La urticaria se caracteriza por ronchas pruriginosas, con o sin angioedema, que por lo general se resuelven en 24 horas. Se considera crónica si el curso de la enfermedad dura 6 semanas o más. Se observó que algunos pacientes con urticaria crónica idiopática (UCI), también conocida como urticaria espontánea crónica, tienen afecciones sistémicas asociadas (AS) durante las ronchas activas. Estos síntomas incluyen síntomas gastrointestinales, enrojecimiento, dolor o hinchazón de las articulaciones, manifestaciones cardiovasculares, síntomas respiratorios y otras molestias constitucionales. Cabe señalar que los pacientes con trastornos de activación de las células cebadas también reportan síntomas similares, y que la UCI puede ser una condición imitadora. Se demostraron niveles séricos elevados de triptasa en pacientes con UCI.
Además de las células cebadas, se demostró que los basófilos tienen función alterada en los pacientes con UCI. Se demostró que los pacientes con UCI pueden dividirse según la respuesta funcional de los basófilos a la estimulación con el anticuerpo anti-IgE en respondedores y no respondedores. Los respondedores exhiben una liberación de histamina de 10% o más, mientras que los no respondedores exhiben menos de m10% de liberación de histamina.
En la actualidad, son pocos los estudios que caracterizan el tipo y la frecuencia de las AS en pacientes con UCI. También existen datos limitados sobre la liberación de histamina de basófilos y el nivel de triptasa en este subconjunto de pacientes con UCI. Los objetivos de este estudio fueron 3. En primer lugar, examinar la frecuencia y las características de las AS entre los pacientes con UCI. En segundo lugar, determinar la asociación de las AS con otras medidas de gravedad de la enfermedad de UCI. Por último, examinar la relación entre las AS y los biomarcadores de la enfermedad, como el perfil de liberación de histamina de los basófilos y los niveles de triptasa sérica.
METODOLOGÍA
Sujetos de estudio
Adultos (de 18 años de edad o mayores) diagnosticados con UCI se reclutaron en el Centro de Asma y Alergia Johns Hopkins, un centro de referencia de atención de tercer nivel. Los criterios de inclusión incluyeron un diagnóstico alergológico o dermatológico de UCI activa. Los criterios de exclusión incluyeron el uso de corticoesteroides sistémicos u otros agentes inmunomoduladores (como ciclosporina o sulfasalazina) en el mes previo al enrolamiento debido a su posible impacto en las medidas de los basófilos y el diagnóstico de otra enfermedad cutánea (como urticaria física, dermatitis atópica o urticaria vasculítica). Después del consentimiento informado, los pacientes completaron una encuesta de gravedad de la enfermedad y se sometieron a venopunción bajo una revisión institucional protocolaria del Hospital Johns Hopkins.
Encuesta de la enfermedad
Todos los sujetos completaron una encuesta de enfermedad que contenía 5 dominios: características demográficas, presencia de AS, carga de la enfermedad, elementos de la puntuación de la gravedad de la urticaria y Skindex-29. Las características demográficas incluyeron edad, sexo, raza y duración de la enfermedad. Los pacientes indicaron entonces la presencia de AS con ronchas concomitantes en el tiempo de vida de la enfermedad. Las AS evaluadas incluyeron síntomas gastrointestinales, sibilancias o disnea, palpitaciones, rubor, dolor o hinchazón de las articulaciones y dolor de cabeza o fatiga. Los pacientes que reportaron AS con ronchas concomitantes se clasificaron como UCI-AS, mientras que aquellos sin AS se clasificaron como UCI-NAS.
El tercer dominio evaluó la carga de la enfermedad. Incluía el número de corticoesteroides sistémicos, visitas al servicio de urgencia, días de ausencia del trabajo o de la escuela y uso de medicamentos.
El cuarto dominio contenía elementos de la puntuación de la gravedad de la urticaria, una herramienta validada para monitorear la gravedad de la urticaria. Los elementos de la encuesta incluyeron el número de brotes presentes en el momento de la encuesta, la puntuación actual del prurito y la duración de las ronchas. El número y el tamaño de las ronchas se puntuaron de la siguiente manera: 0 para ninguna roncha; 1 para 1-20 ronchas pequeñas (<3 cm); 2 para 10-50 ronchas pequeñas o 1-10 ronchas grandes (>3 cm); 3 para más de 50 ronchas pequeñas o 10-50 ronchas grandes; y 4 cubiertos con ronchas. El prurito se clasificó por una escala visual analógica de 0 a 10, lo que indica desde no presentar prurito, hasta prurito grave. La duración de la roncha se puntuó como sigue: 1 durante menos de 1 hora, 2 durante 1 a 24 horas y 3 durante más de 24 horas.
El quinto dominio: Skindex-29, una encuesta dermatológica de 29 preguntas que evalúa el impacto de la UCI en la calidad de vida (CDV) en los últimos 3 meses.
Liberación de histamina por los basófilos
Se aislaron basófilos de muestras de sangre venosa de pacientes mediante sedimentación por densidad de Percoll para obtener leucocitos mixtos con pureza basófila media de 1% a 5%. La liberación subsiguiente de histamina se estimuló mediante IgG policlonal anti-humano de cabra (0.01-3 mg/ml) y N-formil-met-leu-phe (1 mmol/L) durante 45 minutos a 37ºC en amortiguadores que contenían calcio. La liberación de histamina (LH) se cuantificó en el sobrenadante libre de células con un ensayo fluorométrico automatizado. Los resultados se presentaron como los porcentajes netos de contenido total de histamina en lisados totales celulares de alícuotas de leucocitos después de que los porcentajes de LH espontánea se restaron de los porcentajes totales de LH. La respuesta de histamina en la UCI se clasificó como sigue: LH de 10% o más como respondedores, LH de menos de 10% como no respondedores. En algunos casos de basopenia significativa, la LH no se pudo definir. Se reportó el contenido total de histamina en la sangre, una medida indirecta del número de basófilos sanguíneos, para 1 ml de sangre.
Triptasa sérica
El suero se almacenó en ‒20°C. Los niveles de triptasa sérica se midieron con el UniCAP Inmnoensayo Fluoroenzimático de Triptasa, realizado en la Universidad de la Mancomunidad en Virginia en el Laboratorio del Dr. Lawrence B. Schwartz.
Análisis estadístico
Las comparaciones entre los grupos UCI-AS y UCI-NAS se realizaron con la prueba t no pareada. Se encontraron coeficientes de correlación entre el nivel de triptasa sérica y (1) el número de AS, (2) el tamaño actual de la roncha y la puntuación numérica y (3) el prurito actual. Se consideró estadísticamente significativo un valor de P menor a 0.05.
RESULTADOS
Características demográficas de los pacientes y medida de la enfermedad
Un total de 155 pacientes con un diagnóstico de UCI completaron las encuestas y la venopuntura para el análisis. Las características de los pacientes se presentan de acuerdo a la presencia o la ausencia de AS con ronchas concomitantes, UCI-AS y UCI-NAS, de manera respectiva (Tabla I). La mayoría de los pacientes de ambos grupos eran mujeres, con edad media de 40 años y raza blanca. Cabe destacar que más de la mitad del grupo UCI-AS reportó una duración de la enfermedad mayor de 4 años, mientras que menos de un tercio del grupo UCI-NAS reportó el mismo resultado.
En comparación con los pacientes con UCI-NAS, los pacientes con UCI-AS tuvieron un uso significativamente mayor de corticoesteroides en el último año, y en la vida de su enfermedad. También hubo frecuencias significativamente más altas de los pacientes con UCI-AS que los pacientes con UCI-NAS con visitas al departamento de emergencias en el último año y más de 1 día de ausencia en el trabajo o escuela debido a la UCI.
Características y frecuencia de las AS
De los 155 participantes del estudio, 103 reportaron de la presencia de AS con exacerbación de las ronchas, mientras que 52 no tenían AS (Figura 1). La frecuencia de tener 1 AS es 28%, 2 AS es 19%, y 3 o más AS es 19%. Entre el grupo UCI-AS, las AS se distribuyeron de la siguiente manera: dolor en las articulaciones o hinchazón (57, 55.3%), cefalea/fatiga (49, 47.6%), rubor (44, 42.7%), sibilancias o disnea (31, 30.1%), quejas gastrointestinales (27, 26.2%) y palpitaciones (10, 9.7%) (Figura 2).
Actividad actual de la enfermedad y medida de la calidad de vida
Las medidas actuales de actividad de la enfermedad incluyeron la duración de las ronchas individuales, el número/tamaño de las ronchas y la intensidad del prurito en el momento de la encuesta. Los pacientes con UCI-AS tuvieron puntuaciones de enfermedad significativamente mayores que los pacientes con UCI-NAS en los 3 parámetros (Tabla II). Del mismo modo, las puntuaciones de Skindex-29 fueron mayores entre los pacientes con UCI-AS como una indicación de mayor deterioro de la calidad de vida en los últimos 3 meses (p < .001).
Biomarcadores de la enfermedad: actividad de los basófilos y triptasa sérica
Los sujetos de los grupos UCI-AS y UCI-NAS se subdividieron según su perfil de basófilos LH en respondedores (LH >10%), no respondedores (LH <10%) o no definidos por basopenia. Ambos grupos tuvieron una frecuencia similar entre respondedores y no respondedores (Tabla III). Dentro de ambos subconjuntos, no se observaron diferencias significativas en el contenido de histamina en la sangre entre los pacientes con UCI-AS y los pacientes con UCI-NAS, lo que indica un número similar de basófilos circulantes.
Se almacenó el suero de 114 sujetos de los 155 encuestados para la medición de la triptasa sérica (78 UCI-AS y 36 UCI-NAS). Los valores de triptasa sérica fueron significativamente mayores en los pacientes con UCI-AS en comparación con los pacientes con UCI-NAS. El valor más alto fue de 20 ng/ml en un paciente con una AS reportada. En contraste, el nivel más alto de triptasa en el grupo UCI-NAS fue de 8.2 ng/mL.
La correlación entre los niveles séricos de triptasa y (1) el número de AS, (2) las puntuaciones actuales de tamaño/número de ronchas y (3) las puntuaciones actuales de prurito produjeron r = 0.06, 0.25 y 0.23, de manera respectiva (Tabla IV). Aunque el número absoluto de AS se correlacionó de manera deficiente con los niveles séricos de triptasa, hubo relaciones positivas significativas entre el tamaño actual de la roncha/puntuación numérica (P = .01) y el prurito recurrente a la triptasa sérica (P = .02) (Figura 3).
DISCUSIÓN
Hasta donde saben los autores, este es el primer estudio para determinar la incidencia global de AS junto con la urticaria en una población universitaria basada en UCI. Aproximadamente dos tercios de esta población de estudio reportaron afectación sistémica extracutánea. Un informe anterior de 107 pacientes con UCI observó que los pacientes con autoanticuerpos (anti-IgE y/o anti-FcεRI) presentaban más síntomas sistémicos asociados que aquellos sin autoanticuerpos. En ese estudio, la frecuencia general de AS fue la siguiente: dolor de cabeza o letargo (68.9%), síntomas gastrointestinales (40.6%), síntomas cardiovasculares (35.8%), dolor o hinchazón articular (34.9%) y rubor (32.1%). En contraste, este estudio encontró dolor o inflamación en las articulaciones como la AS más frecuente, seguido por dolor de cabeza o fatiga. Sin embargo, el examen de las articulaciones no se realizó en el momento de la encuesta para clasificar la inflamación articular como inflamación intraarticular o periarticular. La razón de mayor dolor o inflamación de las articulaciones no está clara, pero la incidencia alta de fatiga puede relacionarse con trastornos del sueño. Los pacientes con urticaria crónica reportan presentar con frecuencia alteraciones del sueño y dificultad para conciliar el sueño, y una mayor incidencia de trastornos respiratorios relacionados con el sueño en comparación con la población general. La fatiga diurna resultante, la depresión del estado de ánimo y una menor eficiencia en la escuela o en el trabajo también perjudican a estos pacientes.
Los hallazgos de este estudio son consistentes con reportes anteriores que indican que la urticaria crónica afecta de forma significativa la CDV, limita la capacidad de trabajo y conduce a una prevalencia alta de atención de salud. Este estudio sugiere además que el subgrupo de pacientes con UCI-AS sufren de una mayor carga de morbilidad que los pacientes sin AS, como lo demuestra el mayor uso de corticoesteroides, las visitas al departamento de emergencias, más ausencias laborales o escolares y mayor deterioro de la calidad de vida. Los pacientes con AS también tienen notablemente mayor actividad de la enfermedad de la UCI a pesar de la medicación de fondo similar a los que carecían AS. Cabe señalar, sin embargo, que este estudio excluyó a los pacientes que de forma reciente usaron corticoesteroides sistémicos u otros agentes inmunomoduladores un mes previo para permitir una evaluación precisa de los perfiles basófilos.
Es bien reconocido que los basófilos de pacientes con UCI tienen alteración de la degranulación mediada por los receptores de la IgE. La activación ex vivo de estos basófilos se utiliza para segregar a los pacientes con UCI de acuerdo a la LH en respondedores y no respondedores. Este fenotipo funcional del basófilo es estable en la enfermedad activa y es independiente de la presencia de autoanticuerpos (anti-IgE y anti-FcεRIa). De forma previa se demostraron relaciones inversas entre el contenido total de histamina en leucocitos sanguíneos, una medida del número de basófilos en la sangre, con el tamaño/número actual de la roncha y el prurito. En este estudio, se encontraron perfiles de basófilos comparables entre los pacientes con UCI -AS y los pacientes con UCI-NAS.
Los niveles de triptasa se mostraron elevados en pacientes con urticaria crónica en comparación con controles sanos. Aunque se observó una triptasa sérica total mayor en el grupo de pacientes UCI-AS, no hay relación significativa con el número total de sistemas de órganos implicados en conjunto con la urticaria. Un estudio reciente de pacientes con urticaria vibratoria autosómica dominante observó que las exacerbaciones de los habones en respuesta a la estimulación mecánica a veces se acompañaban de manifestaciones sistémicas tales como enrojecimiento y dolor de cabeza. De manera interesante, se produjeron elevaciones mínimas de triptasa en estos pacientes durante los episodios de urticaria vibratoria, mientras que se elevaron los niveles séricos de histamina. Esto sugiere que la histamina, o tal vez otros mediadores como la prostaglandina D2, pueden estar vinculados a las AS en pacientes con UCI. En contraste, se observaron relaciones positivas entre los valores de la triptasa sérica y las medidas de la actividad actual de la enfermedad cutánea, como el prurito y el tamaño/número de la roncha. Los hallazgos de que los niveles más altos de triptasa se asocian con una mayor actividad de la enfermedad cutánea son similares a los de Ferrer et al, quienes observaron un nivel más alto de triptasa en pacientes más sintomáticos versus pacientes asintomáticos en el momento del muestreo de sangre. En un estudio retrospectivo, 18 de 205 pacientes con UCI tenían niveles elevados de triptasa (>13.5 mg/L). De estos pacientes, 8 pacientes con UCI (6 de los cuales tenían triptasa >20 mg/L) se sometieron a biopsia de médula ósea y no tuvieron evidencia de mastocitosis sistémica. Así, a pesar de los niveles de triptasa modestamente mayores y mayor carga de enfermedad en pacientes con UCI que reportan AS, el riesgo global de un trastorno subyacente de las células cebadas sigue sin estar claro, pero parece ser bajo.
En resumen, la mayoría de los pacientes con UCI reportó AS con ronchas concomitantes, y este subconjunto de pacientes experimentó mayor carga de la enfermedad, así como mayores niveles de triptasa sérica. Sin embargo, no hubo diferencias claras en las medidas de los basófilos o en el uso de medicamentos de fondo en estos pacientes, excepto para los corticoesteroides. Esto sugiere la importancia de evaluar las AS en pacientes con UCI para la anticipación de una mayor carga potencial de enfermedad. Los pacientes con UCI-AS pueden necesitar tratamiento más eficaz o intensivo temprano para reducir su carga de la enfermedad, pero se requieren estudios futuros para evaluar la utilidad de tal intervención.
Judy C. Doong, BS, Kris Chichester, MS, Eric T. Oliver, MD, Lawrence B. Schwartz, MD, PhD, Sarbjit S. Saini, MD. Chronic Idiopathic Urticaria: Systemic Complaints and Their Relationship with Disease and Immune Measures. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2016.11.037
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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