacahuate durante 12 meses. También hubo tres casos nuevos de alergia al cacahuate en el grupo que lo evitaba, y, por tanto, no hubo significancia estadística, pero esto desmiente una observación interesante oculta en una tabla complementaria de la publicación LEAP-On. De manera no sorprendente, los consumidores fueron más cautelosos sobre la interrupción del consumo del cacahuate y la adherencia por protocolo con interrupción fue sólo de 69.3% en este grupo. Una revisión más cercana del espectro de adherencia a la solicitud de interrumpir el consumo de cacahuate revela una relación dosis-respuesta entre el grado en que la madre escuchó este consejo y la probabilidad de que su hijo tuviera una alergia al cacahuate (Fig. 1).
La pregunta es ‒ ¿estos tres casos habrían surgido si las familias hubieran continuado la alimentación de su hijo con cacahuate? La respuesta parecería obvia ‒ sería que no. Por tanto, lejos de la publicación del estudio LEAP-On que sostiene que se alcanzó la tolerancia, el autor cree que el consumo durante toda la vida la realidad de lo que tiene que recomendarse.
¿Por qué sólo cacahuate? ¿Qué pasa con todos los frutos secos? ¿Y qué hay de todos los otros alimentos alergénicos principales?
Es probable que la alergia al huevo y la leche esté sobrediagnosticada, entonces ¿hay un argumento para decir por qué hacer cambios masivos a la edad en que estos alimentos se introducen en la dieta, cuando la alergia a estos alimentos tiene un pronóstico tan bueno? Cerca de 20% más o menos de los niños superan la alergia al cacahuate. Sin embargo, de forma clara es poco probable que la mayoría de los niños alérgicos al cacahuate, frutos secos, pescado o sésamo superen estos problemas. Por tanto, la extensión lógica del estudio LEAP es conducir a las familias que se pregunten por qué no deben introducir de forma activa todos los frutos secos a sus niños. De forma presumible cuando tengan 4-6 meses de edad. Y los coman ad infinitum. Junto con todos los otros alimentos alergénicos principales.
Implicaciones nutricionales de extrapolar el estudio LEAP a otros frutos secos
Sin embargo, como una intervención es probable que tenga consecuencias nutricionales significativas, el impacto a largo plazo es desconocido. Helen Brough dirige el estudio Pronuts; que investiga la eficacia de introducir múltiples nueces en la dieta de un niño para inducir tolerancia. En el estudio Pronuts para niños de 11 años o más, el consumo de 10 frutos secos/semillas a 13 gr por porción de cada nuez dos veces por semana, resulta en la ingesta de 260 gr de frutos secos por semana. Esto significa que 14.1% (240/1700 kilocalorías) de las calorías del niño lo aportan las nueces solas. Pronuts ya tuvo que ser un compromiso significativo en comparación con lo que comieron los niños del estudio LEAP. Los niños de 1 a 4 años de Pronuts comieron 10 gr de cada fruto seco por semana. Los infantes del estudio LEAP comieron el equivalente a 24 gr de cacahuate por semana. Consumir la cantidad de 10 nueces/semillas en LEAP equivaldría a 240 gramos de frutos secos por semana, que podría ser 22% del requerimiento de 1000 kcal de un niño de 1 a 4 años.
Guías internacionales
El estudio LEAP llevó ya a las organizaciones internacionales a reevaluar sus guías de prevención de alergia. Se produjo un consenso de comunicación que fue más notable por su circunspección: “Los infantes con enfermedad atópica de inicio temprano, como eccema grave o alergia al huevo en los primeros 4-6 meses de vida, podrían beneficiarse de una evaluación por un alergólogo o médico entrenado en el tratamiento de las enfermedades alérgicas.... La evaluación de estos pacientes podría consistir en la realización de pruebas cutáneas a cacahuate, ingestión de cacahuate observada en el consultorio, o ambas…”. Los australianos adoptaron una recomendación simple de que los sólidos se deben iniciar alrededor de los 6 meses y no antes de los 4 meses y que “todos los infantes deberán recibir alimentos sólidos alergénicos como la mantequilla de maní, huevo cocido, productos lácteos y trigo durante el primer año de vida. Esto incluye a los lactantes con riesgo alto de alergia”.
Entonces, ¿a qué edad debería realmente empezar?
Los Estados Unidos ahora han ido más allá, al producir una guía basada en algoritmos para prevenir la alergia al cacahuate. Para los lactantes con eccema grave, alergia al huevo o ambos, se debería “considerar de forma seria” la evaluación por IgE específica y/o pruebas cutáneas y, si fuera necesario, una prueba de reto oral a alimentos y de acuerdo a los resultados de la prueba, introducir alimentos que contengan cacahuate entre los 4 y 6 meses de edad.
La justificación para recomendar la introducción del cacahuate a los 4 a 6 meses en niños con riesgo alto en las nuevas guías, de los EE. UU. es una vez más una extrapolación sin duda más allá de lo que muestran los resultados. Los participantes del estudio LEAP se enrolaron entre los 4 y los 10 meses de edad. De hecho, una publicación reciente sobre el análisis de los datos disponibles de forma pública del estudio LEAP, afirma que la probabilidad de tener tolerancia al cacahuate fue significativamente más alta con la introducción del cacahuate entre los 6 y 10 meses que a los 4 a 6 meses de edad.
Esto parece contrario a la intuición de que los niños no nacen con pruebas cutáneas positivas, y, por lo tanto, de manera lógica, cuanto antes se introduzca, mejor. Sin embargo, al hacer cualquier conclusión en este rango de edad, vale la pena recordar los pocos infantes del que se enrolaron en el estudio LEAP a esta edad: 24 lactantes de 4 meses y 95 de 5 meses de edad. Así, las recomendaciones específicas a la edad temprana se hacen de acuerdo a sólo 63 infantes que consumieron cacahuate antes de los 6 meses de vida.
Sin embargo, es interesante destacar si se regresa al artículo original de du Toit, que condujo el estudio LEAP, que en el cálculo de Kaplan-Meir para la edad en que se introdujo el cacahuate (Fig. 1 de su artículo) se puede ver que de manera virtual ningún niño israelí ingirió cacahuate antes de los 6 meses de edad.
Además, parece muy probable que no haya una edad panacea en la cual se puedan introducir de modo realista todos los sólidos y luego se produzca tolerancia. El estudio EAT tuvo muchos problemas para incluir a lactantes de 3 meses, pero en realidad comenzaron sus primeros alimentos sólidos hasta los 4 meses. Sin embargo, esto fue ya demasiado tarde para 7 participantes que tuvieron retos positivos a alimentos al momento del enrolamiento, 5 de los cuales cumplieron el resultado primario del estudio EAT (tabla S29A en los resultados en el artículo EAT). Dado que no hay perspectivas realistas de comenzar antes de los 3-4 meses del estudio EAT, sobre todo en infantes con lactancia materna, parece probable que la alergia alimentaria no desaparezca por completo, sin importar que régimen de introducción temprana se recomiende.
Seguridad
El tema de la seguridad es primordial. Tanto el estudio LEAP como el estudio EAT sugieren que la introducción temprana de cacahuate y otros alimentos alergénicos fue segura. Sin embargo, de forma clara la introducción temprana de huevo de gallina en polvo en el estudio STAR no fue segura: 31% (15/49) de los infantes de 4 meses del grupo activo reaccionaron a su polvo de huevo crudo pasteurizado, 10 en la primera exposición, uno tuvo anafilaxia y la introducción temprana de polvo de clara de huevo cruda pasteurizada en el estudio BEAT fue francamente peligrosa: 6% (23/406) de los infantes ya estaban sensibilizados (IgE específica ≥ 0.35 kU/l) al enrolarse, 17 de los cuales se sometieron a reto doble ciego con polvo de clara de huevo cruda pasteurizada, 16 presentaron reacciones y tres cursaron con anafilaxia. En el grupo activo, 2 de 142 (1.4%) fueron alérgicos, ambos reaccionaron en el hogar durante la primera exposición y uno presentó anafilaxia. Por tanto, parece que la elección del vehículo del alérgeno es crítica.
Será imposible implementar un algoritmo basado en la medición de la sensibilización
Las nuevas guías de los EE. UU. constituyen un programa de detección en todo menos en el nombre. Por lo tanto, parece oportuno recordar cuáles son los criterios por los cuales se debe evaluar un programa de detección propuesto (Tabla 1). El autor considera que es casi imposible que pueda considerarse fácil la realización sin métrica de pruebas cutáneas o IgE específica en todos los niños con alergia al huevo y/o eccema grave, y emprender de forma rápida los retos alimentarios que se requieren de manera posterior en una escala sistemática basada en la población.
Por lo que los irlandeses establecieron que “…la implementación en la comunidad demandaría recursos excesivos adicionales en todos los niveles de atención de salud. Es necesario realizar estudios adicionales para evaluar muchos aspectos no resueltos sobre la introducción del cacahuate”.
Y también lo hacen los australianos que concluyeron que “un programa de población con el objetivo de identificar y evaluar a todos los bebés en riesgo de alergia al cacahuate plantearía grandes costos y desafíos logísticos que deben considerarse de forma cuidadosa”. El coautor de ese artículo, Gideon Lack.
Ya se demostró que el algoritmo de selección de LEAP que se propone es tan crítico en el tiempo con un reporte de caso de un niño con prueba cutánea negativa por punción al cacahuate que hizo su prueba de reto al cacahuate un mes después y tuvo anafilaxia. Como el equipo de LEAP respondió, esto fue mucho más probable que reflejara la emergencia de la sensibilización en el mes uno de la intervención que la aseveración del autor del reporte de que se trataba de una reacción anafiláctica en un niño con prueba cutánea negativa. De todos modos, el equipo de LEAP recomendó que el consumo de cacahuate o, cuando sea necesario, un reto oral de alimentos supervisado debería realizarse de inmediato el día en que se realicen las pruebas.
¿Es un cambio social en el consumo la única forma realista de que sea efectivo?
Tal régimen de escrutinio nunca se introducirá con éxito a nivel de la sociedad, ya sea por Estados Unidos o alguien más. La pregunta, por lo tanto, es, ¿qué ocurre con los resultados de los estudios LEAP e EAT?
El autor piensa que los australianos están más cerca de la respuesta. Israel, que puso en marcha toda esta empresa de investigación, no evaluó de forma sistemática a sus infantes para la sensibilización al cacahuate, ellos casi de forma universal consumen cacahuate al año. Sin duda, por lo tanto, si se va a hacer algo, se deberán seguir sus pasos y estimular el consumo activo temprano. Que esto parece seguro a nivel social se refleja en el hecho; no hubo una sola muerte por alergia al cacahuate cuando se revisó la mortalidad por alergia a los alimentos en Israel entre 2004 y 2011.
Sin embargo, si lo que sucede en Israel se propaga de manera universal, parece inevitable que en algún lugar habrá una muerte en un bebé cuya familia declarará que introdujeron el cacahuate antes de lo que lo hubieran hecho de forma previa. La pregunta es si la sociedad podrá reconocer que ese es un precio que se pagará casi de manera inevitable para prevenir una cantidad mucho mayor de morbilidad y mortalidad por alergia alimentaria en niños mayores y adultos.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dra. Illian Santoyo Granados Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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