Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son comunes. Se deben a diversos mecanismos y resultan en diferentes cuadros clínicos. En 1977 y 1981, Rawlins y Thompson propusieron una subclasificación de las RAM, que aún se usa de forma amplia hoy en día para un enfoque inicial de las RAM: las reacciones de tipo A se deben a la actividad farmacológica del medicamento. Están influenciadas por la farmacocinética del fármaco, las comorbilidades y/o las interacciones medicamento-medicamento. La sobredosificación y la unión de los fármacos a receptores fuera del objetivo son fundamentales para este tipo de reacción “farmacológica”. Las reacciones tipo A ocurren en casi todos los individuos, dependen de la dosis, se consideran predecibles, y sus mecanismos se entiende en la mayoría (Tabla 1). Un ejemplo típico sería la somnolencia causada por los antihistamínicos de primera generación.
Las reacciones de tipo B comprenden aproximadamente 15% de todas las RAM. Ocurren en individuos con cierta predisposición, y se llamaron RAM “idiosincráticas”. No se anticipan de manera fácil y así, desde una perspectiva farmacológica, se llamaron RAM “bizarras” (Tabla 1). Algunos se deben a ciertas deficiencias enzimáticas y pueden aparecer como una reacción de “hipersensibilidad” no mediada por fármacos, pero deberían clasificarse mejor como reacciones exageradas‒para distinguirlas de las hipersensibilidades clásicas mediadas de forma inmunológica. Un ejemplo es la hemólisis después de fármacos (antimaláricos como la primaquina, ciertos analgésicos y antibióticos) en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
La mayoría de las reacciones del tipo B afectan al sistema inmune y son reacciones de hipersensibilidad a medicamentos (RHM). Los autores no usarán el término alergia a medicamentos, ya que esto se refiere a una respuesta inmune específica a un fármaco que actúa como un alérgeno (en su mayoría ligado a una proteína o un péptido), mientras que la hipersensibilidad a fármacos es un término que va más allá de la alergia a medicamentos: la estimulación inmune y los síntomas clínicos correspondientes también ocurren cuando los fármacos se unen de forma directa a los receptores inmunes como las proteínas HLA o RCT (receptor de células T) (concepto de interacción farmacógica con el receptor inmune [p-i]) o cuando las células inflamatorias se estimulan de forma directa por las interacciones del receptor con el medicamento o de enzimas con el medicamento (seudoalergia). De este modo, la necesidad de un enlace covalente de un fármaco a una molécula de proteína acarreadora para formar un nuevo antígeno ya no se considera un requisito previo para generar una RHM. De hecho, una parte substancial de las RHM sigue las reglas farmacológicas, pero no inmunológicas y actualmente muestra características de reacción tipo A. Estos nuevos hallazgos tienen un impacto en el curso clínico, el tratamiento, la predicción, el efecto de la dosis y la reactividad cruzada de tal RHM, y por lo tanto deben considerarse en el abordaje clínico de un paciente con RHM.
Las RHM a anticuerpos terapéuticos u otras proteínas/péptidos siguen reglas distintas y necesitan un enfoque especial. Más tarde, se describieron formas adicionales de RAM (RAM tipo C-E), pero estas subclasificaciones rara vez se usan. De manera reciente, se distinguieron RAM bajo la terapia con inhibidores de punto de control de otras RAM y se llamaron reacciones adversas relacionadas inmunológicamente. Algunos de estas reacciones adversas relacionadas inmunológicamente pueden estar relacionadas con una pérdida de los mecanismos normales de control por el sistema inmune debido a la terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anticuerpos CTLA-4.
Clasificación de las RHM
Las fortalezas de la clasificación de tipo A y B es su simplicidad y la definición clara de las reacciones de tipo A con sus características asociadas, mientras que las reacciones de tipo B permanecen menos claras y se definen de manera esencial como tipo “no A” (Tabla 1). Lo que no encajaba en el tipo A se clasificó como tipo B; las RAM tipo B no se debieron a acciones farmacológicas, no fueron predecibles, no dependieron de la dosis, y resultaron en un cuadro clínico “bizarro”, no racional. Esta clasificación “no A” tuvo un impacto negativo sustancial en el tratamiento clínico y la búsqueda de reacciones tipo B. Ya que se creía que las reacciones tipo B se debían a características individuales idiosincrásicas del paciente, la idiosincrasia se interpretó como “el fármaco en sí mismo está bien (OK), sólo el paciente es extraño”. Las reacciones tipo B se consideraron raras pero inevitables. La afirmación de la independencia de la dosis descartó la reducción de la dosis como una opción terapéutica o profiláctica. No se desarrollaron modelos animales, o si existían en el sector farmacéutico, no se analizaron en detalle ya que el desarrollo de fármacos simplemente se detuvo si se producían reacciones.
A pesar de estos obstáculos, varios centros académicos trataron de mejorar la comprensión de las características clínicas y los mecanismos patológicos de las RHM. Al estudiar las reacciones de hipersensibilidad inmediata y tardía en los pacientes afectados, se encontró que la interacción de un fármaco con el sistema inmune era más compleja de lo que se anticipó de forma previa.
Se realizaron diferentes intentos para subclasificar las RAM, con el fin de mejorar el diagnóstico, el tratamiento y posiblemente evitarlas. En la práctica clínica, estos enfoques a menudo se combinan.
- El tiempo hasta que aparezcan los síntomas (dentro de 1 h o después) es la clasificación más simple, útil (para algunas reacciones), y aún se utiliza de forma amplia. Sin embargo, no se consideran las características del fármaco, el tipo de respuesta inmunitaria, la dependencia de la dosis y la susceptibilidad individual.
-Un mecanismo mediado por el sistema inmunológico conectado a algunos fenotipos clínicos es la base para la clasificación (revisada) de Coombs y Gell. Los síntomas de aparición inmediata (urticaria, anafilaxia) se clasificaron como debidos a la IgE y la degranulación de mastocitos, y los síntomas de aparición tardía(exantemas, hepatitis) como dependientes de la activación de las células T (y rara vez de la participación de anticuerpos, en especial IgG). Esta clasificación y atribución de los síntomas a un mecanismo inmunológico subyacente también es importante para idear estrategias óptimas de pruebas, ya que el tipo de estimulación inmune determina los procedimientos necesarios para las pruebas cutáneas o in vitro con el fármaco involucrado.
-Algunas reacciones se sabe que ocurren principalmente con ciertos fármacos se nombraron en consecuencia, por ejemplo, intolerancia a los AINEs, síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes, o reacciones agudas a la infusión de productos biológicos.
Ninguna de estas clasificaciones es ideal y por sí misma capaz de explicar y vincular mecanismos patógenos, cuadros clínicos, dependencia de la dosis, reactividad cruzada y tratamientos óptimos (Tabla 2). Además, todas las clasificaciones suponen que la formación de un nuevo antígeno por el concepto de hapteno-portador es esencial para la RHM. Aquí, los autores proponen considerar también interacciones directas no covalentes del fármaco con el receptor como causa de RHM y diferenciar tres formas principales de RHM: estimulaciones alérgicas/inmunes, seudoalérgicas y farmacológicas.
Tres mecanismos distintos que conducen a RHM
La estimulación alérgica/inmune: Concepto hapteno y prohapteno
Este mecanismo es la explicación clásica para RAM y representa una verdadera alergia a medicamentos. Se basa en los datos generados a principios del siglo XX y establece que moléculas pequeñas como fármacos o metabolitos de los fármacos son demasiado pequeños para obtener una respuesta inmune específica por sí mismos. Sólo si se unen de manera covalente a proteínas se genera un nuevo antígeno (complejo hapteno-proteína). Algunos medicamentos son prohaptenos y ganan la capacidad de unirse de forma covalente a proteínas sólo después de ser metabolizados. La Tabla 3 muestra una lista de los medicamentos que actúan como haptenos. La unión covalente estable es importante para dos características de los haptenos:
- La capacidad de estimular las células de la inmunidad innata (por ejemplo, células dendríticas): el fármaco activa los receptores de reconocimiento de patrones‒ya sea por interacción química directa con tales receptores o por inducción de activadores endógenos. Esto induce la expresión de CD40 u otras moléculas coestimuladoras sobre las células dendríticas.
- La unión covalente por un fármaco altera la estructura proteica y puede transformar una proteína soluble autóloga (por ejemplo, albúmina, transferrina) o una proteína unida a células (por ejemplo, integrinas, selectinas) a una nueva proteína modificada por el fármaco, que actúa como un nuevo antígeno para el que no existe tolerancia intrínseca. La respuesta inmune adaptativa reacciona vía receptores específicos (RCT para antígenos en las células T y el receptor de inmunoglobulinas en las células B) con estos nuevos antígenos formados.
El enlace covalente de un hapteno a su proteína acarreadora es resistente al procesamiento intracelular. Los péptidos modificados por haptenos se presentan finalmente sobre las moléculas HLA a los RCT. En la mayoría de los casos, los haptenos se unen a aminoácidos específicos (por ejemplo, lisina) en diferentes posiciones dentro de la proteína. Así, después de procesar las proteínas a péptidos más pequeños, se generan varios conjugados hapteno-péptido que se unen a diferentes moléculas HLA. Las respuestas inmunes resultantes a los complejos haptenos-proteínas por consiguiente no se limitan a una sola molécula HLA (en contraste a algunas reacciones p-i, véase más adelante).
En conclusión, un hapteno provoca de manera simultánea las reacciones de células T y B y por lo general no se vincula a un solo alelo HLA. Las reacciones de los haptenos son policlonales y heterogéneas de manera funcional, e involucran anticuerpos, citotoxicidad y citocinas liberadas por las células T y células inflamatorias activadas. Aparecen rápido si el mecanismo efector se basa en IgE unida a células con reactividad cruzada con complejos hapteno-proteína y la posterior degranulación de mastocitos/basófilos. Por otra parte, pueden aparecer reacción tardía si el mecanismo efector se basa en la expansión previa de células T estimuladas por complejos hapteno-péptido-HLA seguida por el reclutamiento de células efectoras inflamatorias.
Estimulación farmacológica de los receptores inmunes: Concepto p-i
El concepto de que los medicamentos son demasiado pequeños para representar antígenos completos es correcto. Sin embargo, los fármacos diseñados para encajar en “bolsillos” de ciertas estructuras proteicas también pueden unirse de forma directa a receptores inmunes como las proteínas HLA o RCT. Este fármaco que se une a los receptores inmunes es un efecto típico fuera de rango del fármaco y es análogo a la unión de medicamentos a otras estructuras receptoras: se basa en enlaces no covalentes como las fuerzas de van der Waals, enlaces de hidrógeno, e interacciones electrostáticas. Es de notar que, el fármaco no se fija a los péptidos inmunogénicos presentados por HLA. Por lo tanto, el fármaco no actúa como un antígeno o sustituye un antígeno peptídico. Este tipo de reacción se denomina interacción farmacológica de los fármacos con el receptor inmune (p-i).
Los receptores inmunes elegidos como blanco son muy polimórficos, tanto en cada individuo (RCT), como en la población (HLA): se estima que hay >1011 RCT diferentes por individuo y >10,000 de HLA clase I diferentes y >3,000 alelos clase II en la población humana (www.allelefrequencies.net). Así, las posibilidades son relativamente altas para dicha actividad fuera de rango de un fármaco sobre los receptores inmunológicos.
Se describieron dos posibilidades para una interacción de medicamentos mediada por p-i con el RCT (p-i RCT) o con la molécula HLA (p-i HLA). Los estudios de acoplamiento sugieren que esta unión fuera de rango el fármaco a receptores inmunes puede ocurrir con frecuencia en sitios irrelevantes de la proteína (HLA o RCT) y/o son demasiado lábiles para provocar una consecuencia funcional. Sólo de manera ocasional la fijación del fármaco puede elegir como blanco una región crítica del receptor inmune (por ejemplo, el sitio de unión a péptidos de las proteínas HLA o el sitio CDR3 del RCT) con una cierta afinidad y orientación “correcta” (estimuladora) del fármaco para provocar una activación profunda de células T.
La interacción de un fármaco con HLA o RCT es a menudo selectiva para una molécula HLA particular o un RCT particular, ya que sólo ciertas secuencias de aminoácidos y estructuras 3D permiten la unión relativamente fuerte y no covalente del fármaco. Esto explica la naturaleza idiosincrásica de la RHM basada en p-i. Ocurre sólo en algunos individuos, y las personas en riesgo se pueden identificar al portar el alelo de riesgo.
En contraste con las actividades fuera de rango habituales, donde la célula que expresa el receptor fuera de rango reacciona, en p-i de manera exclusiva las células T son responsables de los síntomas, incluso si la molécula HLA de las células tisulares es el objetivo del medicamento. Esto explica la aparición tardía de los síntomas mediada por una estimulación p-i, ya que la cantidad inicial de células T reactivas al medicamento es a menudo limitada y los síntomas aparecen sólo después de la expansión de las células T y la migración a los tejidos (similar a las reacciones de células T dependientes de hapteno).
La inducción de una reacción fuerte de las células T, pero no de estimulaciones de células B inducidas por fármacos (IgE e IgG), es un rasgo característico de los estímulos p-i. Distingue una RHM por p-i de una RHM “alérgica” dirigida por hapteno-proteína, que induce una respuesta inmune “completa” mediada por células T y B, con especificidad hapteno-proteína y hapteno-péptido (Tabla 4). De manera importante y a pesar la estimulación “anormal”, es decir, farmacológica de las células T por p-i, la activación resultante de las células T conduce a la secreción de citocinas típicas y/o citotoxicidad dirigida a células diana. Los síntomas clínicos suelen aparecer >5-7 días después del inicio del tratamiento. El análisis in vitro de las células T de los pacientes sugiere que las reacciones p-i están implicadas en las erupciones maculopapulares (EMP), la pustulosis exantemática generalizada aguda, la lesión hepática inducida por fármacos, el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/necrólisis epidérmica tóxica (NET), y la reacción a medicamentos con eosinofilia y enfermedad sistémica (DRESS). Los ejemplos típicos de medicamentos conocidos por estimular por medio de un mecanismos p-i se muestran en la Tabla 3.
Algunos fármacos pueden inducir reacciones inmunes ya sea por mecanismo hapteno/alérgico o por p-i, lo que resulta en manifestaciones clínicas distintas. Un ejemplo interesante es la flucloxacilina. Similar a otros antibióticos β-lactámicos, puede actuar como un hapteno (Tabla 3). Sin embargo, el daño hepático inducido por flucloxacilina fue independiente de las características ligadas al hapteno de flucloxacilina y mostró unión no covalente (directa, p-i) a HLA B*57:01. Datos recientes de D. Yerly y colaboradores [en preparación] muestran que la DRESS asociada a amoxicilina y cefalosporina también se debe a estímulos p-i.
Seudoalergia (HM mediada de forma no inmune)
Existe otra forma de RAM, en sí misma también bastante heterogénea, a la que se hizo referencia previa como RHM no alérgica, intolerancia a medicamentos; o seudoalergia. Los autores prefieren el término seudoalergia, para así hacer énfasis en la estrecha relación del fármaco y la similitud a síntomas alérgicos sin una sensibilización subyacente específica al medicamento.
El mecanismo patológico de las reacciones seudoalérgicas aún no se aclara por completo y es muy probable que sea heterogéneo. Los síntomas de seudoalergia pueden explicarse mejor por la hipótesis de que ciertos fármacos activan las células efectoras de la inflamación alérgica, es decir, mastocitos, pero también eosinófilos, basófilos y probablemente también neutrófilos sin evidencia de IgE, IgG o células T específicas al fármaco. Los autores están conscientes de que las reacciones seudoalérgicas no son en realidad estimulaciones inmunes, y su clasificación como RHM es, por lo tanto, debatible. Pero como el cuadro clínico de la seudoalergia es tan similar a las reacciones alérgicas, tiene sentido discutirlo junto con las otras formas de RHM que involucran el sistema inmune adaptativo.
Las reacciones seudoalérgicas son al menos tan frecuentes como las reacciones a fármacos mediadas por IgE. Los inductores comunes de las reacciones seudoalérgicas son los AINEs. Estos fármacos actúan al inhibir la síntesis de ciclooxigenasas y prostaglandinas, lo que resulta en un cambio en el metabolismo del ácido araquidónico a la síntesis de leucotrienos. En los pacientes con una inflamación continua, a menudo eosinofílica, como la rinosinusitis crónica, el asma crónica y la urticaria crónica espontánea, los AINEs pueden aumentar la inflamación local ya existente y causar exacerbaciones de los síntomas del asma, la rinosinusitis y también de la urticaria, donde también están presentes células inflamatorias en la piel. Los pacientes con asma grave tienen un riesgo mayor de desarrollar intolerancia a los AINEs que individuos con asma leve o sin asma y los pacientes con urticaria crónica espontánea pueden experimentar un ataque de su urticaria después de la ingesta de AINEs. Por lo tanto, la inflamación per se representa el cofactor relevante para la manifestación clínica de la seudoalergia relacionada con AINEs y explica la localización de los síntomas en el tejido inflamado (tracto respiratorio y/o piel). La intensidad de la inflamación puede incluso ser decisiva para la manifestación clínica, ya que la reducción de la inflamación tisular puede incluso eliminar los síntomas seudoalérgicos después de la ingesta de AINEs.
Muchos otros fármacos (por ejemplo, medios de radiocontraste, relajantes musculares, quinolonas y vancomicina), que no tienen acción farmacológica sobre la síntesis de las prostaglandinas, pueden también causar reacciones seudoalérgicas, en particular urticaria aguda y anafilaxia. Además, el AINE puede causar urticaria aguda y anafilaxia independiente de una enfermedad preexistente. Algunos de estos efectos secundarios parecen estar vinculados a un único receptor en los mastocitos, conocido como MRGPRX2 (miembro X2 del receptor acoplado a la proteína G relacionado con Mas) en los seres humanos. Este receptor que reconoce un cierto motivo químico, se descubrió que es crucial para la estimulación directa de los mastocitos independiente de la IgE. Se sabe que el antibiótico fluoroquinolona y los agentes bloqueadores neuromusculares se unen a este receptor y causan reacciones seudoalérgicas sistémicas.
La mayoría de las reacciones seudoalérgicas son leves (urticaria aguda), pero algunas causan anafilaxia e incluso pueden ser letales, a veces en el primer encuentro con el fármaco ya que no se requiere sensibilización. La seudoalergia se clasifica‒como la alergia mediada por IgE‒ como una reacción de hipersensibilidad inmediata, pero el mecanismo, la reactividad cruzada y las estrategias de prevención difieren de manera sustancial de las reacciones alérgicas verdaderas (Tabla 4). Las reacciones seudoalérgicas son provocadas por un número limitado de fármacos, y dependen de forma clara de la dosis. De hecho, por lo general requieren dosis sustancialmente más elevadas para provocar síntomas clínicos que las reacciones mediadas por IgE, que pueden ocurrir con los mismos fármacos (por ejemplo, metamizol; Tabla 3).
Las reacciones seudoalérgicas todavía no son predecibles, pero la detección de receptores fuera de rango relevantes y funcionales en las células inflamatorias puede permitir un mejor cribado de fármacos para dicha actividad fuera de rango. En las enfermedades respiratorias exacerbadas por AINE, se describieron algunos enlaces a polimorfismos del promotor de interleucina-4 y polimorfismos de N acetil transferasa-2 en pacientes coreanos.
Modo de acción del medicamento: Impacto en la seguridad de los medicamentos
La industria farmacéutica y las agencias reguladoras están familiarizadas con la teoría del hapteno de los efectos secundarios mediados por el sistema inmune y tratan de evitar el desarrollo de fármacos que podrían actuar como haptenos y modificar proteínas. Su riesgo para provocar reacciones mediadas por el sistema inmunológico se considera demasiado elevado. De hecho, los antibióticos β-lactámicos, que con frecuencia actúan como haptenos, son aún la principal causa de alergia a fármacos en la práctica clínica diaria (principalmente EMP, urticaria y anafilaxia).
Sin embargo, la RHM grave mediada por células T parece ser principalmente debido a un mecanismo p-i (véase más adelante). Por lo tanto, sería importante evitar tales reacciones. El escrutinio de nuevos fármacos para su capacidad de unirse a alelos HLA o ciertas regiones constantes del RCT, por ejemplo, la unión a un TCR-Vβ20, sería un enfoque. Como el polimorfismo HLA es inmenso, se podría utilizar primero el modelado computacional y los estudios de acoplamiento en silicio. Si se observa una fuerte interacción de un fármaco con un cierto alelo HLA en una posición crucial, puede ser un signo de una actividad fuera de rango relevante en la molécula HLA. Esto debe verificarse mediante estudios in vitro con células humanas o modelos animales humanizados para demostrar el supuesto potencial inmunoestimulador en los receptores inmunes humanos. Como se muestra, la orientación de la unión del fármaco a su receptor inmune fuera de rango, así como a los cofactores (por ejemplo, estimulación inmune generalizada por infecciones víricas) a menudo son cruciales para provocar de manera efectiva reacciones clínicas. Por lo tanto, los estudios in silicio por sí solos son insuficientes para predecir el peligro. De manera importante, ya se probó que era posible la estimulación in vitro de respuestas específicas a fármacos de donadores no expuestos al fármaco en un buen número de fármacos si se consideraba el alelo HLA relevante. De este modo, un enfoque combinado computacional y biológico puede ayudar a predecir mejor la RHM grave mediada por p-i.
Relación de las reacciones alérgicas-inmunes, p-i y seudoalérgicas a la dosis, la predictibilidad y la reactividad cruzada
Una justificación adicional para la subclasificación propuesta de las RHM es un tratamiento clínico optimizado: las reacciones alérgicas-inmunes, p-i y seudoalérgicas llevan a recomendaciones distintas para el paciente afectado, ya que difieren en relación con la dosis del fármaco, la predicción/enlace HLA y la reactividad cruzada (Tabla 4; Caja 3).
Dependencia de la dosis
Las reacciones tipo B se etiquetan como independientes de la dosis. Esta postulación resulta de observaciones de anafilaxia rápida después de dosis mínimas del fármaco, por ejemplo, de manera inmediata después del inicio de una infusión o después de pruebas cutáneas. Como las concentraciones aplicadas estaban de forma sustancial por debajo de la dosis necesaria para un efecto farmacológico, la reacción se denominó “independiente de la dosis”.
En las reacciones inmunes, se tiene que diferenciar entre la concentración requerida del antígeno para la fase de iniciación (sensibilización) y para la fase efectora. Esta distinción es también relevante en las reacciones alérgicas y p-i: las concentraciones necesarias para la iniciación (sensibilización/expansión celular) son relativamente altas en comparación con las concentraciones necesarias para desencadenar mecanismos efectores y síntomas clínicos.
En la RHM inmune-alérgica, la sensibilización toma tiempo (>4 días) y se produce a concentraciones terapéuticas del fármaco. Durante este lapso de tiempo, las células reactivas se expanden y maduran a células efectoras: en las reacciones mediadas por anticuerpos, las células B que generan anticuerpos frente al complejo hapteno-proteína se diferencian y experimentan maduración de afinidad. De manera interesante, en las reacciones mediadas por IgE, no aparecen síntomas durante la fase de sensibilización. En las reacciones mediadas por células T, sin embargo, los síntomas pueden aparecer de forma directa después de la sensibilización, es decir, cuando la cantidad de células T reactivas es lo suficientemente alta y regresan a los órganos afectados (principalmente la piel).
En individuos ya sensibilizados (que tienen IgE o células de memoria afines al medicamento), en especial en encuentros repetidos, la reacción aparece de forma inmediata (IgE, minutos) o rápida (células T, horas o algunos días) después de la reexposición y puede ser provocada por dosis que son inferiores de manera sustancial a las necesarias para la iniciación (sensibilización). Sin embargo, el hecho de que las reacciones mediadas por IgE puedan ocurrir ya a dosis mínimas no significa que la reacción sea independiente de la dosis. La reducción adicional de la dosis elimina los síntomas. Esto permite procedimientos de desensibilización de fármacos, en los que la tolerancia transitoria a un fármaco se induce al aplicar de manera inicial cantidades extremadamente bajas, que luego se incrementan de forma constante. Después de horas a días, incluso una dosis completa de fármaco se tolera de manera usual.
En las reacciones p-i, las concentraciones del fármaco son importantes para desencadenar reacciones de células T: los síntomas a menudo aparecen después de 7-10 días, el tiempo crítico necesario para la expansión de células T y la migración al tejido. En la DRESS, los síntomas pueden ocurrir aún más tarde (>17 días) y con bastante frecuencia después de incrementar la dosis del fármaco o cuando está dañada la eliminación del fármaco (insuficiencia renal), así como cuando el metabolismo del fármaco está influenciado. En la hipersensibilidad al alopurinol, la enfermedad renal con reducción de la eliminación del alopurinol y el aumento de los niveles plasmáticos del alopurinol (oxipurinol) es un cofactor conocido para el desarrollo de SSJ. En la hipersensibilidad a la fenitoína, la presencia de la variante CYP2C9 * 3, conocida por reducir la depuración de fenitoína, se identificó como un importante factor genético asociado a reacciones cutáneas graves relacionadas con la fenitoína.
Por otro lado, en individuos altamente sensibilizados (con DRESS o EMP masivo), incluso una cantidad mínima de fármaco aplicada, por ejemplo, mediante pruebas cutáneas intradérmicas con el fármaco incriminado puede provocar síntomas generalizados como una erupción leve (observación propia). Por lo tanto, cantidades más bajas del fármaco pueden ser suficientes para causar síntomas en las reacciones p-i si ya se produjo una expansión masiva de células T reactivas a fármacos.
Las reacciones seudoalérgicas no requieren sensibilización previa o expansión celular. Los síntomas pueden aparecer después de la primera dosis. Los síntomas clínicos de urticaria o anafilaxia de manera usual aparecen en dosis estándar o altas, lo que es una distinción importante para pacientes sensibilizados que tienen reacciones por IgE. La dependencia de la dosis también se documentó por procedimientos exitosos de desensibilización en varias reacciones seudoalérgicas. En la seudoalergia relacionada a AINEs, la inflamación subyacente y la hiperreactividad de células efectoras influyen en la gravedad clínica.
En conclusión, las concentraciones necesarias del medicamento para la iniciación y la provocación de las RHM pueden variar de manera sustancial y diferir por reacciones alérgicas, p-i, o seudoalérgicas. La reducción de la dosis es una recomendación útil (aunque no siempre suficiente) para evitar o minimizar las RHM.
Previsibilidad
En la actualidad, las reacciones alérgicas no son predecibles, ya que pueden unirse a varios epítopos (secuencias peptídicas), que luego se presentan por diferentes alelos HLA. Sin embargo, si está involucrado un metabolismo previo de un prohapteno a un hapteno, las diferencias en las enzimas metabolizadoras pueden influir en la manifestación de la RHM.
En las estimulaciones p-i, la actividad farmacológica del fármaco sobre los receptores inmunes a menudo se relaciona con la presencia de un cierto receptor inmune en el individuo: las asociaciones de HLA de cierta RHM se describen para un número creciente de fármacos, algunos de ellos con una asociación casi exclusiva con un determinado alelo HLA, lo que proporciona un valor predictivo negativo cercano a 100%, mientras que otros fármacos se asociaron con varios alelos. Por otra parte, el valor predictivo positivo fue principalmente bajo (<3%), con la notable excepción del abacavir, donde aproximadamente 50% de los portadores HLA-B * 57: 01 desarrollaron una reacción de hipersensibilidad tras la exposición al fármaco. La mayoría de los alelos de riesgo fueron HLA clase I, pero algunas asociaciones menos estrictas también se encontraron para alelos de HLA clase II.
Las pruebas predictivas para evitar la RHM todavía se limitan a muy pocos fármacos. Un problema principal es el valor predictivo positivo bajo, lo que sugiere que otros factores también desempeñan un papel para la manifestación de la enfermedad. Tales factores pueden ser los genes relacionados con el citocromo P450 o la presencia de cierto RCT, demostrado para las reacciones graves de hipersensibilidad a la carbamazepina relacionadas con HLA-B *15: 02. De este modo, un análisis genético combinado de HLA y/o enzimas metabolizantes puede hacer predecibles y por lo tanto evitables las RHM producidas por p-i.
Reactividad cruzada
La reactividad cruzada dentro de las RHM es un problema común. Para la RHM alérgica, por lo general se explica por la afinidad de receptores inmunes específicos (anticuerpos IgE, RCT) para el fármaco inductor (complejos hapteno-proteína o hapteno-péptido) pero también estructuras relacionadas. La extensión de la reactividad cruzada depende de la similitud estructural y de la afinidad de los fármacos con los receptores inmunes disponibles (RCT, HLA, IgE).
En la mayoría de los casos, el compuesto de reactividad cruzada se une con menor afinidad a los receptores inmunes específicos que el desencadenante original. Esto implicaría que se necesita una mayor concentración del compuesto de reactividad cruzada para obtener síntomas clínicos comparables. En consecuencia, no pueden aparecer síntomas al compuesto de reactividad cruzada en las reacciones por las células T, ya que el compuesto de reactividad cruzada, menos afín, no alcanza la dosis requerida, que es a menudo similar a la dosis estándar. Por el contrario, en las reacciones mediadas por IgE, las dosis ya muy bajas del fármaco original son suficientes para provocar síntomas, y un compuesto con reactividad cruzada y afinidad baja puede todavía ser estimulatorio, ya que la dosis dada todavía está en exceso.
En las reacciones p-i, la reactividad cruzada se basa en la farmacología. En el modelo de sulfametoxazol de p-i RCT, el RCT (“H13”) se une a sólo 6 o todas las 12 sulfanolamidas relacionadas de manera estructural en el sitio de unión relevante. En RCT “1.3”, 12 sulfanolamidas relacionadas de manera estructural se unen al mismo sitio de unión, pero sólo 1 fue activa de manera funcional (estimulatoria); la orientación de la unión del fármaco fue crucial para la actividad funcional. En el p-i HLA, el abacavir muestra una capacidad bastante restringida para unirse de manera exclusiva a B*57:01, pero no a las proteínas HLA similares de manera estructural, y la modificación de la molécula puede ya anular la unión del fármaco. En contraste, la proteína HLA-B*15:02 de unión a la carbamazepina se une a la carbamazepina, algunos metabolitos de la carbamazepina y posiblemente incluso otros anticonvulsivos como la lamotrigina y la fenitoína. Por lo tanto, en las reacciones p-i, la reactividad cruzada es común, puede referirse a la unión a RCT o HLA, y necesita investigarse para cada grupo de compuestos por separado.
En la seudoalergia, el receptor secretagogo MRGPRX2 en los mastocitos se une a un grupo estructuralmente heterogéneo de fármacos basado en un motivo químico común y muestra así una reactividad cruzada amplia que no puede preverse por datos estructurales. De manera similar, en la seudoalergia inducida por AINES, los AINEs estructuralmente diferentes pueden conducir a exacerbaciones de la enfermedad‒ya que todos tienen un modo común de acción. Esto necesita considerarse en el asesoramiento del paciente y la prevención de reacciones futuras.
En conclusión, la reactividad cruzada en el marco de las RHM alérgica, p-i, y seudoalérgica es común, y parece ser más problemático cuando las dosis bajas de fármaco son suficientes para provocar síntomas (alergia mediada por IgE).
SSJ/NET y DRESS son reacciones p-i
Una cuestión interesante es el mecanismo patológico de SSJ/NET y DRESS. Los autores proponen clasificar SSJ/NET y DRESS (que incluye el síndrome de hipersensibilidad al abacavir) como reacciones p-i típicas. Esto se basa en los siguientes argumentos:
• Cuando se analizó el modo de acción de varios fármacos en la RHM grave (SSJ, DRESS), se encontró de manera consistente que la estimulación era mediada por p-i. Aunque esto no descarta que las estimulaciones regulares de células T mediante un mecanismo alérgico-inmune (hapteno) también puedan conducir a tales reacciones, esto parece ser raro.
• Muchas RHM graves se asocian a la presencia de un cierto alelo HLA debido a la unión directa del fármaco a una región crítica de la proteína HLA y por lo tanto representan una reacción de tipo “p-i HLA”.
Aunque se demostró que muchos de los fármacos que causan SSJ/NET/DRESS estimulan las células T por medio de p-i, no se encontraron estimulaciones de células B, y no existen informes convincentes sobre anafilaxia mediada por IgE a alopurinol, carbamazepina, fenitoína o abacavir. Una excepción son las sulfanolamidas, donde ocurren DRESS/SSJ y anafilaxia. Pero la anafilaxia inducida por sulfanolamida a SMX es probablemente provocada por el metabolito SMX-NO, que actúa como hapteno, mientras que SSJ/DRESS se debe a reacciones p-i al compuesto parental (p-i RCT).
• El cuadro clínico de DRESS o SSJ/NET con ampollas graves de la piel o una hepatitis fulminante, posiblemente letal, carditis o colitis, por ejemplo, después de la ingesta de un producto químico/fármaco pequeño es difícil de comprender. De un punto de vista biológico, una reacción inmunitaria “suicida” no tiene sentido. Se demostró que las estimulaciones p-i evitan mecanismos de control importantes inherentes en el desarrollo de una reacción inmune normal (Cajas 1, 2). Las estimulaciones p-i pueden ocurrir sin activación previa de las células dendríticas o en ausencia de las señales de peligro, y la ingenuidad y las células T no expuestas y de memoria se activan de forma directa (mostrado por el abacavir). Tales estimulaciones de células T son reminiscencias de aloestimulaciones. De hecho, la unión del fármaco a una molécula HLA propia puede hacer que parezca como una molécula alo-HLA, que provoca una fuerte alostimulación por las células T. De este modo, la interacción directa “al azar”, pero todavía afín de los fármacos con moléculas de HLA o RCT, puede conducir a una situación comparable a una reacción aguda de injerto contra huésped. Aparte de las RHM, sólo la enfermedad de injerto contra huésped es una causa bien documentada de SSJ/NET y DRESS. Por lo tanto, la RHM grave como SSJ/NET o DRESS puede representar una reacción autodestructiva contra sus propias células debido a la modificación del medicamento de su propio HLA.
Combinar el tiempo de aparición, el tipo, las características de los fármacos y las pruebas para subclasificar las RHM
Ya en 2003, Aronson y Ferner propusieron un sistema de clasificación de RAM (DoTS), que combina las propiedades del fármaco y su dosis con las propiedades de la reacción (el tiempo de su aparición y su gravedad) y del individuo (las diferencias genéticas, patológicas y biológicas que confieren susceptibilidad). Aquí se propone un enfoque similar para diseccionar las RHM, es decir, combinar diferentes criterios para definir las subformas de las RHM aérgica, p-i, y seudoalérgica (Tabla 4; Fig. 1).
Estos criterios son:
• El tiempo de aparición de los síntomas: <1 h (IgE), <1-6 h (seudoalérgicos), o >6 h (tardía/células T).
• El tipo de reacción (Coombs y Gell) y gravedad (clínica, pruebas de laboratorio) de los síntomas (por ejemplo, urticaria, anafilaxia, exantema leve o ampuloso o afectación de los órganos internos).
• Propiedades químicas conocidas del fármaco (es decir, actuar como hapteno/pro hapteno, vía p-i o causar reacciones seudoalérgicas como los AINEs) y experiencia previa con el fármaco, es decir, qué tipos de RHM se conocen.
• Pruebas cutáneas e in vitro: pruebas cutáneas de aparición inmediata y tardía, así como pruebas in vitro para definir el tipo de mecanismo inmunológico y señalar el medicamento causal para definir alternativas seguras.
El tiempo de aparición y el tipo de reacción/síntomas por lo general no son suficientes para diseccionar las DHR, por ejemplo, la aparición rápida de la urticaria puede deberse a una alergia (IgE) y/o una seudoalergia, mientras que los exantemas de aparición tardía pueden implicar estimulaciones de las células T por mecanismos alérgicos inmunes o p-i. Así, la información adicional como las propiedades químicas conocidas del fármaco, la experiencia con el fármaco, y las pruebas cutáneas e in vitro completan el cuadro (Cajas 3, 4).
Discusión
Aquí se muestra que las DHR mediadas por el sistema inmunológico se desarrollan sobre la base de tres mecanismos claramente distintos: alérgico-inmune, p-i y seudoalérgico. Sólo la RHM alérgica-inmune se debe a la formación de un nuevo antígeno. Las reacciones p-i y seudoalérgicas son efectos farmacológicos. Mientras que las reacciones alérgicas y seudoalérgicas se reconoen desde hace muchos años, la incorporación de las reacciones de p-i como una subforma distinta de RHM es nueva. Los autores consideran que está justificado, ya que la RHM mediada por p-i se distingue de manera clara de las reacciones alérgicas o seudoalérgicas y sigue diferentes reglas. No son eventos dirigidos por antígenos y están mediados de forma exclusiva por células T. Pueden estar vinculados a ciertos alelos HLA o subgrupos RCT-Vβ. De manera importante, aparecen como responsables de las reacciones más graves de las células T (SSJ/NET/DRESS), pero no están involucrados en la anafilaxia. Los síntomas inducidos por p-i pueden depender de la presencia de cofactores y no necesitan exposición previa, aunque a menudo se requiere una expansión celular. También pueden diferir en la desensibilización, pero esto todavía no está claro. Como la subclasificación de las RHM como alérgica, p-i o seudoalérgica tiene implicaciones importantes para el tratamiento del paciente y el asesoramiento, también es clínicamente relevante (Tabla 4).
En la práctica clínica diaria, las subformas de las RHM se pueden distinguir por un enfoque combinado al usar (a) tiempo de aparición, (B) fenotipo clínico/mecanismos posibles de inmunidad, reacciones, y (c) propiedades y experiencia con el fármaco (Tabla 4; Fig. 1). Además, pruebas inmunológicas (pruebas cutáneas y ensayos in vitro) para definir el efecto del fármaco y demostrar la participación de reacciones de inmunodeficiencias. Este enfoque combinado ya se practica en la mayoría de las clínicas de alergia a medicamentos para distinguir las seudoalergias. Se puede extender de manera fácil para considerar también las reacciones mediadas por p-i. Las pistas para una posible reacción p-i serían (a) el tipo de reacción, es decir, formas graves como SSJ/NET/DRESS, ya que éstas son principalmente mediadas por p-i; (b) la propiedad del fármaco y la historia de RHM previas; un exantema, por ejemplo, que es provocado por un fármaco conocido como provocador de SSJ/NET/DRESS como alopurinol debe juzgarse de manera diferente que un exantema debido a un β-lactámico; y (c) una asociación HLA conocida que suele estar asociarse a p-i (fig. 1).
En vista de la importancia de las RHM mediadas por p-i para reacciones graves, la industria farmacéutica se reta para desarrollar pruebas para identificar el riesgo de tales reacciones de forma temprana en el desarrollo de los fármacos. Esto puede ser realmente ventajoso, ya que las reacciones p-i pueden estar vinculadas a ciertos alelos HLA y son así (en parte) predecibles. La identificación de un alelo de riesgo quizá no termine el desarrollo del medicamento incriminado, sólo limitar su uso sólo al excluir a los portadores del alelo de riesgo. En general, la aplicación de fármacos podría por lo tanto ser aún más segura.
Por último, pero no menos importante, aprender de los errores. La clasificación previa de DHR como reacción de tipo B y, por tanto, reacción “no-A” es demasiado restringida. Las afirmaciones como las “reacciones tipo B no son mediadas farmacológicamente”, “son no predecibles” o “son independientes de la dosis” son engañosas, ya que no se aplican a las RHM en general. Estas afirmaciones pueden cuestionarse en algunas subformas definibles de RHM, lo cual tiene consecuencias clínicas significativas con respecto a la adaptación a la dosis o a la predictibilidad (escrutinio HLA).
En conclusión, todavía se puede distinguir RAM tipo A y tipo B. Las reacciones tipo B son RAM donde está involucrado el sistema inmune/inflamatorio. Por lo tanto, las RAM Tipo B = RHM. Las RHM tienen que subclasificarse de manera adicional en reacciones alérgicas-inmunes, p-i y seudoalérgicas, las cuales difieren en varios parámetros clínicamente relevantes (Fig. 2).
Review
Pichler W.J.a · Hausmann O.a-c
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Ivette Anyluz Pérez Gómez Residente 1er Año
Dra. Alejnadra Macías Weinmann Profesor
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