La urticaria crónica es inducible (UCInd) o espontánea (UCE) o ambas. El angioedema (AE) puede ocurrir de manera simultánea con la urticaria en hasta 40% de los casos y puede ocurrir solo en hasta 10-20% de los casos. Los pacientes que sufren UCE pueden sólo tener habones, AE solo o ambos.
El enfoque terapéutico de la urticaria crónica apunta al alivio de los síntomas. Las dosis autorizadas (1 comprimido al día) de los antihistamínicos modernos de segunda generación (AHsg) son el tratamiento de primera línea. Se recomienda un aumento de la dosis hasta cuatro veces como tratamiento de segunda línea. Sin embargo, cada tercero a cuarto paciente permanecerá sintomático a pesar de la dosis ascendente hasta cuatro veces, por lo tanto, los tratamientos alternativos son necesarios para los pacientes que (de manera parcial) no responden. Las terapias actuales de tercera línea‒ de cuarta línea de la guía de los Estados Unidos‒en las opciones de tratamiento incluyen el omalizumab, la ciclosporina A (CsA) o el antagonista de los receptores de leucotrienos montelukast. Sin embargo, cada una de estas opciones tiene limitaciones: el omalizumab es costoso y no se reembolsa en todo el mundo. La CsA tiene una incidencia alta de efectos adversos. Para los antagonistas de los receptores de leucotrienos, el nivel de evidencia para la eficacia es bajo.
En el centro terciario de los autores, los pacientes refractarios se trataron con antihistamínicos en dosis variables (que incluyen dosificaciones superiores a cuatro veces), con el fin de evitar el uso de CsA, ya que el omalizumab no estaba aprobado aún para el tratamiento de la UCE. A pesar de la falta de estudios controlados, los expertos reportaron beneficios de la dosis de antihistamínicos más de cuatro veces en los pacientes con UCE. El objetivo de este estudio fue investigar la frecuencia de la ineficacia del tratamiento con antihistamínicos hasta cuatro veces la dosis estándar en pacientes con UCE y determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento antihistamínico por encima de la dosis estándar de cuatro veces.
Métodos
Diseño del estudio y sujetos
Se realizó un análisis retrospectivo de los registros de los pacientes que visitaron la clínica terciaria de dermatología y alergología para la evaluación de urticaria crónica y/o angioedema en 2012 (antes del registro del omalizumab) y para cada paciente se recogieron todos los datos hasta 2014. Se seleccionaron pacientes adultos que sufren UCE (habones y/o AE durante al menos 6 semanas). Se excluyeron todos los pacientes con otros diagnósticos como urticaria aguda (duración de los síntomas menores de 6 semanas), UCInd que incluye dermografismo sintomático, urticaria o angioedema causados por alergia u otras causas conocidas, urticaria pigmentosa y vasculitis urticaria. Se realizó escrutinio de los registros médicos para verificar los criterios de inclusión y exclusión. Para ser reconocidos como muestra representativa, se necesitaron 159 pacientes (basados en un margen de error de 5%, un intervalo de confianza de 95% y una población elegible de 268 pacientes). Para tener una representación de pacientes con AE y pacientes con ronchas, se seleccionaron los 100 pacientes AE disponibles y 100 pacientes adicionales con habones para su inclusión en el estudio. Los pacientes con ronchas se seleccionaron al azar según su número único de identificación del paciente en el sistema de registro médico electrónico; los expedientes de los pacientes con los números más bajos se examinaron hasta que se incluyeron 100 pacientes con ronchas.
Los datos se colectaron como se describe a continuación y se utilizaron de forma estrictamente anónima, de acuerdo con el código de conducta para la investigación médica aprobado por el Comité de Ética Médica del hospital. El consentimiento informado por escrito para la publicación de este reporte no se requirió de los pacientes, según lo aprobado por el Comité de Ética, número de protocolo 13-459.
Régimen de tratamiento
El protocolo de tratamiento local comenzó con la dosis aprobada de antihistamínico, y en caso de síntomas persistentes se aumentó la dosis hasta cuatro veces. Dosis mayores al cuádruple sólo se utilizaron en pacientes que permanecieron sintomáticos a pesar de cuatro dosis de antihistamínicos. Los ajustes de tratamiento se realizaron de manera individual por todos los médicos que prescribían en el departamento. Los pacientes a menudo ya estaban en tratamiento con antihistamínico antes de su primera visita clínica. En este caso, no tenían que comenzar con la dosis autorizada, sino que podrían seguir el protocolo local. Todo el tratamiento era abierto. Al inicio del estudio, todavía no se disponía de cuestionarios estándar para enfermedades específicas y, por lo tanto, no se utilizaban.
Recopilación de datos
Después de la inclusión, los datos se colectaron de los registros electrónicos de los pacientes. Los datos relativos a las características demográficas y terapéuticas hasta 2014 se extrajeron de forma manual desde los registros médicos electrónicos de la primera visita de cada paciente a la clínica. Las variables de resultado fueron el tipo de antihistamínicos con los que se trató a los pacientes, la dosis máxima prescrita, los resultados del tratamiento y los efectos secundarios notificados.
Para cada paciente se registró el uso de antihistamínicos como el tratamiento diario, así como la medicación de rescate. También se registraron el tipo, la dosis máxima prescrita, los resultados del tratamiento, como síntomas clínicos de ronchas, angioedema y comezón, y los efectos secundarios. Los antihistamínicos se prescribieron antes o durante las consultas en este hospital terciario. En los países bajos, se reembolsan todos los tipos y dosis de antihistamínicos, por lo que la prescripción no se afecta por el seguro. El efecto reportado por el médico de cada opción de tratamiento se asignó por los investigadores en una de dos categorías: suficiente o insuficiente. Los desacuerdos se discutieron y resolvieron. Cuando se aumentó la dosis de antihistamínicos y faltaba más información, se interpretó que dosis más bajas no alcanzaron una respuesta suficiente. El efecto reportado de dosificaciones superiores a cuatro veces se subdividió en cuatro categorías diferentes: (1) sin efecto (2) efecto insuficiente y paciente no satisfecho, (3) control parcial de la enfermedad, y paciente satisfecho, o (4) totalmente libre de síntomas. Si la información no era clara, la asignación de categorías se realizó por dos investigadores. La dosificación superior a cuatro veces se realizó de preferencia al combinar más de un tipo de antihistamínico. En estos casos, el efecto de un antihistamínico específico no era claro y no se incluyó para el análisis. En caso de efectos secundarios, se registró el tipo de efecto secundario que se indicaba en el expediente médico, así como la correspondiente dosis provocadora de antihistamínicos. No se realizaron análisis adicionales de sangre de forma rutinaria.
Análisis
Las estadísticas descriptivas se realizaron con IBM SPSS Statistics versión 21. Para explorar las diferencias en la proporción de pacientes con efecto suficiente o insuficiente de los antihistamínicos en los tres subgrupos de pacientes (sólo rochas, sólo AE y ronchas y AE), se excluyeron los pacientes con efecto desconocido del tratamiento y se utilizó la prueba de chi cuadrada de Pearson. La prueba exacta de Fisher-Freeman-Halton (exacta de Fischer) se utilizó en casos de número bajo.
Resultados
Población
De los 200 pacientes examinados, 178 pacientes (121 [68%] mujeres, edad media 48.2 años [rango 20-87]) se diagnosticaron con UCE y se incluyeron en el estudio, incluso 10 pacientes con UCE y UCInd. Cinco de los 200 se exclyeron por angioedema con causas conocidas (1 con AEH, 1 con alergia específica y 3 con AE-ACEi) y 17 se excluyeron, ya que sólo tenían síntomas inducibles (UCInd). De los 178 incluidos, 43 pacientes (24%) tenían sólo ronchas, 44 (25%) tenían sólo AE y los 91 restantes (51%) padecían ambos síntomas. La mediana de la duración de la enfermedad antes de la primera consulta en el centro de referencia Universitario fue de 1 año (rango 0-41.5 años). Noventa y cuatro pacientes (53%) reportaron que visitaron de forma previa a otro dermatólogo o alergólogo para la evaluación de las ronchas y/o el AE. Se revisaron todas las visitas por paciente, y esto comprendió una mediana de visitas de 2 (rango 1-57) y una mediana adicional de 2 consultas por teléfono (rango 0-24).
Dosis máximas y eficacia de los antihistamínicos
Todos los 178 pacientes incluidos se trataron de forma inicial con la dosis autorizada de antihistamínicos, una vez al día (Fig. 2). De ellos, 27 pacientes (15%) usaron antihistamínicos sólo bajo demanda. En 138 pacientes (78%) la dosis autorizada fue ineficaz y en todos estos pacientes refractarios la dosis se elevó hasta cuatro veces. Esto permaneció ineficaz en 97 (70%). Posteriormente, 59 de estos 97 pacientes se trataron con dosis más altas de antihistamínicos al combinar dos tipos de antihistamínicos de segunda generación con un máximo de ocho veces la dosis autorizada. La mediana de la dosis combinada máxima de antihistamínicos en estos 59 fue de ocho veces (rango 5-8); sin embargo, en 8 individuos la dosis se aumentó (rango 9-12). Diez de 59 pacientes (17%) quedaron completamente libres de síntomas y diecinueve pacientes (32%) tuvieron resultados suficientes. Así, en 49% de los pacientes, una dosis mayor de cuatro veces redujo o eliminó de forma completa los síntomas. Los restantes 38 de los 97 pacientes refractarios no recibieron tratamiento adicional (n = 28), o el tratamiento adicional era desconocido (n = 8), o recibieron otros tipos de terapia como el tratamiento ultravioleta (UV) (n = 2), para los cuales los resultados de la eficacia no se incluyeron en el estudio actual.
Necesidad de dosis altas en ronchas versus AE sin ronchas
En pacientes con ronchas (sólo ronchas: 35 de 43 pacientes, 81%; ronchas y AE: 75 de 91 pacientes, 82%), se necesitó una dosificación superior a cuatro veces más que en AE sin ronchas (28 de 44 pacientes, 64 %; p = 0.039). Sin embargo, cuando se observó de manera específica aquellos con sólo uno de los dos síntomas, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los que tenían sólo ronchas y AE solo (p = 0.053).
Se observó una tendencia a que dosis más altas de cuatro veces también fueran más frecuentes en pacientes con ronchas (17; 40%) que en AE (7; 16%; p = 0.056).
La respuesta a las dosis de antihistamínico mayor a cuatro veces que se dicotomizó como suficiente (29 pacientes [58%]) versus insuficiente (21 pacientes [42%]) no difirió entre los tres grupos de diagnóstico (p = 0.530), o entre pacientes con sólo ronchas o AE solo (p = 0.620).
Tipos de antihistamínicos
Los 178 pacientes recibieron un total de 354 prescripciones de antihistamínicos. Los antihistamínicos más recetados fueron levocetirizina (71% de los pacientes), desloratadina (56%) y fexofenadina (23%). Un total de 35 pacientes (20%) se trataron con clemastina, y 26 pacientes (15%) se trataron con hidroxizina. Dado que 12 pacientes se trataron con hidroxizina y clemastina en cualquier momento durante su enfermedad, un total de 49 pacientes (28%) recibieron antihistamínicos de primera generación (AHpg). Todos los pacientes tratados con AHpg fueron refractarios a las dosis autorizadas: 13 (27%) recibieron AHpg como parte de la dosis ascendente hasta cuatro veces, y los 36 restantes (73%) recibieron AHpg además de AHsg para alcanzar dosis totales de antihistamínicos mayores de cuatro veces. La clemastina se administró en dosis alta en 11 pacientes hasta 3 mg por período de 24 horas, la hidroxizina en nueve pacientes hasta 75 mg por 24 horas.
Seguridad de los antihistamínicos
De los 178 pacientes, 36 (20%) reportaron efectos secundarios después del tratamiento con antihistamínicos de forma independiente de la dosis. Quince de los 36 pacientes reportaron efectos secundarios para dos (n = 14) o tres (n = 1) diferentes antihistamínicos (Tabla 3). La somnolencia (Fig. 3) se reportó en 30 de los 36 pacientes (83%), que incluyen 5 pacientes (10%) tratados con AHpg y 28 (16%) con AHsg. Seis de los 36 (17%) reportaron efectos secundarios durante el tratamiento con dosis más altas de 4 veces (Fig. 3b). Consistieron en somnolencia en 5 pacientes y no claro en 1. No se reportaron vómito o diarrea en ninguno de los pacientes.
Discusión
En los pacientes con CSU refractaria a hasta cuatro dosis de antihistamínicos, las dosis más altas de cuatro veces redujeron o eliminaron por completo los síntomas en un 49% adicional. Se reportaron efectos secundarios en 20% de los pacientes y consistieron principalmente en somnolencia. Después de una dosificación superior a cuatro veces, sólo 6 de 59 pacientes (10%) reportaron efectos secundarios.
En más de la mitad de la población total la respuesta se mantuvo insuficiente a pesar del tratamiento antihistamínico hasta cuatro veces, de acuerdo con estudios previos. Dosis superiores a cuatro veces, con una mediana de ocho comprimidos diarios, fue efectiva en la mitad de los pacientes, incluidos los pacientes con sólo ronchas, con AE solo, y con ambos síntomas. Esto es prometedor, ya que los antihistamínicos tienen costos bajos en comparación con la CsA o el omalizumab, y están disponibles en todo el mundo. Existe una falta de fundamento para que la dosificación de cuatro veces sea la máxima. Por el contrario, tanto en la UCE como en la urticaria por frío, se demostró que el tratamiento con cuatro tabletas por día era más eficaz que tres tabletas al día, lo que a su vez era más beneficioso que dos tabletas o un comprimido al día, lo que indica que dosis más altas podían ser más efectivas. Además, la hidroxizina se prescribe hasta 200 mg/día, y porque 30 mg de hidroxizina equivale a más o menos 10 mg de cetirizina. Doscientos mg equivale a una dosis de 60 mg cetirizina/día, considerablemente más de cuatro veces. Dado que se usan dosis tan altas de hidroxizina en la práctica diaria, era probable que dosis más altas de otros antihistamínicos también fueran eficaces. Además, la hidroxizina es un antihistamínico de primera generación con más efectos secundarios considerables que la cetirizina. Los autores concluyen que muchos pacientes tuvieron una respuesta favorable a dosis más altas de antihistamínicos cuando las dosis hasta cuatro veces fueron insuficientes.
El efecto de los antihistamínicos, pero sólo hasta cuatro veces, se estudió de manera previa, pero se realizaron muy pocos estudios cabeza a cabeza. Algunos estudios examinaron los antihistamínicos hasta cuatro veces, o cuatro comprimidos diarios. Estos últimos pueden ser algo confusos, por ejemplo, para la fexofenadina, donde están disponibles tabletas de 120 y 180 mg. También hay estudios disponibles en los que sólo dos dosis son máximas. Algunos estudios mostraron preponderancia de la eficacia de dosis más altas en el tratamiento de la urticaria crónica espontánea y la urticaria fría y colinérgica. Por el contrario, en algunos otros estudios se encontró una eficacia comparable de la dosis estándar y mayor.
Los antihistamínicos usados con más frecuencia fueron AHsg. El uso de AHpg no se aconseja en la guía europea ya que se reportan efectos secundarios graves de estos antiguos antihistamínicos sedantes, que incluyen sobredosis letales. Además, en los ancianos aumenta el riesgo de deterioro cognitivo, falta de atención, desorganización del habla, alteración de la conciencia y caídas. Sin embargo, un número sustancial de pacientes se trataron con AHpg en algún momento durante su enfermedad: clemastina se prescribió a 20% e hidroxizina a 15%. Anteriormente se sugirió que algunos médicos no eran plenamente conscientes del contenido de las guías más recientes y por lo tanto no las seguían. Sin embargo, se describió el uso exitoso de AHpg después del fracaso del tratamiento con AHsg. Además, la guía estadounidense apoya el uso de AHpg en pacientes que no logran controlar su condición con dosis más altas de antihistamínicos de segunda generación.
Los resultados de este estudio apoyan que la adición no sólo de AHsg, sino también de AHpg puede conducir a un control de la enfermedad suficiente cuando cualquiera de las dosis autorizadas de AHsg, o dosis de hasta cuatro veces fracasaron.
La somnolencia se reportó por una minoría de pacientes. Es bien sabido que la somnolencia es uno de los efectos indeseados más reportados de los antihistamínicos. Ocurre incluso cuando se usan AHsg en hasta 23% de los pacientes, y no aumenta de forma significativa cuando se compara con la somnolencia basal o cuando se aumentan las dosis de antihistamínicos. Esto se confirmó en este estudio para dosis aún más altas. Los pacientes tratados con AHpg no reportaron sedación más a menudo que los tratados con sólo AHsg. Una posible explicación de esto es que los AHpg se usaron en primera instancia en dosis bajas además de altas dosis de AHsg, mientras que a menudo se usan dosis relativamente altas de AHpg. Muy pocos de los efectos secundarios (10%) se reportaron sólo cuando las dosis de antihistamínicos se elevaron más de cuatro veces. Para la desloratadina se demostró con anterioridad que las dosis hasta nueve veces no condujeron a efectos adversos clínicamente relevantes. La frecuencia baja de somnolencia en el presente estudio es probable que sea una subestimación de los efectos no deseados debido a falta de información o sesgo de recuerdo, y ya que no todos los pacientes se interrogaron de forma activa sobre los efectos secundarios, que incluyen, pero no limitan a la somnolencia. También podría ser causada por la tolerancia a la somnolencia que puede desarrollarse dentro de los 4 días siguientes al uso posterior de los antihistamínicos H1. Se planteó la hipótesis de que esto se debe a los efectos neurofarmacológicos adaptados. Por otro lado, aún difícil distinguir la somnolencia causada por el tratamiento de la somnolencia causada por trastornos del sueño debidos a la enfermedad. El prurito es más molesto al anochecer y durante la noche es cuando se le dificulta dormir y despierta a los pacientes más tarde en la noche. Esto provoca fatiga crónica con un impacto directo en la calidad de vida y el bienestar físico y emocional. Sin embargo, aunque la influencia del tratamiento prolongado sobre la somnolencia puede ser limitada, y la mejora de los síntomas de urticaria reduce la somnolencia, los pacientes con urticaria reportan dificultades del sueño con casi el doble de frecuencia que los sujetos control, y los resultados apoyan que la somnolencia ocurrió en una minoría de pacientes urticaria.
Una limitación de este estudio es el diseño retrospectivo. Por lo tanto, faltó documentación precisa de los resultados del tratamiento en algunos pacientes. También, hubo una falta de medidas objetivas de efectividad. Con respecto a los efectos secundarios, se presentan estos como recogidos de los registros médicos. La somnolencia fue el efecto secundario nombrado con más frecuencia. Los exámenes de función hepática y renal no se realizaron de manera rutinaria. Sin embargo, el alcance de la falta de información era bastante limitado y no se esperaban resultados diferentes. Además, la guía de urticaria EAACI/GA2LEN/EDF/WAO no recomienda combinar antihistamínicos, ya que el mecanismo de acción de los AHsg es similar y mezclar diferentes antihistamínicos, por lo tanto, en teoría no tendría beneficios adicionales. En el presente estudio se combinaron diferentes antihistamínicos. Esto se realizó en caso de que se dieran dosis superiores a cuatro veces, para limitar los efectos secundarios relacionados con un antihistamínico específico. Por último, la UCE es una enfermedad autolimitada. En el presente estudio puede haberse producido una remisión espontánea y esto podría interpretarse de manera errónea como efectividad del tratamiento.
En conclusión, se demuestra que por incrementar la dosis de los antihistamínicos más de cuatro veces, la mitad de los pacientes alcanzó suficiente respuesta al tratamiento, mientras que causó un aumento limitado de efectos secundarios. La necesidad de otras terapias de tercera línea podría disminuir de manera considerable. Estos hallazgos deben confirmarse en un estudio prospectivo controlado. Los resultados son de especial interés en caso de efectos secundarios o contraindicaciones a los tratamientos de tercera línea propuestos en la actualidad, o cuando no están disponibles (aún) de manera local.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Ivette Anyluz Pérez Gómez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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