1. Introducción
Desde su primera descripción en 1951 por Jacob Churg y Lotte Strauss, hasta su revisión en la nomenclatura de Chapel Hill en 2012, la granulomatosis alérgica y angeítis se llamó síndrome de Churg-Strauss. Su nombre se cambió de manera reciente a granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA) para reducir el uso de epónimos. La EGPA es una vasculitis rara de vasos pequeños y medianos perteneciente al grupo de vasculitis asociada a anticuerpos (AAV) citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). Los criterios diagnósticos del Colegio Americano de Reumatología son asma, eosinofilia, mono-polineuropatía, infiltrados pulmonares, anomalías no fijas de senos paranasales y eosinófilos extravasculares; se requieren cuatro de seis criterios para el diagnóstico. La EGPA incluye características de alergia, asma, enfermedades hipereosinofílicas y AAV, pero se tienen pocos datos para entender su fisiopatología.
Se necesitan características específicas de la enfermedad para clasificarla. ¿Por qué se detectan ANCA en sólo 31-38% de los pacientes en una enfermedad perteneciente a las AAVs? ¿Cómo se puede explicar la formación de granulomas en una enfermedad no parasitaria mediada por T-cooperadores (Th) 2? Además, se cuenta con evidencia limitada que apoye el papel central de los eosinófilos en la EGPA, ¿por lo que se debe asumir su papel clave en la patogénesis de la enfermedad? Por último, ¿se debe considerar dividir la enfermedad?
Esta revisión resume el conocimiento actual sobre la patogénesis de la EGPA. En la primera parte se considera la EGPA en una encrucijada de la AAV, las enfermedades asociadas a hipereosinofilia, el asma y la alergia. Después, se especula sobre los dos fenotipos de la enfermedad, el fenotipo con vasculitis, el cual se asocia a la presencia de ANCA mieloperoxidasa (MPO) y el fenotipo sin vasculitis, caracterizado principalmente por el involucro cardiaco.
2. EGPA en la encrucijada de diferentes enfermedades
2.1 EGPA y AAV
2.1.1 Clasificación revisada de AAV
La nomenclatura revisada de la Conferencia del Consenso de Chapel Hill para vasculitis clasificó las AAV sistémicas por la presencia o ausencia de granuloma y asma (Tabla 1). La EGPA se clasificó como una vasculitis sistémica con granulomatosis, asma y eosinofilia sérica, la poliangitis microscópica (MPA) como vasculitis sin asma o granuloma, y la granulomatosis con poliangitis (GPA) como evidencia de granulomatosis sin asma. Dicha clasificación ayuda en el diagnóstico de cabecera, pero no en la comprensión de la especificidad completa de la patogénesis de la enfermedad que es necesariamente diferente de las otras dos AAV.
2.1.2. Predisposición genética
La comprensión de las vasculitis se benefició de los estudios genéticos. Un estudio británico de asociación de todo el genoma mostró un componente genético en la patogénesis de AAV con el antígeno leucocitario humano (HLA) y asociaciones diferentes a HLA. Las asociaciones más fuertes se relacionaron a autoantígenos de la vasculitis, no al síndrome clínico. Se ligaron ANCA PR3 al subtipo HLA-DP y a los genes que codifican alfa1-antitripsina o PR3, mientras que la presencia de MPO-ANCA se asoció con HLA-DQ. Aunque fue informativo, este estudio solo incluyó pacientes con GPA y MPA, no pacientes con EGPA.
Sin embargo, se sugirió la susceptibilidad/predisposición genética para EGPA de asociaciones entre EGPA y HLA. Se encontró una asociación positiva para HLA DRB1*04 y HLA-DRB1*07 en dos ocasiones, mientras que se reportó un efecto protector con HLA-DRB3 y HLA-DRB1*13. De importancia, el estudio del locus HLA-DRB1 en 403 pacientes con GPA y 103 con EGPA asoció los haplotipos de interleucina 10 (IL-10) extendida con EGPA negativa para ANCA. Si bien se reportaron niveles elevados de IL-10 en EGPA, falta un análisis postranscripción de los haplotipos.
Los genes relacionados a los polimorfismos de nucleótido sencillo de la molécula coestimuladora CD226 (molécula accesoria 1 DNAX), la molécula involucrada en la transmisión de señales intracelulares PTPM22 y la eotaxina-3 se investigaron, pero no se asociaron con EGPA.
La secuenciación del exoma llevó a una comprensión significativa en el campo de la vasculitis, en especial en poliarteritis nodosa, en la cual una mutación de CERC1, el gen que codifica para adenosina deaminasa 2, se encontró en múltiples familias afectadas de origen georgiano, judío o alemán. Aún se requieren estudios de secuencia de exoma y GWAS en la EGPA.
2.1.3. Granuloma
Como se mencionó en la nueva clasificación, un aspecto importante de la respuesta inmune es la formación de un granuloma, originalmente descrito como un “granuloma alérgico”. Un granuloma consiste de una empalizada de células gigantes o histiocitos epitelioides que rodean eosinófilos necrosados. La descripción patológica además muestra necrosis fibrinoide, infiltrado eosinofílico, linfocitos y localización vascular excepcional. Por lo tanto, los granulomas de EGPA son específicos ya que contienen eosinófilos, muestran necrosis y se asocian con vasculitis y producción de citocinas Th2.
Dada especificidad es tema de controversia debido a que los granulomas se encuentran en varias enfermedades reumáticas como vasculitis sistémicas o enfermedades del tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide), así como enfermedades linfoproliferativas e inmunodeficiencia común variable, y hasta endocarditis bacteriana o hepatitis crónica. De hecho, los granulomas se pueden encontrar en otras enfermedades pulmonares reumáticas, pero principalmente condiciones inflamatorias de predominio Th1, como sarcoidosis y neumonitis por hipersensibilidad. Los granulomas pobremente formados no necróticos son un distintivo debatido de las formas agudas y crónicas de neumonitis por hipersensibilidad, y la ausencia de necrosis es una característica bien conocida de los granulomas de sarcoidosis. Otras causas de granulomas desarrollados en un ambiente Th2 no son enfermedades reumatológicas y comprenden infecciones parasitarias como paracoccidioidomicosis crónica y esquistosomiasis.
Sin embargo, se tiene poca información sobre el papel de la formación de un granuloma en la patogénesis de EGPA. La formación puede ser una interfase para cooperación celular donde las células inmunológicas se podrían activar y/o estimular, y, por tanto, crear un círculo vicioso para la inflamación. En ese sentido, la descripción de los subtipos de células T involucrados y/o presentes en el granuloma serían de interés y no se reportaron. De manera alternativa, tanto en EGPA y GPA, la formación de un granuloma se considera una respuesta para delimitar la zona de necrosis generada por la activación de los neutrófilos.
2.2 EGPA y alergia
La EGPA se relaciona a alergia, principalmente debido a que algunos pacientes con EGPA tienen una historia de alergia. La EGPA comparte de manera innegable mecanismos intrínsecos con la alergia. Los pacientes tienen niveles séricos incrementados de IgE, la evolución de la enfermedad se caracteriza por exacerbaciones, y en algunos pacientes, la vasculitis se desarrolla después de exposición alta a polvo de grano, harina, palomas o cereales, lo cual sugiere un mecanismo de hipersensibilidad. Sin embargo, la EGPA también carece de forma clara de los mecanismos extrínsecos de la alergia. Primero, no existe evolución estacional de la enfermedad, y hasta donde se sabe, la enfermedad no muestra un proceso de exposición-reexposición. Segundo, el agente causal específico permanece desconocido. Unos pocos factores ambientales reportados que se asocian con el inicio de las manifestaciones incluyen agentes infecciosos; medicamentos como macrólidos, carbemazepina, y quinina; e hiposensibilizaciones alérgicas y vacunas, aunque este último aspecto es controversial. El uso de medicamentos antiasmáticos está en debate. Los medicamentos sospechosos fueron los antagonistas de los receptores de los leucotrienos montelukast, zafirlukast, y el omalizumab. El rol causal de estos medicamentos aún no se demuestra debido a que su uso permite disminuir los esteroides, lo que podría revelar EGPA latente. Por último, al estudiar alérgenos comunes en la EGPA, Bottero et al no encontraron una prevalencia más alta de atopia en pacientes con EGPA que en los controles.
2.3 EGPA y asma
El asma es más predominante que la alergia en la EGPA. Aunque todavía no se comprueba, es muy probable que ambas enfermedades compartan un número de aspectos patogénicos comunes. En el asma y en la EGPA, los factores ambientales u otros estímulos se consideran gatillos de la inmunidad innata mediante la secreción de citocinas por medio del epitelio respiratorio como la linfopoyetina tímica estromal, la IL-25 y la IL-33, las cuales actúan sobre las células dendríticas subepiteliales, las células cebadas, y las células linfoides innatas para iniciar y aumentar una respuesta adaptativa inmunológica. Entre las quimiocinas responsables para el reclutamiento de las células inflamatorias en el asma, los niveles de (C-C motif) ligando-17 (CCL-17, también llamado TARC) y eotaxina-3 se reportan elevados en la EGPA.
Algunos elementos de la respuesta de células T también son comunes entre el asma y la EGPA. Un ambiente de citocinas Th2 con una producción aumentada de interleucinas como IL-4 e IL-13 son una característica principal de ambas enfermedades. En la EGPA, las células Th2 produjeron estas citocinas en muestras de sangre, lesiones de tejido respiratorio de biopsias de senos paranasales y líquido de lavado broncoalveolar. Las citocinas liberadas actúan sobre los eosinófilos, las células epiteliales y las células de músculo liso, lo que lleva a hipersecreción de moco, hiperreactividad de la vía aérea y activación de los eosinófilos para síntomas de asma y eosinofilia en sangre. Esta respuesta también afecta el epitelio nasal y ocasiona poliposis nasal u otros involucros de oído, nariz y garganta.
Aunque la respuesta de células T se vira principalmente hacia un fenotipo Th2, las células Th1 y Th17 también están involucradas en la patogénesis de la EGPA. Por ejemplo, se encontraron células Th1 en biopsias de lesiones cutáneas de pacientes con EGPA. De manera interesante, la presencia de Th17 y células T reguladoras (Treg) se comparó entre asma y EGPA. En una manera diferente que en el asma, las células Th17 pueden ser predominantes en la enfermedad activa. De hecho, Saito y colaboradores detectaron células Th17 caracterizadas por la producción de IL-17 e IL-22 de manera más frecuente en la sangre periférica de pacientes con EGPA activa que en controles sanos o pacientes con neumonía eosinofílica crónica o EGPA inactiva y asma. Este aumento en las células Th17 se asoció con una disminución en células Treg en la EGPA. Los pacientes con EGPA con recaídas frecuentes (una cada 2 años después de un periodo de remisión) mostraron un número disminuido de células Treg en sangre periférica, lo cual sugiere un papel de estas células en la prevención de la enfermedad. Además, el número de células FOXP3+ en la sangre total entre las células T CD4+ y la proporción de células T CD4+ CD25+ positivas para IL-10, factor de crecimiento transformante beta e IL2 se encontraron más bajos en pacientes que en controles, incluso pacientes con neumonía eosinofílica crónica y asma.
2.4 EGPA y enfermedades asociadas a hipereosinofilia
Basado en la actualización de 2012 de enfermedades eosinofílicas definida por la Organización Mundial de la Salud, la EGPA se puede clasificar también como una enfermedad asociada a hipereosinofilia (Tabla 1). De hecho, los eosinófilos representan la piedra angular del diagnóstico y posiblemente la patogénesis de la EGPA, lo cual justificó el cambio de nombre de síndrome de Churg-Strauss a EGPA. Como para otras enfermedades asociadas a hipereosinofilia, el daño tisular resulta de la proliferación y la activación de los eosinófilos, lo cual lleva al depósito en órganos y la liberación de gránulos de proteínas. Cualquier órgano puede afectarse, como órganos respiratorios, gastrointestinales, cutáneos, riñón, nervios periféricos y cardiacos. La proliferación de los eosinófilos es importante en la EGPA. De hecho, los eosinófilos >1500/mm3 se consideraron un criterio diagnóstico de Lanham para la enfermedad. Además, una serie de 383 pacientes mostró un conteo promedio de 7569 + 6428/mm3 al momento del diagnóstico.
Después de su activación, los eosinófilos liberan sus gránulos que contienen proteínas citotóxicas almacenadas y toxinas como la neurotoxina derivada de eosinófilos, la proteína básica mayor (MBP), la peroxidasa eosinofílica y la proteína catiónica eosinofílica (ECP) que llevan a daño tisular. La ECP se encontró en granulomas, suero, esputo, líquido de lavado broncoalveolar y biopsia de tejido de pacientes con enfermedad activa. De manera más reciente, Soragni y colaboradores describieron la toxicidad de la MPB para las células epiteliales como resultado de su agregación.
Aún no se sabe que lleva de manera específica a la activación y la acumulación de los eosinófilos en la EGPA. Por un lado, falta un defecto específico mayor como una mutación genética vista en los síndromes hipereosinofílicos, pero por el otro lado no se reportó hasta la fecha una causa reactiva para la eosinofilia.
3. Dos fenotipos se deben explicar por dos procesos
En 2005, dos equipos independientes identificaron dos fenotipos distintos de la enfermedad. Sinico y colaboradores reportaron que en 93 pacientes con EGPA, los pacientes con ANCAs tuvieron de manera estadísticamente significativa más púrpura que hemorragia pulmonar, más mononeuritis múltiple y más glomerulonefritis rápidamente progresiva pero menos involucro cardiaco que los pacientes sin ANCA. En los trabajos por Sablé-Fourtassou y colaboradores y Comarmond y colaboradores, el Grupo de Estudio Francés de Vasculitis confirmó que entre los pacientes con EGPA, los pacientes con ANCA tuvieron un fenotipo de predominio vasculítico con más síntomas neurológicos, más púrpura, más manifestaciones gastrointestinales, más manifestaciones renales y menos manifestaciones cardiacas (como pericarditis y cardiomiopatía).
Hace falta evidencia específica para explicar esta dicotomía y no se tiene suficiente información para dividir la enfermedad en dos subtipos o dos enfermedades. Aún cualquier discusión de fisiopatología tiene que tomar en cuenta ambos fenotipos. Por lo tanto, se presenta información acerca de la fisiopatología de la enfermedad basada en la especulación que una desviación hacia neutrófilos y linfocitos B caracteriza el fenotipo MP-ANCA mientras que el fenotipo no vasculítico se debe a un defecto funcional de los eosinófilos.
3.1 El fenotipo de vasculitis: MPO-ANCAs, neutrófilos y linfocitos B
3.1.1. MPO-ANCAs
La MPO es una peroxidasa que contiene heme en los gránulos azurófilos de los neutrófilos y una proteína microbicida capaz de generar ácido hipocloroso. Aunque el desarrollo de inmunidad humoral contra la MPO es un distintivo del fenotipo asociado a vasculitis, la razón para esta razón específica no está clara. La respuesta puede ser mimetización molecular de otra peroxidasa o una desregulación funcional de la peroxidasa que lleva a una ruptura de la tolerancia inmune. Los MPO-ANCAs sólo están presentes en 31 a 38% de los pacientes, así que todas estas preguntas quedan por elucidarse.
Aunque los experimentos que documentan el papel patogénico de los MPO-ANCas se realizaron de manera predominante en la MPA, su asociación con vasculitis es clara. Un avance mayor fue el desarrollo de un modelo múrido que mostró que la transferencia de esplenocitos de ratones deficientes de MPO con MPO múrida llevó al desarrollo de glomerulonefritis y capilaritis pulmonar similares a la MPA humana. Además, el caso de una madre con MPO-ANCAs que dio a luz a un niño en quien se desarrolló una vasculitis neonatal enfatizó que el autoanticuerpo es patógeno en los humanos. De manera más reciente, Roth y colaboradores diferenciaron MPO-ANCAs naturales de patogénicos según las diferencias de epítopo identificadas por espectrometría en masa. Los MPO-ANCAs reactivos con los epítopos de aminoácidos 447-459 se asociaron de manera exclusiva con enfermedad activa. Para la EGPA, un epítopo objetivo diferente, un cambio en la conformación del epítopo específico o una falla en el proceso de enmascaramiento de este epítopo por el fragmento de ceruloplasmina podría explicar la presencia de MPO-ANCAs.
3.1.2. Neutrófilos
Los neutrófilos son células instrumentales en la patogénesis de las AAVs, y son blanco de autoinmunidad y células efectoras en el daño epitelial. Al cebarlos con TNF alfa o IL-1 beta secretadas por macrófagos bajo la condición inflamatoria, los neutrófilos expresan MPO y se adhieren a los vasos. Después, la unión de ANCAs anti MPO en los neutrófilos completa su activación y lleva a la producción local de especies reactivas de oxígeno y la liberación del contenido de gránulos que dañan el endotelio vascular. Además, los neutrófilos pueden transferir MPO a las células endoteliales por contacto estrecho mediado por integrinas beta 2. Este mecanismo puede aumentar tanto la presentación antigénica por MPO y el daño vascular.
Se describió en la patogénesis de las AAVs la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) conformadas por la disrupción de los neutrófilos con extrusión de DNA combinado con la liberación de enzimas granulares, llamado también “netosis”. In vitro, los neutrófilos estimulados por ANCA pueden llevar a la liberación de DNA junto con proteínas granulares. Además, el DNA circulante asociado con proteínas granulares se encontró en el suero de pacientes y en biopsias renales. Aunque hace falta más información específica sobre los neutrófilos y las NETs, la netosis se ligó de manera reciente con el desarrollo de MPO-ANCAs en modelos animales. Nakazawa y colaboradores trataron ratas con propiltiouracilo y acetato de miristato forbol: las ratas que generaron NETs además mostraron MPO-ANCAs y capilaritis pulmonar. Sangaletti y colaboradores propusieron que las NETs podrían transferir MPO a las células presentadoras de antígeno. El mismo equipo además describió que el suero de pacientes con MPA asociada a MPO-ANCA indujo netosis y una degradación disminuida de NETs, lo cual podría aumentar la presentación de MPO.
3.1.3. Linfocitos B
Las células B se estudiaron de manera reciente y son de interés en la EGPA por el éxito reportado en el tratamiento reductor de células B en inducir y mantener la remisión de la enfermedad en las AAV. Tsurikisawa y colaboradores demostraron un aumento significativo en la proporción de células B positivas para CD80, CD27 y CD95 en la sangre de pacientes con EGPA con recaídas frecuentes. En el mismo estudio, los pacientes con EGPA con recaídas raras y los controles tuvieron mayores conteos de células B CD19 positivas y mayores niveles de IgG en suero que los pacientes con recaídas frecuentes. Los autores concluyeron que la EGPA con recaídas frecuentes se podría asociar a apoptosis inducida por células B.
También al argumentar para diferentes mecanismos en EGPA, el tratamiento dirigido a las células B se reportó de manera reciente más eficiente en pacientes con EGPA positivos para ANCA.
3.2. El fenotipo sin vasculitis: ¿una sobreexpresión de un defecto de los eosinófilos?
El fenotipo sin vasculitis se caracteriza principalmente por el predominio del desarrollo de miocarditis o pericarditis en los pacientes. Aunque la eosinofilia se presenta en dos fenotipos de enfermedad, los autores especulan que el fenotipo sin vasculitis se asocia con un defecto hasta ahora desconocido de la activación del eosinófilo en EGPA, lo cual mejora su habilidad para causar lesiones cardiacas.
Existe evidencia de que el involucro cardiaco de la EGPA se puede ligar al eosinófilo. Primero, la cardiotoxicidad de los eosinófilos está bien establecida y se explica por la toxicidad mediada por eosinófilos a las células endoteliales. En segundo lugar, la infiltración eosinofílica también es cardiotóxica, y la degranulación de eosinófilos de ECP puede dañar el tejido endomiocárdico y contribuir a la miocarditis eosinofílica. Por último, en un estudio de 42 pacientes con EGPA con resonancia magnética nuclear, los pacientes con cardiomiopatía tuvieron un mayor conteo de eosinófilos comparado con pacientes sin cardiomiopatía (7960/mm3 vs 4720/mm3, p < 0.05).
Además, el fenotipo sin vasculitis se asocia también con un aumento en el número de pacientes con derrame pleural. Los eosinófilos se pueden ligar a los derrames pleurales. De hecho, se sugirió que el factor estimulador de colonias de granulocitos/macrófagos, la IL-5, la IL-3 y la eotaxina 3 se asocian con eosinofilia en el líquido pleural. Los niveles tanto de la IL-5 y la eotaxina 3 se elevan en el suero de pacientes con enfermedad activa y la eotaxina 3 se correlacionó con eosinofilia en EGPA.
Entre las pocas características específicas de los eosinófilos ya descritas en la EGPA, los eosinófilos se activan más en pacientes con enfermedad activa que en remisión. Un análisis de superficie celular reveló que los niveles de factores activadores (CD69, CD25) se incrementan en los eosinófilos de sangre periférica con enfermedad activa. Además, los eosinófilos aparentan estar protegidos contra la apoptosis, lo cual explicaría su acumulación masiva. Aunque no difiere la tasa de apoptosis espontánea, los eosinófilos en sangre de nueve pacientes con enfermedad activa mostraron una expresión baja de genes proapopotóticos. Además, los eosinófilos de un paciente mostraron niveles altos de mRNA de CD95 soluble in vitro, lo cual puede interferir con la apoptosis mediada por Fas. Esta protección contra la apoptosis y las citocinas Th2 en el ambiente contribuye a mejorar la proliferación de los eosinófilos. La fagocitosis de eosinófilos por los macrófagos puede alterarse en la EGPA y aumentar la eosinofilia. Además, es bien conocido que los eosinófilos secretan factores inmunorreguladores como citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento. Los eosinófilos secretan IL-25, la cual induce su propia proliferación en una forma dependiente de Th2 en la EGPA. Como resultado de esta secreción, los eosinófilos aumentan su migración transendotelial dependiente de CCR-3 desde la vasculatura. Dicha adhesión a la superficie interna de los vasos podría además participar en el proceso antiapoptótico al interactuar con integrinas como α4β1 o α4β7 en los eosinófilos, así como la molécula de adhesión celular 1, que se expresa en las células endoteliales.
En conjunto parece que los eosinófilos tienen la capacidad de dirigir el fenotipo sin vasculitis, pero la poca información específica sobre la célula en la fisiopatología de la enfermedad no es suficiente para verificar esta hipótesis.
4. Resumen y comentario de conclusión
Se hicieron avances significativos en la comprensión de la EGPA. A pesar de estos progresos significativos en la comprensión de la totalidad de la enfermedad, se requieren mayores esfuerzos para disecar los mecanismos de la fisiopatología y dicotomía de la EGPA. De acuerdo con la información actual, se especuló que incluye dos procesos, el primero caracterizado por un aumento en la activación de células B y neutrófilos, y el segundo caracterizado por eosinófilos como los responsables de cardiomiopatía y derrames pleurales. Se requieren mayores estudios para clarificar estos mecanismos divididos para explicar de forma completa la observación clínica de dos fenotipos distintos de las enfermedades.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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