Introducción
Las guías de asma recomiendan un modelo basado en el control y el riesgo del manejo de la enfermedad en el cual el diagnóstico inicial es seguido por el tratamiento asignado según la gravedad, luego la reevaluación y el ajuste de la terapia basados en el control de la enfermedad (eTabla 1). Este modelo se basa en la evidencia de que los resultados positivos se apoyan en datos de calidad alta de ensayos clínicos aleatorizados y revisiones sistemáticas. Sin embargo, la implementación persiste como un desafío debido a que la evaluación y el ajuste en la terapia del asma están en evolución continua. Se recomienda una serie de pasos terapéuticos basados en la gravedad de la enfermedad y las clasificaciones de control, que incorporen varias opciones de tratamiento y tomen en cuenta las circunstancias, los valores y las preferencias del paciente (Fig. 1); se necesitan reevaluaciones periódicas para asegurar que se mantiene el control.
Aproximadamente 50% de los pacientes con asma continúan con asma no bien controlada o controlada de forma pobre a pesar de usar el tratamiento del paso recomendado. El asma controlada de forma pobre contribuye de manera significativa al deterioro en la calidad de vida, y se debe considerar la resistencia a múltiples medicamentos como una señal para revisar y modificar el tratamiento. La pregunta es: ¿cómo pueden ayudar los médicos a los pacientes a lograr y mantener el control de su asma? La respuesta no es sencilla. Aunque el concepto del tratamiento del asma en pasos se acepta desde hace varias décadas, factores como el sistema de salud y el paciente pueden obstaculizar un tratamiento exitoso (Tabla 1). Se deben tratar estas barreras antes de intensificar la terapia. Una vez que se determinó que los síntomas incrementados y la función pulmonar disminuida son atribuibles al asma, se sugieren 3 maneras para ajustar la terapia: día a día, a corto plazo y sostenido (Tabla 2).
El manejo en los ajustes diarios y de corto plazo está bien detallado en las guías actuales, y hay herramientas disponibles para ayudar al paciente y su familia. Es menos claro cuándo y cómo implementar un incremento sostenido. Este artículo describe los Criterios de Asma‒ un recurso práctico basado en la utilidad terapéutica de las estrategias recomendadas de incremento en los pasos de tratamiento (es decir, cuándo y cómo ajustar la terapia de control y/o el uso de otras opciones de tratamiento) para los pacientes que requieren un incremento sostenido. El enfoque inicial de los Criterios de Asma es en pacientes adultos (> de 18 años) en quienes el control de la enfermedad no es óptimo después de múltiples meses de tratamiento (Fig. 2). Para las decisiones acerca de los pacientes pediátricos, el lector se dirige a las guías y revisiones actuales.
Los Criterios de Asma (Fig. 3) y el texto adjunto proporcionan perfiles de pacientes seguidos por recomendaciones y comentarios basados en las guías actuales y datos contemporáneos sobre las opciones de tratamiento y la experiencia clínica de los autores.
Incremento: Asma leve persistente a asma moderada persistente (paso 2 a paso 3 de la GINA)
Perfil del paciente
El paciente que está sintomático (por ejemplo, asma controlada de forma pobre o no bien controlada según un instrumento validado, como el Test de Control del Asma [ACT], el Cuestionario de Control del Asma [ACQ] o el Cuestionario de Evaluación de la Terapia del Asma [ATAQ]) por al menos 2 meses o que presenta 2 o más exacerbaciones que requieren corticoesteroides orales (OCS) en el último año, a pesar del tratamiento preferido (monoterapia de dosis baja de corticosteroides inhalados [ICS]) para el asma leve y persistente.
Antes de incrementar la terapia, se debe evaluar la adherencia del paciente al tratamiento, las comorbilidades potenciales y otros factores que pudieran impactar de forma negativa a la terapia (Tabla 1), y confirmar que el nivel incrementado de los síntomas se deba al asma.
Comentario
Se sugieren tres estrategias de tratamiento para el incremento según las guías de la Iniciativa Global del Asma (GINA) 2015: (1) utilizar una combinación de dosis bajas de un ICS (por ejemplo, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, mometasona) con un ß-agonista de acción prolongada (LABA) (por ejemplo, formoterol, salmeterol, vilanterol); (2) aumentar la monoterapia con ICS de dosis bajas a dosis medias; o (3) agregar otros medicamentos como los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (LTRA), la teofilina de liberación sostenida (SRT) a los ICS a dosis bajas. (El furoato de fluticasona y la mometasona son ICS de dosis media, pero pueden usarse en combinación en el paso 3 si es necesario). Sin importar la estrategia elegida, se recomiendan 3 meses de un ensayo terapéutico con reevaluación de la condición del paciente después de 6 semanas del inicio del tratamiento.
ICS a dosis baja/LABA
Para la mayoría de los pacientes se prefiere una estrategia de ICS a dosis baja/LABA. Esto permite, en comparación con la monoterapia con ICS, mantener el control con una dosis más baja de ICS. Las comparaciones con la monoterapia con ICS sugieren que el uso de la combinación de dosis bajas de budesonida y el LABA de inicio rápido formoterol en un solo inhalador puede reducir el número y la gravedad de las exacerbaciones. Los resultados pueden no limitarse a budesonida/formoterol. Aunque un estudio de cohorte pareado de 12 meses realizado en Estados Unidos reportó tasas menores de exacerbación con budesonida/formoterol en comparación con propionato de fluticasona/salmeterol, una revisión sistemática de 5 ensayos prospectivos aleatorios no mostró diferencias significativas entre las 2 combinaciones en la eficacia o los resultados relacionados con la exacerbación. Los estudios prospectivos, todos considerados de riesgo bajo para la selección y el rendimiento o el sesgo de detección, incluyeron 5537 adultos tratados de forma previa con ICS, quienes recibieron ICS/LABA durante un mínimo de 12 semanas, la mayoría por 6 meses. Los resultados se describen en eCommentary 1. Se necesitan más datos para confirmar los hallazgos.
Continúa en controversia si el tratamiento regular con un LABA puede predisponer a los pacientes a resultados desfavorables, como la morbimortalidad relacionada con el asma, incluso cuando se combina con un ICS. Se sugirió que las diferentes propiedades del salmeterol y formoterol (por ejemplo, el inicio rápido de acción, la actividad del receptor) pueden diferenciar sus características de seguridad cuando se toman de forma regular. Sin embargo, en dos revisiones sistemáticas que evalúan su seguridad, no se identificaron diferencias significativas entre los tratamientos para eventos adversos graves no fatales, ya sea por otra causa o relacionadas con asma (se describe en eCommentary 1).
De manera más reciente, dos grandes estudios multicéntricos, doble ciego, de 26 semanas, no reportaron diferencias en el riesgo de eventos adversos relacionados con asma entre el propionato de fluticasona y salmeterol y la monoterapia con propionato de fluticasona en adultos y niños, pero observaron menos exacerbaciones graves de asma con el tratamiento combinado. Resultados similares se reportaron en un tercer estudio que comparó budesonida/formoterol con monoterapia de budesonida. Los resultados de estos ensayos clínicos grandes definitivos confirman la eficacia de la combinación de ICS y LABA y disminuyen las preocupaciones acerca del riesgo de eventos adversos relacionados con el asma grave.
El uso del LABA de acción más prolongada vilanterol en combinación con el ICS furoato de fluticasona permite la dosificación una vez al día, comparado con la dosis de dos veces al día para las otras combinaciones de ICS y LABA. Aunque puede haber ventajas en términos de conveniencia con una dosis diaria, una revisión sistemática de 14 estudios no encontró diferencias significativas en términos de eficacia o seguridad entre el furoato de fluticasona/vilanterol una vez al día y el propionato de fluticasona/salmeterol dos veces al día.
Aumentar la dosis de ICS
El aumento de la dosis de ICS del paciente, de manera usual al doble o más, es la recomendación tradicional en las ediciones previas de las guías. Esto se ve ahora como una estrategia alternativa para usar un ICS/LABA, en gran parte basado en un riesgo mayor de efectos sistémicos adversos a medida que se incrementa la dosis de los ICS. Además, aunque el aumento en la dosis de la monoterapia con ICS se asocia con resultados más satisfactorios del asma, los datos son controversiales. Cuando se usó como un comparador para los ensayos clínicos de ICS/LABA, duplicar la dosis de la monoterapia con ICS por lo general tuvo un beneficio positivo mínimo. Sin embargo, la cuadruplicación de la dosis tiene una eficacia similar o mayor al tratamiento combinado. De manera más reciente, los análisis de estudios retrospectivos pareados de grandes bases de datos de atención primaria sugirieron que intensificar el tratamiento del asma para aumentar la dosis de ICS puede ser tan eficaz como cambiar a ICS/LABA, en términos de mejorar el control del asma por un año en adultos y niños. Se debe considerar de forma muy cuidadosa el riesgo de efectos sistémicos potenciales de dosis más altas de ICS.
También se cuestionó si duplicar la dosis de ICS en las primeras etapas de una exacerbación del asma puede ayudar a reducir la gravedad de la exacerbación o prevenir la necesidad de OCSs, una visita de atención a urgencias o las hospitalizaciones. El tratamiento para las exacerbaciones futuras va más allá del alcance de los Criterios de Asma: se refiere al lector a las guías actuales de GINA y al artículo de revisión de Kew et al.
Adición de un LTRA o SRT a un ICS
Los datos disponibles indican mejores resultados con la combinación de ICS y LABA que la adición de un LTRA o SRT a un ICS. Sin embargo, la adición de un LTRA puede ser una opción para los pacientes que están en mayor riesgo de efectos adversos de los LABAs (por ejemplo, taquiarritmias).
Incremento de paso de tratamiento: Asma moderada persistente a asma grave persistente (Paso 3 al paso 4 de GINA)
Perfil del paciente
El paciente que permanece sintomático (por ejemplo, asma pobre o no controlada según un instrumento validado [por ejemplo, ACT, ACQ, ATAQ]) durante al menos 2 meses o experimenta 2 o más exacerbaciones que requieran OCSs en el último año a pesar de usar ICS en dosis bajas más LABA o monoterapia con dosis media de ICS, o una dosis baja de ICS más SRT o un LTRA.
Antes de intensificar la terapia, el paciente debe evaluarse por no adherencia, comorbilidades potenciales y otros factores que podrían afectar de forma negativa la respuesta al tratamiento y para confirmar que el nivel incrementado de los síntomas se debe al asma.
Comentario
El primer enfoque‒que es continuar con el ajuste del tratamiento, el abordaje de las comorbilidades y la atención a la adherencia‒puede beneficiar a muchos pacientes y debe considerarse antes de introducir tratamientos específicos. Se recomienda referir a un especialista en asma en todos los casos.
Las estrategias para ajustar los medicamentos del paciente siguen los mismos principios que se describen para el paso del asma leve persistente a asma moderada (Fig. 1). En consecuencia, los pacientes pueden incrementar la medicación a una prueba terapéutica de una dosis media‒y luego, si es necesario, una dosis alta de ICS/LABA, y se pueden preferir combinaciones más fuertes de ICS y LABA (por ejemplo, cambiar potencialmente a mometasona/formoterol o furoato de fluticasona/vilanterol). También se puede probar un aumento de la dosis de la monoterapia con ICS o la combinación de ICS más LTRA, pero es menos probable obtener resultados positivos en comparación con dosis altas de ICS/LABA. Algunos pacientes se pueden beneficiar de dosis bajas diarias o en días alternos de OCSs, pero se deben considerar los riesgos de efectos adversos sistémicos y monitorear al paciente de manera regular. Si estas estrategias no llevan a un buen control del paciente, o éste es sensible al aumento de la dosis de ICS, se pueden optar por estas 2 opciones: (1) la adición del agente muscarínico de acción prolongada (LAMA) bromuro de tiotropio en inhalador de niebla fina y (2) el uso de un ICS de partículas pequeñas.
La duración de la prueba terapéutica debe reflejar los resultados deseados: para una reducción de los síntomas, pueden bastar de 1 a 2 meses, mientras que, para una reducción en las exacerbaciones, pueden ser necesarios 6 meses o más. Se recomienda el tiempo de revaloración según el deterioro del paciente.
Adición de bromuro de tiotropio
Los datos indican que el tiotropio no es inferior frente a un LABA como una adición a la monoterapia con ICS. En consecuencia, se puede considerar tiotropio y un ICS en lugar de un ICS/LABA en pacientes con asma moderada o grave que son muy sensibles a los efectos adversos de los LABA (palpitaciones o temblores). Además, para los pacientes que necesitan un incremento de la dosis media de ICS/LABA, la adición del LAMA puede proporcionar beneficios clínicos sin aumentar la dosis del ICS.
Los anticolinérgicos inhalados se usan principalmente en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero en 2015 la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el uso de tiotropio a dosis de 2.5 µg a largo plazo, 1 vez al día en la terapia de mantenimiento en pacientes con asma de 12 años o más. Se incluyeron cinco ensayos pivote en el programa de desarrollo de los EE.UU. en el que se añadió tiotropio al tratamiento basal de individuos sintomáticos: 3 estudios en individuos que tomaban dosis bajas a medias de ICS con reversibilidad con el broncodilatador de aproximadamente 500 mL y 2 estudios en pacientes con asma grave no controlada con ICS/LABA. Las variables de eficacia primaria y secundaria para los estudios fueron el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y las exacerbaciones que requirieron prednisona, de manera respectiva. Se demostró la eficacia para ambos resultados, con una respuesta diferencial entre dosis de 2.5 µg y 5 µg que favoreció a la primera. Este hallazgo llevó a la aprobación de la dosis de 2.5 µg para el asma en comparación con la dosis de 5 µg aprobada para la EPOC. Las guías de GINA de 2015 sugieren usar tiotropio en la dosis de 5 µg no aprobada por la FDA en pacientes con asma grave.
Adición de un ICS de partículas pequeñas
Puede agregarse un ICS en partículas pequeñas (definidas como un diámetro aerodinámico medio de masa [MMAD] entre 1 y 2 µm) al tratamiento de pacientes con asma grave (es decir, además de la terapia estándar ICA/LABA o ICS/LAMA) con el objetivo de tratar las vías aéreas pequeñas con la dosis antiinflamatoria incrementada. La justificación se basa en varios estudios de prueba de concepto realizados en poblaciones seleccionadas de pacientes con asma, como aquellos con enfermedad de las vías aéreas pequeñas que se demuestra en las pruebas fisiológicas o por la presencia de atrapamiento de aire. Aunque no se realizaron estudios aleatorizados controlados para evaluar si tales efectos ocurren en poblaciones más grandes, los estudios epidemiológicos de la vida real sugieren que puede haber una ventaja para el uso de ICS de partículas pequeñas. El hidrofluoroalcano beclometasona de partículas pequeñas (MMAD, 1.1 µm) es superior a las formulaciones de gran tamaño de beclometasona (MMAD, 2.9 µm) y fluticasona (MMAD, 2.8 µm) como terapia inicial y escalonada en términos de control del asma. Para los pacientes en los escalones de tratamiento, los grupos con ICS de partículas grandes y pequeñas mejoran el control del asma, pero a dosis más bajas para la formulación del hidrofluoroalcano beclometasona de partículas pequeñas; estos pacientes tuvieron una probabilidad significativamente mayor de controlar el asma sin requerir terapia adicional o un cambio en la terapia. También se observaron mayores probabilidades de tener un asma controlada (es decir, sin hospitalizaciones relacionadas con la misma, infecciones bronquiales, OCS a corto plazo o uso de albuterol menos de 200 µg/día) en pacientes que cambiaron de propionato de fluticasona/salmeterol a beclometasona/formoterol de partícula extrafina (no disponible en los Estados Unidos).
Incremento de paso de tratamiento: Asma grave persistente a asma grave persistente de difícil control (Paso 4 a paso 5 de GINA)
Se estima que entre 5 y 30% de los pacientes con asma grave no logran un control completo del asma con medicamentos antiinflamatorios y broncodilatadores, pese a la adherencia óptima. Para estos pacientes, puede ser de ayuda identificar el fenotipo de asma o las características específicas del paciente para mejorar el control del asma. Es importante referir a un centro de atención especializada con las herramientas necesarias (por ejemplo, análisis de esputo, broncoscopía) para definir el fenotipo del asma y descartar otras condiciones.
El asma representa un grupo heterogéneo de condiciones fenotípicas que reflejan los mecanismos subyacentes de la enfermedad. Esto es en particular cierto para los pacientes con asma de difícil control. La terapia va dirigida a los mecanismos específicos que conducen a los síntomas (por ejemplo, aumento de la producción de moco, anomalías celulares y estructurales de las vías respiratorias). Para algunos pacientes, los niveles altos de IgE y/o recuentos de eosinófilos, así como los niveles elevados de la fracción exhalada del óxido nítrico (FeNO) se asocian con incremento en los síntomas y exacerbaciones agudas; para otros, el engrosamiento del músculo liso de las vías respiratorias (ASM) puede ser el principal contribuyente. Todos pueden ser objetivos de tratamiento.
Orientación de la IgE como objetivo
Perfil del paciente
Los pacientes con asma alérgica de moderada a grave que tienen un nivel de IgE sérica total entre 30 y 700 UI/mL e hipersensibilidad mediada por IgE demostrada mediante pruebas cutáneas o in vitro a un alérgeno perenne (por ejemplo, ácaros del polvo doméstico, caspa de animales, cucarachas y hongos) y que continúan con síntomas o experimentan exacerbaciones a pesar de tomar dosis altas de medicamentos antiinflamatorios y de rescate o que pueden ser sensibles a los efectos adversos de dosis más altas de ICS son candidatos a terapia con omalizumab.
Antes de intensificar la terapia, el paciente debe evaluarse por no adherencia, comorbilidades potenciales y otros factores que podrían afectar de forma negativa la respuesta al tratamiento y confirmar que el incremento en los síntomas se debe al asma.
La inflamación eosinofílica persistente y las exacerbaciones recurrentes pueden ser indicadores de mala adherencia al tratamiento en pacientes con asma de difícil control. Debe tenerse en cuenta la observación en la terapia con dosis altas de ICS del monitoreo de la FeNO antes de iniciar la terapia anti-IgE en pacientes donde esto sea una consideración.
Comentario
El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1k, con alta afinidad por la IgE. Administrado por inyección subcutánea, se une a la IgE, y bloquea así la interacción de la IgE con los receptores en mastocitos, basófilos y otras células responsables de la cascada inflamatoria Th2 en las vías aéreas asmáticas (eCommentary 2). Se recomienda una prueba terapéutica con omalizumab para pacientes con asma alérgica de moderada a grave, para los que otras terapias complementarias (por ejemplo, LABA, tiotropio) proporcionan un control incompleto. No hay evidencia que apoye el uso de omalizumab en asma no atópica o en pacientes que no cumplen los criterios citados de forma previa.
Una revisión sistemática de 25 estudios aleatorizados en pacientes con asma alérgica no controlada de moderada a grave, encontró que el omalizumab reduce los riesgos de exacerbaciones (razón de momios [OR], 0.55; 3,261 pacientes: representa una reducción de 26% en el grupo placebo a 15% en el grupo de omalizumab durante las 16-60 semanas de tratamiento) y hospitalizaciones relacionadas con asma (OR 0.16; 1,824 pacientes: reducción de 3% en el grupo placebo a 0.5% en el grupo de omalizumab durante las 28-60 semanas). Los pacientes tratados con omalizumab tuvieron más probabilidades de retirar el tratamiento con ICS en comparación con el grupo placebo (40% vs 21%) pero no del tratamiento crónico con OCS.
Se necesita un mínimo de 12 semanas de tratamiento para determinar si el omalizumab es eficaz en la reducción de los síntomas de asma para un paciente determinado, aunque en casos más equívocos y para reducir las exacerbaciones y/o disminuir el uso de OCS, puede ser preferible hasta 6 meses o más.
No se determinó la duración óptima del tratamiento con omalizumab en pacientes con mejoría clínica en su asma. Los estudios no controlados sugieren que puede haber mejoría persistente durante periodos variables después de que finaliza el tratamiento con omalizumab y no está claro si la duración del tratamiento tiene un efecto sobre este beneficio continuo. No hay indicación de que los síntomas de asma vuelvan a presentarse después del cese del tratamiento. Es probable que la reducción de la dosis de omalizumab por debajo de la dosis estándar resulte en una pérdida en la eficacia. No hay datos que apoyen un aumento del intervalo de dosificación más allá de cada 2 o 4 semanas.
Un número pequeño de ensayos clínicos encontró que el omalizumab puede ser eficaz en el tratamiento de la rinitis alérgica y la rinosinusitis crónica con poliposis nasal, ambas frecuentes en pacientes con asma, puede contribuir a la gravedad del asma, y afectar de manera significativa la calidad de vida.
El efecto adverso más común del omalizumab es la reacción leve o moderada en el sitio de inyección. Aunque esto se reportó en 44% de los pacientes en los ensayos clínicos pivotes, no coincide con la experiencia clínica de los autores. Las reacciones de hipersensibilidad sistémica al omalizumab son raras (0.1% a 0.2%); la mayoría ocurrió después de 1 de las primeras 3 dosis, dentro de las 2 horas de la administración. Otras preocupaciones que se plantearon con el uso de omalizumab a largo plazo, como cáncer y eventos tromboembólicos, no se demostraron. Las precauciones recomendadas antes de utilizar omalizumab incluyen que el paciente firme un consentimiento informado, prescribir un autoinyector de epinefrina para llevar en asociación con las aplicaciones de omalizumab y la observación del paciente durante 2 horas después de cada una de las primeras 3 aplicaciones y durante 30 minutos en aplicaciones posteriores.
Orientación de los eosinófilos como blanco: Anti-IL-5
Perfil del paciente
Pacientes que continúan con síntomas (por ejemplo, asma controlada de forma pobre o no controlada de acuerdo a un instrumento validado, como el ACT, ACQ, o ATAQ) a pesar del tratamiento con dosis altas de ICS/LABA y/u otros medicamentos antiinflamatorios y de rescate, y aquellos con inflamación eosinofílica persistente (recuento de eosinófilos en sangre >300 células/µL y 2 o más exacerbaciones que requieran OCS en el último año o >150 células/µL y 3 o más exacerbaciones que requieran OCS en el año anterior).
Antes de intensificar la terapia, el paciente debe evaluarse por no adherencia, comorbilidades potenciales y otros factores que podrían afectar de forma negativa la respuesta al tratamiento y para confirmar que el aumento del nivel de los síntomas es atribuible al asma. La inflamación eosinofílica persistente y las exacerbaciones recurrentes pueden ser indicadores de mala adherencia al tratamiento en pacientes con asma de difícil control. Debe tenerse en cuenta la observación en la terapia con dosis altas de ICS del monitoreo de la FeNO antes de iniciar la terapia anti-IL-5 en pacientes donde esto sea una consideración. Las enfermedades parasitarias son un diagnóstico diferencial para los niveles elevados de eosinófilos y si es necesario, debe descartarse con pruebas apropiadas.
Comentario
El tratamiento del fenotipo de asma eosinofílica se dirige a las moléculas implicadas en la activación y el reclutamiento de los eosinófilos, tales como la IL-5. Hasta la fecha, 2 anticuerpos monoclonales antagonistas de la IL-5 se aprobaron por la FDA como tratamiento de mantenimiento complementario para pacientes con asma grave: mepolizumab (para pacientes de 12 años de edad) y reslizumab (para pacientes de 18 años). El mepolizumab se administra por vía subcutánea a una dosis estándar de 100 mg cada 4 semanas. El reslizumab se administra según el peso del paciente por vía intravenosa. Ambos reducen los recuentos de eosinófilos en esputo y sangre, por lo general en un mes, aunque la mejoría clínica suele tardar más tiempo.
La eficacia del tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-IL-5, a nivel clínico, se asocia de manera estrecha con la historia de exacerbaciones del paciente. Los datos actuales disponibles apoyan el uso de anticuerpos monoclonales anti-IL-5 en pacientes con exacerbaciones recurrentes y evidencias (actuales y por historia clínica) de inflamación tipo Th2, indicada sobre todo por eosinofilia periférica; un número pequeño de pacientes puede tener elevación en los eosinófilos en el esputo o la FeNO pero sin eosinofilia periférica.
Los datos sugieren que los pacientes con antecedente de recuentos de eosinófilos superiores de 300 células/µl y 2 o más exacerbaciones al año puedan reducir el número de las mismas. Los pacientes con mayor número de exacerbaciones (3 por año) pueden responder a niveles tan bajo como 150 células/µL. La disminución en las exacerbaciones y en el uso de consultas médicas son indicadores de éxito en el tratamiento en la mayoría de los casos; sin embargo, algunos pacientes con una respuesta basal al broncodilatador pueden tener alguna mejoría en el FEV1 y en los síntomas. Debido a que no hay estudios que comparen de forma directa los 2 agentes en la misma población, no es posible establecer de forma definitiva que existen diferencias significativas entre ellos. Se recomienda reevaluación de intervalos; las mejorías en las exacerbaciones pueden tardar 6 meses o más.
El efecto adverso más frecuente con mepolizumab es la reacción en el sitio de inyección, aunque se reportaron reacciones de hipersensibilidad (como angioedema, broncoespasmo, hipotensión, urticaria, erupción) e infecciones por herpes zoster. No existen recomendaciones formales sobre la administración de vacuna de varicela zoster antes de iniciar la terapia anti-IL-5. Se reportó anafilaxia después de la infusión de reslizumab. Después del tratamiento con cualquiera de los agentes, se debe observar al paciente por posibles reacciones de hipersensibilidad. Para pacientes con respuesta inadecuada a uno de los agentes anti-IL-5, puede intentarse el tratamiento con otro anti-IL-5, siempre que el paciente cumpla los criterios de tratamiento. Para los pacientes obesos en particular, podría considerarse la dosis de reslizumab basada en peso para aquellos en los que falló el tratamiento con mepolizumab, aunque no se realizaron estudios que proporcionen evidencia a este respecto.
Orientación de los neutrófilos como blanco: macrólidos
Perfil del paciente
Pacientes con asma difícil de tratar con neutrófilos en su esputo que no responden a dosis altas de corticoesteroides y no tienen otros marcadores inflamatorios tipo Th2 (eComentary 2).
Antes de intensificar la terapia, el paciente debe evaluarse por pobre adherencia, comorbilidades potenciales y otros factores que podrían afectar de forma negativa la respuesta al tratamiento (Tabla 1) y para confirmar que el aumento del nivel de síntomas es atribuible al asma.
Comentario
Un subgrupo de pacientes con asma grave es insensible a los corticoesteroides y no responde bien a los tratamientos antiinflamatorios comunes. Algunos pacientes de este grupo tienen eosinofilia y otros neutrofilia en el esputo. Para estos últimos, los macrólidos pueden ser, en algunos casos, una opción eficaz de tratamiento. Los mecanismos subyacentes no están claros.
Los macrólidos son el grupo de antibióticos más utilizado para tratar un amplio espectro de enfermedades respiratorias, que incluyen enfermedades crónicas como la fibrosis quística y la EPOC. Su valor potencial en el asma radica en las características comunes de la inflamación crónica en las vías respiratorias y la respuesta bronquial excesiva, así como el hecho de que algunos pacientes experimentan exacerbaciones agudas y/o deterioro en su asma desencadenadas en su mayoría por infecciones respiratorias. Los macrólidos demostraron su eficacia frente a una amplia gama de bacterias respiratorias, incluidas las implicadas en el asma crónica y las exacerbaciones del asma (por ejemplo, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae. El asma neutrofílica es un fenotipo caracterizado por niveles altos de neutrófilos en vías respiratorias, con o sin eosinófilos concomitantes, se asocia con aumento en la carga bacteriana (Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa) e IL-8. Se demostraron efectos inmunomoduladores independientes de la actividad antibacteriana en varios modelos, como neutrófilos humanos estimulados y esputo, y que afectan a varias vías, que incluyen los mecanismos inmunes Th1 y Th2. La discusión amplia está más allá del alcance de este artículo; el lector se dirige a la revisión de 2014 de Wong y sus colegas.
Aunque el uso de macrólidos para tratar a pacientes con asma resistente a los ICS puede ser tentador de acuerdo a las propiedades antiinflamatorias y antimicrobianas de estos fármacos, se observaron resultados mixtos en los ensayos clínicos que evaluaron el asma relacionada con infección respiratoria atípica crónica. Estudios posteriores que se enfocaron en los fenotipos del asma encontraron que los pacientes sensibles a los macrólidos tienen inflamación neutrofílica elevada y/o inflamación diferente a Th2. Por ejemplo, el tratamiento con azitromicina redujo de manera significativa la tasa de exacerbaciones en un subgrupo de pacientes con asma neutrofílica grave pero no en un grupo más amplio de pacientes con asma. Existen motivos, aunque limitados, para el optimismo en el uso de macrólidos en el asma. En la actualidad, la FDA no aprueba estos fármacos para el tratamiento del asma y la mayoría de los estudios no se limitan a pacientes con neutrofilia. Estos fármacos tendrán que estudiarse en un subconjunto más pequeño de pacientes con asma con inflamación de predominio Th2.
Si se inicia, el tratamiento con macrólidos se debe extender por 3 meses, se debe considerar en qué momento suspenderlo a menos que haya habido cambios objetivos en las exacerbaciones, las puntuaciones de control del asma o las mediciones de la función de las vías respiratorias. Los parámetros necesarios para lograr resultados favorables se deben considerar de forma cuidadosa con respecto a los efectos adversos y la promoción de resistencias a antibióticos. Los efectos adversos más comunes son los asociados con el uso prolongado de antibióticos: náuseas y diarrea. Los efectos cardíacos y hepáticos graves son raros pero preocupantes para algunos pacientes. La aparición de especies resistentes a los macrólidos es una preocupación mayor.
Orientación del ASM como blanco: Termoplastía bronquial
Perfil del paciente
Los pacientes con asma difícil de tratar que tienen síntomas no controlados a pesar de un tratamiento óptimo con dosis altas de medicamentos antiinflamatorios y broncodilatadores durante 2 a 3 meses, que no califican para otras terapias dirigidas o intentaron y fallaron otras terapias, y que tienen una obstrucción variable del flujo de aire demostrada por la reversibilidad con el broncodilatador son candidatos para el tratamiento. Otro factor pronóstico basado en la experiencia clínica de los autores es un deterioro rápido después de la retirada del LABA. Antes de intensificar la terapia, el paciente debe evaluarse por pobre adherencia, comorbilidades potenciales y otros factores que podrían afectar de forma negativa la respuesta al tratamiento y para confirmar que el aumento del nivel de los síntomas es atribuible al asma.
Comentario
El aumento de la masa del ASM es un hallazgo bien documentado en el asma crónica y los pacientes con asma grave tienen paredes de vías respiratorias más gruesas que los pacientes con enfermedad leve o moderada. El espesor de la pared está en relación inversa con la función pulmonar y la hiperreactividad bronquial, y es probable que refleje los procesos subyacentes relacionados con remodelación e inflamación a lo largo del tiempo como engrosamiento epitelial, fibrosis subepitelial, hipertrofia o hiperplasia del músculo liso, infiltración de células inflamatorias o hiperplasia de células caliciformes.
La termoplastía bronquial es una opción de tratamiento endoscópico aprobada por la FDA para reducir el espesor del ASM al suministrar radiofrecuencia (energía térmica) a la pared de la vía aérea a través de un catéter y broncoscopio. Está indicada para el tratamiento del asma grave con síntomas no controlados a pesar del tratamiento óptimo con dosis altas de ICS/LABA. De manera usual se dan 3 tratamientos en 3 semanas diferentes. La evidencia sugiere que la energía térmica denuda el epitelio de la vía respiratoria y disminuye la masa del ASM. El epitelio se regenera, pero el ASM permanece atenuado.
En ensayos clínicos, los pacientes tratados con termoplastía bronquial tienen un mayor número de días libres de síntomas, menos exacerbaciones, menos hospitalizaciones, un mejor control del asma, mejoran su calidad de vida y menos necesidad de medicación de rescate comparado con el grupo control, con excepción de las exacerbaciones que ocurrieron durante el período de tratamiento. La disminución de las exacerbaciones y la necesidad de atención de la salud se observó durante el seguimiento a 5 años en el grupo de intervención sin comparación con los controles. Los pacientes incluidos en el estudio debían tener obstrucción variable demostrada por reversibilidad con broncodilatador, la reactividad de la vía aérea se demostró con reto a metacolina y/o un rápido deterioro de la función después de retirar el LABA‒características esperadas que se asocian a un aumento en el grosor de la pared de las vías respiratorias. Se excluyeron los pacientes con FEV1 menor a 50% o con más de 3 exacerbaciones al año. Los datos también revelaron reducción en los niveles de quimiocinas y citocinas en el lavado broncoalveolar.
Los pacientes sometidos a termoplastía bronquial tienen mejores resultados si tienen una mayor masa de ASM al inicio del tratamiento. No hay fibrosis en las vías aéreas después de la termoplastía bronquial, es un procedimiento seguro, aunque se observó un aumento transitorio de los eventos adversos (incluidas exacerbaciones graves) de manera inmediata después del procedimiento comparado con los controles sometidos a broncoscopía simulada. Un pequeño estudio de 42 pacientes sometidos a termoplastía bronquial sugirió que un asma de menor duración del asma y tener mayor número de exacerbaciones, podrían predecir la respuesta a la termoplastía bronquial. Otros factores que podrían ser predictivos son dosis altas de OCS en el tratamiento basal, puntuaciones más bajas de calidad de vida y edad avanzada. Se necesitan más investigaciones que identifiquen mejor las características del paciente o el fenotipo específico que pueden tener mayor beneficio. La mayoría de las guías del asma recomiendan ensayos clínicos adicionales.
Discusión
Los Criterios de Asma es hasta la fecha, la actualización más completa sobre cómo llevar a cabo un aumento en el tratamiento de mantenimiento del asma para el paciente con asma no bien controlada o controlada de forma pobre. Los perfiles de los pacientes, basados en las guías actuales y la experiencia clínica combinada de los autores, proporcionan una guía práctica y clínicamente significativa para ayudar a los médicos a tratar a sus pacientes para que logren el objetivo de un buen control del asma. El desarrollo de esta herramienta viene en respuesta a la necesidad continua de abordar de manera proactiva la falta de control del asma en todos los niveles de gravedad.
Es un desafío implementar las guías del asma, pasadas y presentes. Un estudio de cohorte que utilizó reclamaciones administrativas para evaluar el asma en los pasos de tratamiento, reportó que sólo en 28% de los pacientes con asma no controlada en todos los niveles de gravedad se realizaron incrementos en el tratamiento de mantenimiento basados en las guías. Los pacientes con enfermedad más grave recibieron menos cambios en los pasos de tratamiento y fueron más propensos a recibir la prescripción con OCS. La mayoría de estos pacientes no vieron a un especialista en asma, y de los que recibieron OCS, sólo 12% usaba medicamentos de control apropiados (ICS, ICS/LABA, omalizumab). Un análisis reportó que hasta un tercio de los pacientes con asma tenían un pobre control demostrado por la necesidad de admisión urgente al hospital y/o el uso de medicamentos de rescate (broncodilatadores de acción corta, OCS), a pesar de tener adherencia al mantenimiento con ICS/LABA.
Tanto los pacientes como los médicos pueden necesitar más habilidad para identificar el asma mal controlada y reconocer la necesidad de incremento en el paso de tratamiento. La proporción de medicamentos controladores respecto a los medicamentos generales para el asma, puede ser útil para evaluar el control del asma y se aprobó por el Foro Nacional de Calidad como una medida útil de la calidad del asma para los sistemas de atención sanitaria. Un valor igual o mayor de 0.50 se asocia con mejores resultados del asma, e incluye menos hospitalizaciones, visitas al servicio de urgencias y uso de OCS. Puntuaciones mayores se asocian con mayor uso de atención especializada en asma.
El paciente con asma de difícil control debe evaluarse por un especialista en asma con experiencia en el tratamiento de asma grave y el uso de tratamientos adyuvantes. Estos pacientes, para quienes la atención del especialista en asma está infrautilizada, representan una pequeña proporción de todos los pacientes con asma, pero contribuyen de manera significativa a los costos relacionados con el tratamiento y morbilidad.
La evaluación de los fenotipos dentro de esta población y la aplicación de un tratamiento selectivo puede reducir los costos al limitar los tratamientos a los que tienen más probabilidades de responder y al disminuir los eventos agudos que requieren visitas no programadas al consultorio, al servicio de urgencias y hospitalizaciones. Aunque los costos de adquisición de este tipo de atención pueden ser sustanciales, la identificación y el tratamiento intensivo de estos pacientes podría mejorar los resultados clínicos y, de manera posterior, reducir la carga económica. El desafío, aún por superar, es el costo inicial para el paciente, que puede no ser cubierto por una aseguradora.
También es importante demostrar que la pérdida de control del asma es atribuible al asma. Como se enfatiza a lo largo de los Criterios de Asma, antes de considerar un paso en el tratamiento, se debe prestar atención a los factores que podrían afectar de forma negativa el control del asma. ¿El paciente se adhiere a su plan de tratamiento? ¿Existen comorbilidades que puedan exacerbar los síntomas? ¿Existen otros factores en juego? Los obstáculos para una terapia exitosa son el inconveniente en la dosificación, el costo alto, la dificultad para usar un inhalador y las percepciones negativas acerca del tratamiento. Para algunos pacientes, el manejo de estos problemas puede conducir a mejorar el control del asma. Dentro de la mayoría de las clases de medicación (por ejemplo, ICS, ICS y LABA), las diferencias en eficacia y seguridad son mínimas y no limitativas. Sin embargo, otras características, como la dosificación diaria, la flexibilidad para el tratamiento, el uso fácil de un dispositivo, pueden ser ventajosas para algunos pacientes. Si los pacientes tienen preferencias específicas de medicación y/o un dispositivo, deben incorporarse en la planeación de su tratamiento.
El diálogo es fundamental para asegurar que los pacientes, las familias y los clínicos estén de acuerdo en lo que se entiende por buen control del asma y cómo lograrlo. Esto debería hacer énfasis en el uso regular y no intermitente de medicamentos controladores y el reconocimiento de asma parcialmente controlada o no controlada. Todos los pacientes deben tratarse de forma intensiva si desarrollan signos de mal control y los pacientes deben conocer esos signos y tener planes de acción para tratamiento del asma. Los Criterios de Asma proporcionan un recurso práctico, basado en la evidencia actual y la experiencia clínica, para el manejo de los pacientes que no responden al cuidado escalonado estándar.
Bradley E. Chipps, MD, Jonathan Corren, MD, Elliot Israel, MD, Rohit Katial, MD, David M. Lang, MD, Reynold A. Panettieri Jr., MD, Stephen P. Peters, MD, PhD, Judith R. Farrar, PhD
Asthma Yardstick. Practical recommendations for a sustained step-up in asthma therapy for poorly controlled asthma
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dra. Ilian Santoyo Granados Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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