Los trastornos atópicos gastrointestinales son un grupo
diverso de enfermedades mediadas por antígenos que comprenden los trastornos
mediados por IgE relacionados a la anafilaxia, así como respuestas de
hipersensibilidad retardada que provocan infiltración eosinofílica del
intestino. Mientras que existe evidencia que vincula la disbiosis intestinal
temprana con atopia, poco se sabe del rol del microbioma en los trastornos
atópicos y eosinofílicos del intestino. El objetivo de la revisión es analizar
el rol del microbioma intestinal en los trastornos atópicos e intentar explicar
cómo los comensales influyen en la atopia gastrointestinal específica.
La
exposición bacteriana comensal conduce a la tolerancia
El aumento de la incidencia y la prevalencia de las
enfermedades atópicas se atribuye a la hipótesis de la higiene. Se piensa que
el estilo de vida occidental altamente esterilizado no proporciona una
exposición adecuada a patógenos, lo que lleva al sistema inmunológico a
confundir alimentos y partículas ambientales inocuos con patógenos. Estudios
recientes encontraron que los sujetos criados en comunidades rurales con
exposición a animales son menos propensos a desarrollar enfermedad atópica que
los sujetos expuestos a ambientes urbanos esterilizados. También se utilizaron
modelos de ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos para probar
esta hipótesis, y estos modelos apoyan la idea de que la exposición temprana a
diversos comensales es esencial para el desarrollo de la tolerancia
inmunológica.
En modelos múridos de enfermedad alérgica de las vías
respiratorias, el fracaso en el desarrollo de la población comensal produce
desregulación del eje IgE-basófilo. La IgE es la inmunoglobulina relacionada de
manera específica con las reacciones anafilácticas de hipersensibilidad tipo 1
y además es responsable de la unión de mastocitos y basófilos característicos
de otras afecciones atópicas. Los eosinófilos expresan una serie de productos
antimicrobianos, como gránulos de proteínas catiónicas y defensinas, y generan
trampas extracelulares que contienen ADN. De forma similar, se reportó de
manera reciente que los basófilos matan bacterias por medio de la formación de
trampas extracelulares (BETs) que contienen ADN mitocondrial y gránulos de proteínas.
Estos productos pueden cambiar la microbiota local en las enfermedades atópicas
donde existe una infiltración significativa de estos granulocitos. Hill et al
encontraron que la disminución de las poblaciones microbianas múridas aumenta
la IgE sérica y los basófilos tanto en ratones tratados con antibióticos como
en ratones libres de gérmenes. Estos ratones mostraron un aumento de la
inflamación alérgica de los pulmones mediada por basófilos en un modelo de asma
por ácaro del polvo doméstico. Esta relación entre una población comensal de
bacterias y la inflamación mediada por IgE-basófilo se encontró que era intrínseca
de células B y dependiente de MYD88, ya que los ratones sin MYD88 tuvieron de
forma similar niveles aumentados de IgE y basófilos que los ratones tratados
con antibióticos y libres de gérmenes en comparación con las poblaciones de
control. Los autores postulan que la población comensal estimula la inhibición
de IgE por células B MYD88, lo que disminuye así la formación de progenitores
basófilos en la médula ósea.
Las bacterias comensales también son importantes para
mantener el equilibrio entre las células T cooperadoras tipo 1 (Th1) y tipo 2 (Th2).
Las células Th1 son células efectoras contra la invasión bacteriana, mientras
que las células Th2 combaten la invasión parasitaria. Sin embargo, en el caso
de alteración de la tolerancia, la respuesta Th2 produce la respuesta alérgica
en pacientes atópicos. Se requiere de un equilibrio preciso para adquirir
tolerancia. La exposición incorrecta a comensales en la infancia puede ser
responsable del aumento de la respuesta Th2 en la atopia. Oyama et al encontraron
que el tratamiento con antibióticos en ratones en la infancia resultó en una
respuesta IgE/IgG1 exagerada con disminución de IgG2. Además, el bazo y las
placas de Peyer de estos ratones presentaban menos linfocitos comparado con
ratones sin tratamiento. La exposición a antibióticos en ratones adultos,
supuestamente después de la colonización del intestino, no provocó los mismos
cambios inmunológicos y ambos grupos tuvieron niveles similares de IgE. Estos
resultados se respaldaron por estudios con el método opuesto, se expusieron
ratones libres de gérmenes a ovoalbúmina (OVA) y se encontró una respuesta de
inflamación de predominio Th2. La reconstitución de la microbiota con Bifidobacterium infantis en ratones
libres de gérmenes resultó en tolerancia a la OVA, sólo si la exposición fue en
el periodo neonatal.
A su vez, una respuesta intacta a bacterias comensales y sus
componentes son esenciales para el desarrollo de tolerancia. El intestino
desarrolló sistemas de monitoreo de poblaciones bacterianas en su luz que
incluyen la transmisión de señales por receptores tipo Toll (TLRs). Estudios previos mostraron que los defectos
en la transmisión de señales de los TLRs participan en el desarrollo de alergia
alimentaria; por ejemplo, ratones con una mutación en el TLR4 expuestos al
extracto de cacahuate produjeron una respuesta alérgica sistémica. Resulta interesante
que los ratones con TLR4 de tipo salvaje expuestos en el periodo neonatal a
antibióticos producen una respuesta similar al extracto de cacahuate, lo que
sugiere que hay una respuesta comensal TLR4 necesaria para el desarrollo de
tolerancia. Además, la exposición de los ratones con TLR4 mutante al agonista
de TLR9, CpG oligonucleótido (CpG-ODN), resultó en una respuesta atenuada al
extracto de cacahuate. El CpG-ODN parece causar un cambio hacia la respuesta
Th1 y actúa para rescatar el desarrollo de la tolerancia. Otros modelos múridos
de enfermedad alérgica también mostraron que la administración de CpG-ODN
disminuye la inflamación de la vía aérea, así como las respuestas de IgG1 e
IgE. Por último, la exposición al polisacárido A de la población de los
comensales induce activación dependiente de TLR2 de la población de células T
reguladoras (Tregs). La inducción de esta población de Tregs es necesaria para
suprimir el desarrollo de autoinmunidad y atenúa de manera exitosa las
respuestas proinflamatorias Th17 que se pueden ver en el contexto del asma y la
atopia.
En resumen, la exposición a comensales es necesaria para el
desarrollo adecuado de la tolerancia por medio de una serie de mecanismos. La
esterilidad en el período múrido neonatal puede conducir a un cambio en el eje
IgE-basófilo, un desequilibrio en la activación Th1/Th2, y una activación
inadecuada de los Tregs. Los estudios en seres humanos para evaluar estos
mecanismos son limitados, pero algunos implican los polimorfismos de los TLR2,
así como del TLR4correceptor CD14 en la enfermedad atópica (Fig. 1). Estas
variaciones genéticas pueden proporcionar un vínculo entre las bacterias
comensales y la predisposición genética a la enfermedad atópica. Estos ligandos
bacterianos también representan blancos terapéuticos potenciales en la
enfermedad atópica.
El
ambiente de la vida temprana contribuye al desarrollo de atopia
La cantidad y la calidad de la población de comensales en el
intestino humano durante el período neonatal se conforman por las exposiciones
en la vida temprana. Incluso la vía de nacimiento puede causar alteraciones en
la microbiota intestinal que conducen a respuestas inmunológicas alteradas.
Jakobsson et al demostraron que los bebés nacidos por cesárea presentaron
disminución de la diversidad del filo Bacteroides durante los primeros 2 años de
vida en comparación con los nacidos por vía vaginal. Stokholm et al mostraron
que la cesárea se asoció de forma significativa con la colonización del tracto
intestinal por Citrobacter freundii, especies de Clostridium, Enterobacter cloacae,
Enterococcus faecalis, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae y Staphylococcus aureus a una semana de
vida, mientras que la colonización por Escherichia
coli se asoció con parto vaginal. Un estudio piloto reciente de
Domínguez-Bello et al comenzó a investigar las consecuencias a largo plazo de
la salud de los bebés nacidos por vía cesárea. Encontraron que la microbiota de
los recién nacidos por cesárea podría restaurarse de manera parcial por medio
de la transferencia vaginal microbiana. Del mismo modo, los nacidos por vía
vaginal presentan mejores niveles circulantes de citocinas Th1 en comparación
con sus contrapartes nacidos por cesárea. La esterilidad del procedimiento
quirúrgico y la falta de exposición a la microbiota vaginal materna se atribuyen
a esta disminución de la colonización. Aunque existe cierta variación en los
resultados, se realizaron metaanálisis y estudios poblacionales que muestran un
mayor riesgo de asma y rinitis alérgica en los recién nacidos por cesárea; sin
embargo, se sabe muy poco sobre la relación entre la vía de nacimiento y la
atopia gastrointestinal (GI).
Mientras que la dieta se relaciona con los cambios
microbianos intestinales, la disbiosis y la inflamación intestinal, la mayoría
de los estudios muestran pocas diferencias microbianas entre los lactantes
alimentados con leche materna y con fórmula infantil. Hay algunas diferencias
entre las poblaciones, los lactantes alimentados con leche humana presentan de
manera proporcional más Staphylococcus y Lactobacillus y menos colonias de Clostridium difficile, Bacteroides,
Enterococci y Enterobacteriaceae.
Existe evidencia de que la leche humana protege contra las sibilancias en la
infancia temprana, pero no hay evidencia de que la lactancia materna
proporcione protección contra la alergia alimentaria. Sin embargo, los estudios
de lactancia materna se limitan de forma intrínseca debido a la incapacidad para
la aleatorización y a las diferencias en la duración de la lactancia materna.
La exposición a antibióticos es común en el período neonatal
debido a la prematurez, el estado materno del Streptococcus del grupo B y los
protocolos de sepsis para los neonatos febriles. Es difícil controlar para esta
población diversa de pacientes que reciben antibióticos temprano en la vida.
Hay un aumento significativo de forma marginal en la enfermedad atópica en
niños tratados con antibióticos antes de los 3 meses de vida, pero esto puede confundirse
por las infecciones de las vías respiratorias superiores. En una población más
homogénea que controló el parto prematuro, Kummeling et al encontraron que la
exposición a antibióticos en los primeros 6 meses de vida se correlacionó con
sibilancias, pero no sensibilización alérgica o eccema. Se debe trabajar más
para entender las conexiones entre la exposición neonatal a antibióticos y el
desarrollo posterior de afecciones atópicas.
Mientras que la vía de nacimiento, la alimentación con
fórmula y la exposición temprana a antibióticos son factores importantes en la
conformación del microbioma infantil, hay muy pocos estudios que evalúen cómo
estas exposiciones determinan el desarrollo de la atopia GI. Jensen et al
realizaron un estudio de casos y controles que analizó el desarrollo de la
esofagitis eosinofílica (EoE) y encontraron un aumento de seis veces de EoE en
niños con exposición a antibióticos en los primeros 6 meses de vida. Si bien el
parto por cesárea, el parto prematuro y la alimentación con fórmula tienden a
aumentar la incidencia de EoE, estas medidas no fueron significativas. Además,
los gemelos dicigóticos tienen una tasa de concordancia de EoE diez veces mayor
que los hermanos no gemelos, lo que proporciona evidencia fuerte para un
impacto profundo de las exposiciones tempranas, además de las bases genéticas
conocidas para la susceptibilidad a EoE. Se encontró asociación de la
sensibilización a un antígeno alimentario al año de vida con variaciones en el
microbioma entre los 3 y 12 meses de vida. De manera específica, los lactantes
con sensibilización alimentaria probada mediante pruebas cutáneas por escarificación
presentaron aumento de las Enterobacterias y disminución de los Bacteroides
comparado con los que presentaban pruebas cutáneas negativas. Sin embargo, se
necesitarán estudios prospectivos más amplios que busquen la atopia
gastrointestinal para ayudar a verificar estas relaciones causales.
Atopia
y el microbioma – otros sistemas de órganos
Asma
El microambiente en el sitio de inflamación crea un nicho
ambiental específico donde ciertas bacterias pueden proliferar y la microbiota
gastrointestinal, como el hábitat microbiano central, puede influir en el
desarrollo del asma y la alergia en otros sitios del cuerpo. La evidencia
reciente sugiere que la disfunción inmunológica en las enfermedades alérgicas
como el asma y la atopia se relaciona con la función y la composición de la
microbiota intestinal. Arrieta et al sugieren que la disfunción microbiana
fecal en los primeros 100 días de vida, en particular las reducciones de los
géneros Faecalibacterium, Lachnospira,
Veillonella y Rothia (FLVR), se
relacionan con el desarrollo de enfermedades alérgicas.
Los primeros estudios que utilizaron enfoques basados en
cultivos demostraron que la detección en abundancia de Escherichia coli o
Clostridium difficile en heces neonatales se asocia con un riesgo significativamente
mayor de desarrollar una enfermedad alérgica infantil. Además, la ausencia de
ciertos géneros como Bifidobacterium
en heces neonatales también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar atopia
infantil en los primeros 5 años de vida. Estos estudios demuestran que el
desarrollo alterado de la microbiota en el intestino neonatal establece las
bases para la enfermedad alérgica y el desarrollo del asma en la infancia. De
manera reciente, se demostró disminución de Bifidobacterium
adolescentis en muestras fecales de adultos alérgicos con asma de larga
evolución y puede representar un nuevo objetivo terapéutico para la modulación
de la microbiota intestinal en este grupo de sujetos.
Dermatitis
atópica
La dermatitis atópica (AD) se asocia a menudo con otras
enfermedades alérgicas como el asma, la rinitis alérgica y enfermedades
gastrointestinales eosinofílicas como la EoE. Con el aumento reciente de cepas
de Staphylococcus aureus resistentes
a la meticilina, la terapia antibiótica no es la primera opción para el
tratamiento de la DA. Los corticoesteroides, los reactivos antiinflamatorios y
los baños de cloro diluido se utilizan de manera más común. Al igual que la terapia
con microbiota fecal de donantes sanos mostró éxito en los últimos años en
revertir la disbiosis microbiana intestinal en sujetos con infección recurrente
por Clostridium difficile y parece
prometedora para algunas otras enfermedades gastrointestinales, en el futuro la
terapia de trasplante de microbios de la piel puede ser útil para tratar la DA.
La microbiota intestinal en la DA no está tan investigada
como la microbiota de la piel, pero de manera reciente Song et al reportaron
que la microbiota intestinal en 90 sujetos con DA se enriqueció en Faecalibacterium prausnitzii, una
especie descrita de forma previa como deficiente en el intestino de pacientes
con enfermedad de Crohn. Además, la microbiota gastrointestinal se enriqueció
en genes que codifican el uso de nutrientes que podrían liberarse del epitelio
endotelial dañado, lo que indica una floración de bacterias auxotróficas.
Además, los metabolitos bacterianos antiinflamatorios como el butirato y el
propionato se encontraron disminuidos en las muestras fecales de sujetos con
DA. De manera específica, los estudios demostraron que la mejoría de la
enfermedad en los lactantes se correlacionó con una mayor abundancia de
bacterias productoras de butirato fecal Coprococcus
eutactus (incluidas las familias Clostridial,
Lachnospiraceae y Ruminococcaceae).
Estos resultados sugieren que la microbiota intestinal disbiótica en la DA y la
desregulación de la inflamación intestinal y la barrera epitelial podrían
conducir a una respuesta inmune aberrante tipo Th2 a los alérgenos en la piel.
Alergia
alimentaria
El creciente uso de antibióticos en humanos (en particular
en la infancia) y en la agricultura para las compañías que se dedican al
crecimiento del ganado y el aumento del consumo de una dieta rica en grasas y
baja en fibra tienen un impacto importante en la microbiota intestinal y se
asocian con una mayor respuesta alérgica a los alimentos en los países
industrializados en las últimas décadas. Los modelos animales sugieren que la
microbiota intestinal, en particular en los primeros años de vida, desempeña un
papel crucial en la susceptibilidad a la sensibilización alimentaria y a la
alergia alimentaria. Los modelos múridos de exposición neonatal a antibióticos
mostraron una diversidad reducida de la microbiota intestinal, y se asocian con
una inmunidad aberrante a los antígenos respiratorios y dietéticos y una mayor
sensibilización a alérgenos alimentarios.
Atarashi et al identificaron especies de Clostridia tanto en
ratones como en seres humanos como potentes inductores de Tregs colónicas
capaces de suprimir la alergia alimentaria. Stefka et al informaron que la
colonización de Clostridia aumentó la expresión de Tregs e IL-22 en el
intestino delgado y grueso. Esta alteración condujo a una mayor función de la
barrera epitelial y previno la absorción de alérgenos alimentarios. De manera
interesante, Noval Rivas et al demostraron que la microbiota intestinal regula
la susceptibilidad a la alergia alimentaria. Identificaron una firma microbiana
única en ratones susceptibles de forma genética a alergia alimentaria que
pueden transmitir la susceptibilidad a alergias alimentarias cuando se
transfieren a ratones libres de gérmenes. De manera adicional, ese mismo grupo
identificó de forma reciente un fenotipo similar a Th2 en Tregs de ratones con
alergia alimentaria; estas Treg específicas desempeñan un papel clave en el
control de la alergia a los alimentos.
Se sugirió la coadministración de adyuvantes bacterianos con
la inmunoterapia oral (OIT) como un tratamiento potencial para la alergia alimentaria.
En el primer estudio aleatorizado doble ciego, controlado con placebo de 62
niños con el probiótico Lactobacillus
rhamnosus e OIT para cacahuate (inmunoterapia oral a cacahuate y probiótoco
[PPOIT]) en niños con alergia al cacahuate, Tang et al encontraron que la falta
de reacción mantenida se logró en 82.1% de los que recibieron PPOIT y 3.6% de
los que recibieron placebo. De los sujetos que recibieron PPOIT, 89.7% se
desensibilizaron. Aunque estos resultados son muy prometedores, se requiere trabajo
adicional para confirmar la supresión de la respuesta por un período más
prolongado de eliminación secundaria del cacahuate y para aclarar la
contribución de los probióticos versus
la OIT. Además, el grupo activo tuvo más reacciones lo que sugiriere un
desequilibrio en el tratamiento, que podría afectar la eficacia.
Como se demostró de forma previa en modelos múridos, los
estudios en humanos también vinculan el uso de antibióticos con las alergias
alimentarias; El uso materno de antibióticos durante el embarazo y en el primer
mes de vida se asoció con un mayor riesgo en los lactantes de alergia a la
leche de vaca. Los lactantes con alergia a la proteína de la leche de vaca
tienen una comunidad microbiana fecal dominada por Lachnospiraceae y Ruminococcaceae.
Se demostró que la intervención dietética con fórmula extensamente hidrolizada
de caseína suplementada con Lactobacillus
rhamnosus GG expandió las cepas bacterianas productoras de butirato y
aceleró el desarrollo de tolerancia en los lactantes con alergia a la leche de
vaca. La microbiota fecal de los niños con alergia alimentaria se caracteriza
por mayor abundancia de Clostridium I y Anaerobacter y una disminución de Bacteroides y Clostridium XVIII. Chen et al demostraron de forma reciente que
los niños con sensibilización alimentaria en los primeros años de vida tienen
una microbiota fecal alterada en comparación con controles sanos, con menor
diversidad de microbiota. Los niños con sensibilización alimentaria tuvieron un
número significativamente menor de Bacteroidetes y un número significativamente
mayor de Firmicutes en comparación con los niños sanos. Los taxones más
abundantes en niños con sensibilización alimentaria se caracterizaron por mayor
abundancia de Clostridium IV y Subdoligranulum y disminución de la
abundancia de Bacteroides y Veillonella. Nuevos tratamientos como
la administración de bioterapéuticos basados en Clostridia o butirato como
terapia complementaria para promover la tolerancia a los alérgenos alimentarios
pueden ser útiles en el futuro.
Microbioma
en la EOE
Experiencia
en Filadelfia
Antes pensado estéril o compuesto de pocos microbios
cultivables, el esófago demostró tener una composición de alrededor de 300
especies de bacterias. Nuevas técnicas independientes de cultivo disponibles
hoy en día permitieron a los científicos identificar la composición microbiana
del esófago en niños y adultos. Investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia
(CHOP) buscaron caracterizar la microbiota oral y esofágica en 33 niños
diagnosticados con EoE, así como en 35 controles. Se obtuvieron muestras orales
mediante un hisopo antes de la endoscopia y muestras de esófago de biopsias
esofágicas. La mayoría de los sujetos incluidos en el estudio estaban en
terapia con inhibidores de la bomba de protones y en una dieta de eliminación o
reintroducción de alimentos. Los sujetos con antibióticos o que presentaban
algún proceso inflamatorio gastrointestinal se excluyeron del estudio.
Benitez et al reportaron diferencias notorias entre la
microbiota oral y esofágica con cepas presentes de forma exclusiva en las muestras
de esófago. Sin embargo, algunos linajes se compartieron entre las muestras
oral y esofágica, en su mayoría miembros del género Prevotella, Streptococcus y
Neisseria. El análisis posterior de la composición microbiana del esófago
reveló diferencias significativas entre los pacientes con EoE y los sujetos
control. Estas diferencias se impulsaron por la inflamación esofágica activa en
los pacientes con EoE en comparación con los controles, y sólo cuando se tuvo
en cuenta la abundancia relativa de las especies. Se reportó enriquecimiento de
los géneros Neisseria y Corynebacterium en las muestras de
esófago de los sujetos con EoE y un enriquecimiento de Streptococcus y Atopobium
en el grupo control sin EoE.
Los cambios en la microbiota fecal se asocian en gran parte
a intervenciones dietéticas. Benitez et al encontraron que los cambios
dietéticos afectaron la microbiota esofágica. A pesar de que no hubo
diferencias significativas en la composición bacteriana entre los grupos activo
y control, se detectó un enriquecimiento del género Granulicatella y
Campylobacter en sujetos que reintrodujeron un alimento muy alergénico a
partir de la dieta de eliminación de seis alimentos.
Este estudio concuerda en muchas maneras con los reportes
anteriores en adultos, donde el género Streptococcus
dominó la composición microbiana del esófago saludable, mientras que el género Neisseria dominó el esófago inflamado.
Es importante destacar que sería de interés determinar si linajes bacterianos
específicos dirigen la respuesta inflamatoria o pueden usarse para mejorar la
inflamación que surge de la misma condición.
Experiencia
en Denver y Chicago
Por medio del estudio mínimamente invasivo prueba esofágica
con hilo (EST), se determinó que la microbiota esofágica en 15 individuos
normales era similar a la microbiota detectada en las biopsias esofágicas y que
los géneros bacterianos del esófago eran diferentes del contenido bacteriano de
las muestras de la cavidad nasal y oral.
De manera más recientemente, Harris et al demostraron que en
70 muestras EST de niños y adultos, la carga bacteriana se incrementó con la inflamación
en el esófago en sujetos con EoE y enfermedad por reflujo gastroesofágico en
comparación con los controles sanos. Este aumento en las bacterias fue
independiente del grado de eosinofilia de la mucosa esofágica y del
tratamiento. Bacteroidetes, Firmicutes, Fusobacteria y Proteobacteria se
identificaron como los cuatro filos predominantes en el esófago de pacientes
con EoE, ERGE y de sujetos control.
En aproximadamente la mitad de los sujetos tratados con
inhibidores de la bomba de protones tanto en Denver como en Chicago, se encontró
que el filo Proteobacteria se enriqueció en sujetos con EoE sin tratamiento
(sin esteroides o dieta), similar a lo observado en el estudio en Filadelfia en
pacientes con EoE tratados con inhibidores de bomba de protones por Benitez et
al. Los resultados de ambos estudios demuestran que la inflamación esofágica
activa en la EoE se asocia con el enriquecimiento de Proteobacteria en las
biopsias de la mucosa y las muestras EST.
Harris et al demostraron que el género Haemophilus del filo Proteobacteria aumentó de forma significativa
en el esófago de sujetos con EoE sin tratamiento. Streptococcus, el género predominante en el esófago, se redujo en
los sujetos tratados con ERGE tratados con PPI, y Aggregatibacter se enriqueció en el esófago de los sujetos tratados
con ERGE tratados con PPI. Los resultados de Benitez et al y Harris et al indican
que no sólo el grado de inflamación sino también el régimen de tratamiento
tiene un fuerte impacto en la microbiota esofágica en la EoE. Estos resultados
ofrecen una base de conocimiento de las comunidades bacterianas en el esófago
en sujetos con EoE y proporcionan hallazgos importantes para el diseño de estudios
futuros, análisis longitudinales y el impacto de tratamientos específicos sobre
la microbiota en EoE y otros trastornos eosinofílica gastrointestinales. Nuevos
estudios en diferentes países con mayor número de sujetos ayudarán a delinear
el efecto de las alteraciones en la microbiota y el tratamiento de la
inflamación esofágica, y de manera potencial ayudarán a identificar nuevos
objetivos terapéuticos para estas enfermedades.
Pros
y contras y necesidades futuras
De acuerdo a Hipócrates (460-377 BC), todas las enfermedades
inician en el intestino. La superficie mucosa del tracto gastrointestinal y su
microbiota actúan como un órgano de defensa del huésped. En estudios del
microbioma de pacientes con EoE se observó que independiente del sitio de la muestra,
los sujetos con EoE activa tuvieron enriquecimiento de Proteobacteria. Sin
embargo, cada centro tiene un abordaje distinto, y se sabe que el tratamiento
tiene impacto sobre la microbiota esofágica. En el futuro, será necesario
examinar el microbioma de pacientes con EoE con terapia dietética y compararlo
con aquellos tratados con esteroides. Para complicar más el asunto, se
identificó una población de pacientes con eosinofilia esofágica que responden a
PPI. Estos pacientes tienen eosinofilia e inflamación esofágica, pero muestran
mejoría clínica e histológica con respuesta a la terapia con PPI. La investigación
adicional de la microbiota en estos individuos puede ayudar a determinar qué
tipo de bacterias se asocian con la inflamación y cuáles se asocian con
tratamientos específicos
Además, para determinar las consecuencias funcionales de
alteraciones específicas en la composición del microbioma, el campo necesita
desarrollo de modelos (animales, libres de gérmenes, in vitro y ex vivo) para
comprender mejor el impacto de una microbiota alterada o bacterias específicas
para demostrar la causalidad de la microbiota en las enfermedades alérgicas y
la inflamación. Hay varios modelos de ratones con EoE. Algunos de estos modelos
son transgénicos combinados con exposición al antígeno, mientras que otros
implican la inducción de una respuesta inmune con la exposición cutánea o por inhalación
al antígeno. La inflamación en estos modelos varía en la localización (todo el
intestino vs esófago solo), el tipo de granulocitos infiltrados y la posición
de la inflamación dentro del esófago (lámina propia vs epitelio). Debido a
estas diferencias, caracterizar el papel funcional de la microbiota en la EoE
tendrá obstáculos adicionales antes de que los datos se traduzcan a la
población humana y es probable que tengan que realizarse en múltiples modelos múridos
y libres de gérmenes.
Serán necesarios estudios multicéntricos para determinar si
el microbioma gastrointestinal en sujetos con atopia (asma, DA, EGID) tiene
comunidades bacterianas similares características de la enfermedad alérgica que
puedan tener el potencial de ser dirigidas y alteradas para reconstituir una “microbiota
fisiológicamente normal”.
Conclusión
Apenas se comienza a entender y desenredar la compleja red y
las relaciones entre la microbiota del intestino humano, los factores
ambientales y la genética en la salud y la enfermedad atópica. Sin embargo, el
número de publicaciones que describen una microbiota alterada en la enfermedad
alérgica aumentó de manera significativa en los últimos años. Se necesitan más
trabajos, incluidos estudios longitudinales y multicéntricos, para comprender
si la microbiota disbiótica identificada en diversas enfermedades atópicas es
una causa o consecuencia de la enfermedad. Los cambios en el estilo de vida,
tales como el aumento de las cesáreas, la alimentación artificial en la primera
infancia y el aumento del uso de antibióticos en la infancia, se relacionan con
la alteración de la homeostasis microbiana y parecen influir de forma significativa
en la susceptibilidad a la enfermedad alérgica infantil. Sin embargo, el uso de
suplementos con probióticos para estabilizar la homeostasis microbiana parece
prometedor en algunos estudios, pero contradictorio en otros, lo que indica que
se necesitarán ensayos multicéntricos grandes con poblaciones bien
caracterizadas y un seguimiento a largo plazo para comprender mejor el impacto
beneficioso potencial de los probióticos, los prebióticos y los metabolitos
bacterianos en el tratamiento de las enfermedades alérgicas.
A. B. Muir, A. J. Benitez, K. Dods, J. M. Spergel, S. A. Fillon. Microbiome and its impact on gastrointestinal atopy. Allergy Volume 71, Issue 9, September 2016 , Pages 1256–1263
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. Daniel Cantú Moreno Residente
1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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