Noticias SLaai: El rol de la transmisión de señales inmunes innatas en la patogénesis de la dermatitis atópica y consecuencias para tratamientos

Dermatitis atópica: una enfermedad cutánea inflamatoria crónica prototípica

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica. Afecta al menos 15% de los niños y se caracteriza por una hiperreactividad cutánea a desencadenantes ambientales. Varios estudios indican que la DA tiene una etiología compleja, con activación de múltiples vías inflamatorias inmunes. Las interacciones complejas entre la susceptibilidad genética, el medio ambiente del huésped, los defectos en la función barrera de la piel, y las respuestas inmunes sistémicas y locales contribuyen a la patogénesis de la AD. En los últimos años, las variantes genéticas del sistema inmune innato fueron detectadas por los estudios de asociación amplia del genoma (GWAS) como factores de riesgo de DA y ha quedado claro que las respuestas inmunes innatas son parte del desarrollo y responsables de la gravedad de la DA.

Las desviaciones de la respuesta inmune innata pueden ser variantes primarias como en la expresión de péptidos antimicrobianos (AMP), receptores innatos y otras son secundarias a una desviación de la respuesta inmune adaptativa y una consecuencia de un dominio de citocinas Th2.

Inmunidad innata cutánea

Las funciones de la piel se desarrollaron durante la evolución, y preservan la integridad cutánea, y como el órgano más grande en la interfaz entre el medio ambiente y el huésped, su función dominante es la orquestación de los mecanismos de defensa del huésped. En la piel se encuentran señales de manera continua del medio ambiente, que pueden actuar como desencadenantes de defensa. Uno de los principales mecanismos de defensa inmune es aumentar la inflamación tisular. Los diferentes compartimentos funcionales de la piel trasmiten estas señales en respuestas inmunes, tanto innatas y adaptativas del sistema inmunológico. La piel muestra no sólo una función de protección como barrera física, sino que también es un sitio de reconocimiento inicial de sustancias extrañas, en el que tienen lugar decisiones sobre la inducción o la inhibición y la calidad de la respuesta inmune. Como en general, también el sistema inmune cutáneo se divide en una parte innata y una adaptativa. Ahora está claro que la respuesta antimicrobiana más eficaz se basa en un equilibrio entre el sistema inmune innato y el adaptativo y que la piel es el sitio de mayores interacciones inmunes. La función inmune adecuada de la piel es crucial, ya que su disfunción está implicada en la patogénesis de una variedad de trastornos inflamatorios de la piel, como la DA, e incluso en enfermedad sistémica como en la alergia alimentaria. El sistema inmune innato de la piel puede dividirse en tres componentes principales: barrera anatómica/física (estrato córneo), secretora, y elementos celulares.

Barrera anatómica/física

De manera estructural, la piel se divide en dos componentes principales: la epidermis o componente epitelial en la superficie y la dermis o componente conectivo. Estos componentes están separados por una membrana basal (lámina basal), que proporciona estabilización y una interfaz dinámica. La epidermis, un epitelio renovable de manera continua, se subdivide en diferentes capas con el estrato córneo en la parte superior (Fig. 1). El estrato córneo se compone de corneocitos (paso final de la diferenciación de los queratinocitos), que están rodeados por una envoltura de proteínas y en contacto unos con otros entre los corneodesmosomas. Esta capa tiene la función principal como una barrera anatómica contra patógenos, alérgenos, y fuerza de corte. Los queratinocitos, que comprenden 90 a 95% de la población total de células epidérmicas, desempeñan un papel fundamental para la primera defensa. Además de su función en el mantenimiento de la barrera de queratina, ellos mismos son capaces de producir un amplio repertorio de citocinas, quimiocinas, y AMP y sirven como iniciadores y amplificadores de respuestas inmunes. Tras la disrupción aguda de la barrera, se produce un aumento en la expresión epidérmica del factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-6, lo que indica “inflamación” epidérmica original como mecanismo de defensa. Los estudios muestran que los defectos en la función de la barrera epidérmica contribuyen en gran medida a la activación y la perpetuación de la inflamación de la piel en la DA y el grado de disfunción de la barrera correlaciona con la gravedad de la DA. Estudios in vitro demostraron que, en comparación con las células sanas, los queratinocitos de pacientes con DA producen cantidades aumentadas de citocinas y quimiocinas, lo que indica, además de la susceptibilidad reactiva, también la susceptibilidad intrínseca a la inflamación epidérmica en la DA. La piel como órgano complejo en pacientes con DA se caracteriza por el incremento de la pérdida transepidérmica de agua (TEWL). Varias causas subyacentes para el aumento de TEWL se pueden identificar. Como un efecto principal de la diferenciación terminal de los queratinocitos, se producen las ceramidas y se colocan en el estrato córneo. En el estrato córneo, las ceramidas actúan como moléculas dominantes de retención de agua y principales proteínas aglutinantes estructurales de la matriz extracelular. En los pacientes con DA, los niveles de ceramidas se encuentran disminuidos, lo que contribuye a un aumento de la TEWL y el mal funcionamiento de la capa córnea. Una proteína de barrera muy importante en la piel es la filagrina. La filagrina desempeña un papel integral en el mantenimiento de la fuerza física de la capa córnea, y reduce al mínimo la entrada de antígenos extraños, lo que influye de manera directa en la respuesta inmune cutánea. Además de lípidos tales como las ceramidas, la filagrina y otras proteínas que participan en formación de la barrera epidérmica determinan la cantidad de TEWL. Además, la filagrina ayuda a mantener un pH ácido en la piel al someterse a una transformación posterior en las capas externas del estrato córneo para liberar aminoácidos libres. También se demostró que los productos de descomposición ácida de la filagrina como el ácido urocánico y el ácido carboxílico pirrolidina funcionan como antimicrobianos al ejercer efectos inhibidores sobre la tasa de crecimiento, la densidad celular, y la adhesión del Staphylococcus aureus. La importancia de la disfunción de la barrera de la piel como un factor causal para la DA se destacó en las publicaciones que identificaron mutaciones de pérdida de función en el gen de la filagrina (FLG) y se encontró que se asociaban con un mayor riesgo de DA y correlacionaban con su gravedad; sin embargo, sólo un tercio de los pacientes con DA presentan mutaciones FLG, lo que sugiere que probablemente existen otros factores distintos de la FLG que son responsables de los defectos de barrera en los pacientes con DA. Esto podría ser otras proteínas de barrera afectadas, que metabolizan enzimas proteasas y factores que disminuyen la expresión FLG de manera independiente de mutaciones de pérdida de función. De hecho, se demostró que la filagrina se regula en la DA según la expresión incrementada de citocinas Th2. Los defectos de la barrera cutánea que se describen incluso se pueden detectar como piel seca y agrietada, pero de manera más importante a nivel molecular, estos defectos resultan en el descubrimiento de adhesinas de la matriz extracelular adheridas al S. aureus, como el fibrinógeno y la fibronectina y la disminución de los niveles de esfingosina, que ejerce potente efecto antimicrobiano. Además, los valores de pH de la superficie de la piel cambian hacia la alcalinidad cuando la FLG se reduce y permiten, por ejemplo, que las bacterias prosperen. De hecho, en un modelo múrido de una colonización bacteriana epicutánea, se demostró que el nivel de alteración de la barrera cutánea correlaciona con la persistencia de la colonización por S. aureus y que la presencia de S. aureus se asocia a inflamación cutánea profunda. Por lo tanto, todos estos cambios en la piel con DA en comparación con la piel sana favorecen la colonización por S. aureus y la infección permite una cascada de eventos que orquestan inflamación adicional en la piel.

Elementos secretores del sistema inmune innato cutáneo

Además de la barrera física de la capa córnea, para mantener la integridad del compartimento de la piel, el sistema inmune cutáneo no sólo tiene un sistema de defensa activo y eficiente de respuestas a diversos desafíos infecciosas, sino que también controla la densidad de la población y la composición del microbioma cutáneo. Por ejemplo, los queratinocitos son el principal productor de AMP en la piel. Como sustancias antibióticas, los AMP desempeñan un papel decisivo en la defensa inmune innata del huésped, lo que proporciona un componente de primera línea rápido y directo para inhibir el crecimiento microbiano. La mayoría de los AMP llevan una carga neta global positiva. Esto asegura su interacción con fosfolípidos cargados de manera negativa en las membranas celulares de las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, así como los componentes aniónicos de hongos y virus. Los péptidos forman un poro, que perturba y desestabiliza la membrana celular bacteriana, lo que resulta en la lisis bacteriana. Además, los AMPs también pueden modificar las respuestas inmunes del huésped, por ejemplo, al actuar como citocinas que activan, mediante la estimulación de los llamados receptores de patrones de reconocimiento (PRRS), y al promover el reclutamiento de neutrófilos, células T, mastocitos y monocitos al sitio de la lesión o la infección.

Hay muchos amplificadores expresados en la piel humana y animal. Su función principal en la defensa cutánea del huésped es inhibir el crecimiento de un amplio espectro de patógenos. Las estructuras de expresión, procesamiento, inducción de antimicrobianos e inmunomodulación varían entre los péptidos. Los AMP se pueden subdividir en varias familias, entre las cuales las beta-defensinas y las catelicidinas son dos clases principales. En los seres humanos, la β-defensina-1 (HBD-1) se expresa de manera constitutiva, mientras que HBD-2 y HBD-3 y catelicidina hCAP18 / LL-37 son inducidas en respuesta a estímulos inflamatorios, por ejemplo, por medio de vías de transmisión de señales TLR. HBD-2 mata organismos de predominio Gram-negativos tales como Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa, y levaduras, pero es relativamente ineficaz contra bacterias Gram-positivas tales como S. aureus. Por el contrario, HBD-3 y hCAP18 / LL-37 son AMPs más potentes amplificadores, y de amplio espectro que muestran actividad microbicida contra organismos Gram-positivos y Gram-negativos y las levaduras Candida albicans. Los AMPs se inducen en la piel después de lesión, infección, e inicio de la inflamación; sin embargo, la comparación de dos enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis y DA, reveló que el aumento de expresión de los AMP en la piel con DA es mucho más reducido en comparación con la psoriasis. Otros análisis demostraron que la inducción de los AMP puede suprimirse por citocinas Th2, principalmente IL-4, que es funcional en la piel con AD.

Dermcidina, otro AMP antibacteriano y antimicótico, se expresa de manera constitutiva en las glándulas sudoríparas ecrinas humanas y se secreta en sudor y tiene un amplio espectro de actividad contra una variedad de microorganismos patógenos. Los pacientes con DA muestran una deficiencia de péptidos antimicrobianos derivados de la dermicidina en el sudor, que se correlaciona con la gravedad de la infección.

Por lo tanto, los AMP en la DA pueden reducirse de forma constitutiva o su inducción se suprime por IL-4 pleiotrópica células T cooperadoras tipo 2 (Th2), lo que contribuye a la patogénesis de la DA.

El papel de las citocinas Th2 de la respuesta inmune innata cutánea en la DA

La caracterización detallada de la inflamación cutánea en la DA revela un medio bifásico con un reclutamiento inicial de células Th2 que producen IL-4, seguido de un fenotipo más mezclado en la fase crónica. Las citocinas Th2 median reacciones inflamatorias implicadas de manera crucial en la patogénesis de la DA. Establecido desde hace tiempo, las citocinas Th2 IL-4 e IL-13 inducen el cambio de isotipo de los linfocitos B para producir IgE, que en la mayoría de los pacientes con DA se puede encontrar que se une a antígenos ambientales ubicuos. La citocina Th2 IL-5 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) están involucrados en la activación y la mejora de la supervivencia celular de eosinófilos y macrófagos. Se demostró que las células Th2 humanas derivadas de la piel se reclutan a la piel por las quimiocinas MDC y TARC (CCL22, CCL17) que se unen a CCR4 en las células Th2, las quimiocinas que son inducidas por TSLP epitelial, y las citocinas Th2 IL-4 e IL -13, amplifican aún más el círculo vicioso de la inflamación. Estas citocinas Th2, sobre todo la IL-4, suprimen los AMP y la IL-4 no sólo disminuye la respuesta de la IL-17 a nivel de células T, sino también desvía las células inmunes innatas como las células dendríticas (DCs) para contrarregular las respuestas Th17 en la inflamación cutánea, como se demostró de manera reciente. Ya que las células productoras de IL-17 están involucradas en la protección contra patógenos bacterianos, la IL-4 que suprime la respuesta inmune antibacteriana en el nivel inmune innato (AMPS, DCs) y adaptativo demuestra causas adicionales de por qué los pacientes con DA se colonizan e infectan por S. aureus. Incluso la unión de S. aureus a la piel se incrementó de manera significativa en lesiones inflamatorias cutáneas Th2 en comparación con lesiones inflamatorias cutáneas Th1. También hay evidencia fuerte de que este sesgo hacia Th2 también afecta de manera negativa a la primera línea de resistencia, la barrera, en la piel de pacientes con DA. Las citocinas Th2 demostraron disminuir la expresión de FLG, y la neutralización de IL-4 e IL-13 mejora la integridad de la barrera cutánea. La IL-4 también se demostró que inhibe la síntesis de ceramidas en los queratinocitos y retrasa la recuperación de la barrera cutánea in vivo. Los pacientes con DA con colonización persistente por S. aureus muestran niveles más altos de IgE pesar de la terapia, lo que sugiere que la polarización Th2 afecta de manera negativa la respuesta inmune a este patógeno. De hecho, la IL-4 induce la producción de IgE en las células B y suprime la respuesta inmune antiinfecciosa mediante la disminución de la expresión de AMPs y la inhibición de la inmunidad Th1. Un estudio reciente del grupo de los autores descubrió un importante mecanismo adicional, cómo la IL-4 y la colonización bacteriana promueven la DA: activación concertada de TLR2 por medio de componentes de S. aureus y la IL4R provoca una inhibición de la IL-10 antiinflamatoria y en consecuencia conduce a la exacerbación y la persistencia de la DA. En un modelo para la DA, la inflamación cutánea después de la activación de Th2 se prolongó hasta por 48 horas. La exposición adicional a señales innatas derivadas delS. aureus que activan TLR2 amplificó y amplió esta dermatitis con duración ahora de 14 días. Como este interruptor para dermatitis crónica era dependiente por completo de la IL-4, estas investigaciones explican por primera vez el entorno bifásico de las citocinas cutáneas como un desarrollo espontáneo de inflamación Th2 en la presencia de señales innatas de TLR2.

Células dominantes del sistema inmune innato cutáneo

Después de una interrupción de las barreras físicas (filagrina, uniones estrechas), se necesita una rápida respuesta inmune innata para evitar la invasión microbiana y la replicación. El compartimiento celular del sistema inmune innato cutáneo consiste en concentraciones de células residentes, entre ellas los queratinocitos, que contribuyen en gran manera a las funciones inmunes, diferentes tipos de DCs de la epidermis y la dermis, macrófagos, y mastocitos. Además, muchas células que se movilizan de manera rápida como neutrófilos, DCs inflamatorias, y eosinófilos pueden reclutarse de forma inmediata a la piel para dar las señales apropiadas están presentes (Figs. 1 y 2). Todas estas células son capaces de reconocer patógenos por diferentes vías. Este reconocimiento se maneja por la unión de las sustancias derivadas de patógenos a los así llamados receptores de reconocimiento de patrones en estas células inmunes. Esto va a iniciar una cascada de transmisión de señales, lo que lleva a la producción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, AMPs, y enzimas inducibles en la piel. La activación de los fagocitos conduce a la activación del estallido respiratorio y muerte de los organismos fagocitados. La estimulación de las DCs resulta en la traducción de señales innatas a respuestas inmunes adaptativas.

Patrones moleculares asociados a patógenos y receptores de reconocimiento de patrones

Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) reconocen patrones moleculares muy bien conservados comunes a muchas clases de patógenos, conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Los PAMP son ácidos nucleicos, lípidos, lipoproteínas, carbohidratos, o peptidoglicanos de bacterias, hongos o protozoos. Los PRRs se expresan de manera constitutiva por el huésped, se pueden inducir, y se codifican por la línea germinal. Tanto las células de la barrera epitelial y las células inmunes innatas residentes en la piel expresan PRRs. Hay varias clases de PRRS: los receptores tipo Toll (TLR), receptores tipo NOD (NLRs), receptores tipo RIG-I (RLRs), y los receptores de lectina tipo C (CLR). Todos estos contribuyen a la detección innata de microbios, el desarrollo de la inflamación cutánea, así como la tolerancia inmune de la piel.

Receptores tipo Toll y sus ligandos

Entre los PRRS, los receptores tipo Toll son una familia bien caracterizada con distintos perfiles de reconocimiento. El TLR1-10 es el mejor caracterizado en humanos. El reconocimiento de PAMP por TLRs se produce en diferentes compartimentos celulares, como la superficie celular (TLR1, 2, 4-6, 10) y los endosomas (TLR3, 7-9). Los miembros de la familia TLR se expresan en las membranas celulares de las células inmunes innatas (DCs, macrófagos, células asesinas naturales) y de las células de inmunidad adaptativa (células T y B) y de células no inmunes (células epiteliales y endoteliales). Cuando se estimulan en las células inmunitarias innatas centinelas como las DCs, la mayoría de los ligandos de TLR promueven el desarrollo de las células Th1 o Th17 cuando estas DCs se activan y educan a las células T cooperadoras. Esta regulación del sistema inmune adaptativo mediante señales innatas es muy importante ya que las células Th1 o Th17 son cruciales para la inmunidad antibacteriana, antifúngica, antiviral. Esto enfatiza el rol de la función de los TLRs en todo el espectro de la inmunidad innata y adaptativa.

Se cree que los TLRs funcionan como homo o heterodímeros. La mayoría de los TLRs transmite una señal por medio de la molécula adaptadora intracelular llamada factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88), que activa factores de transcripción tales como la proteína activadora (AP) -1 y el factor nuclear (NF)-κB, lo que resulta en la inducción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, AMPs y enzimas inducibles en la piel.

Heterodímeros TLR2 y ligandos

En comparación con la mayoría de los TLR, el TLR2 reconoce una gama notablemente amplia de PAMPs. Estos incluyen lipopéptidos bacterianos (LPP) de bacterias Gram-positivas y lipoarabinomanano de micobacterias y zymosan de levaduras. El TLR2 surgió como un receptor principal para las bacterias Gram-positivas, en especial S. aureus y ahora se sabe que Lpp estafilocócica es de los principales ligandos para TLR2. Lpp estafilocócica purificada nativa, como SitC, se mostró que induce citocinas por medio de la vía de transmisión de señales TLR2 MyD88. El uso de mutantes de S. aureus con deficiencia en la maduración de las lipoproteínas (Δlgt) y la mejora de los métodos de purificación de Lpp muestran que el TLR2 se activa por Lpp. In vivo, diferentes modelos múridos de infección mostraron que los ratones, deficientes en TLR2, exhibieron susceptibilidad incrementada a las infecciones estafilocócicas con enfermedad de curso grave, carga bacteriana más alta en el tejido, y/o reducción de la inflamación. Esta alta diversidad de reconocimiento del ligando por TLR2 trata, posiblemente, de su capacidad única para homodimerizar así como heterodimerizar con TLR1 y TLR6. Ozinsky et al fueron los primeros en demostrar que TLR2, a diferencia de otros TLRs, tiene que formar heterodímeros con TLR1 o TLR6 para poder iniciar la activación celular. Los estudios que utilizan ratones que no expresan identificaron TLR1 como el correceptor necesario para el reconocimiento de las lipoproteínas triaciladas bacterianas tales como Pam3Cys. Los componentes diacilados tales como las lipoproteínas FSL-1 y Pam2Cys interactúan con los heterodímeros TLR2/TLR6. Con transferencia de energía de resonancia fluorescente (FRET) en monocitos primarios humanos, Triantafilou et al demostraron que una pequeña población preexistente de heterodímeros TLR2 aumenta de manera rápida tras el tratamiento con el ligado. Además, se demostró que la unión del ligando TLR2/6 redujo el porcentaje de heterodímero preformados TLR2/1, pero no viceversa. Al emplear agentes que alteran grupos de lípidos, se demostró que los heterodímeros TLR2 translocan a grupos de lípidos, según sus interacciones con ligandos específicos.

Heterodímeros TLR2 muestran diferencias funcionales

La capacidad única de TLR2 para formar heterodímeros con TLR1 o TLR6 podría explicarse como desarrollo evolutivo ya sea para expandir un espectro de ligando o para inducir diferentes respuestas inmunes. De hecho, los patrones de acilación de Lpp son diferentes entre los patógenos. Aunque la trasmisión de señales intracelulares parece ser el seguimiento idéntico del reconocimiento de Lpp diacilado y triacilado, algunas moléculas correceptoras tales como CD14 y CD36 son conocidas por aumentar la unión de Lpp y otros PAMPs a TLRs y así para amplificar la respuesta inmune. Hay pruebas de que CD14 mejora de manera predominante la unión del ligando TLR2/1, CD36 promueve el reconocimiento del ligando TLR2/6. Estos estudios sugieren que la combinación de diferentes ligandos TLR2 junto con o sin la interacción con diversos correceptores multiplica la capacidad de respuestas adecuadas del sistema inmunológico. Hay pruebas de que TLR1 y TLR6 no son redundantes ya que la mutación TLR1 se asocia con una mayor mortalidad en la sepsis y TLR6 demostró ser protector para el asma. De manera interesante, un metaanálisis de polimorfismos TLR1, TLR2 y TLR6 hacia la susceptibilidad en la tuberculosis pulmonar muestra que TLR1 se asoció con un mayor riesgo, pero TLR6 con un menor riesgo para la tuberculosis. La comparación directa de los ligandos TLR2/6 y TLR2/1 in vitro reveló que estas sustancias muestran una actividad distinta en la inducción de la expresión génica y mediadores de la inflamación en el tejido pulmonar. En el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), un ligando TLR2/6 FSL-1 fue más eficaz que el ligando TLR2/1 Pam3 en la inducción de respuestas Th1 y Th17, mientras Pam3 fue superior a FSL-1 en la inducción Th1/Th17 en el bazo.

Mucha menos investigación se dirigió hacia la determinación de las diferencias funcionales de los heterodímeros TLR2 in vivo. El grupo de los autores demostró por primera vez esas diferencias inconfundibles para los dos ligandos de heterodímeros TLR2 in vivo. En este trabajo, se demuestra que incluso la exposición cutánea limitada a los ligandos TLR2/TLR6, pero no a TLR2/TLR1 tras la infección cutánea con S. aureus induce, después de inflamación grave, supresión inmune sistémica. Esta supresión inmune se debe a la inducción sistémica de células supresoras derivadas mieloides Gr1⁺CD11b⁺ (MDSCs) que suprimen de manera directa a las células T (Fig. 2). De manera interesante, las señales por medio de TLR2 en células cutáneas, pero no en las células hematopoyéticas, así como la inducción cutánea de IL-6 fueron necesarias y suficientes para la expansión de MDSCs y para que las MDSCs ejerzan su supresión inmune en este contexto (Fig. 2). Estos datos de los modelos se confirmaron en estudios en humanos que demuestran MDSCs entre células mononucleares de sangre periférica (PBMCS) y la piel de los pacientes con DA, en especial aquellos con complicaciones infecciosas como el eccema herpético. Este aumento de MDSCs en especial en pacientes con DA grave indica que el grado de inflamación determina una elevación de la frecuencia de MDSCs inmunosupresoras como un intento de detener la inflamación grave. Las MDSCs se reclutan a la piel, en especial a los lugares de exposición cutánea a los ligandos TLR2/6 del S. aureus. Sin embargo, las MDSCs fallan en detener la inflamación cutánea en la DA, pero permiten, por medio de la supresión inmune temporal, la propagación de infecciones secundarias que resulta incluso en inflamación incrementada. Por lo tanto, la supresión inmune en respuesta a inflamación cutánea fuerte predispone a los pacientes con DA a infecciones virales cutáneas diseminadas.

Esto sugiere que (i) la presencia de ciertos ligandos TLR, (ii) la relación de diferentes TLRs dentro de una célula, o (iii) una posible interacción entre TLR2 y TLR1 o TLR6 define la naturaleza de la respuesta inmune consecutiva. El ajuste fino de la especificidad del receptor lograda por la combinación de diferentes TLRs podría ser benéfico para la célula huésped, ya que la estructura de Lpp bacteriana no es constante en cada bacteria. Se demostró, de manera reciente, que el grado de acilación de LPP depende de factores ambientales y fase de crecimiento. La lipoproteína SitC se triaciló cuando S. aureus estuvo en la fase de crecimiento exponencial a pH neutro y se diaciló en la fase postexponencial a pH bajo. En la piel, donde el pH es bajo y está presente la colonización crónica con S. aureus (que casi siempre se encuentra en la DA), puede asumirse una fase de crecimiento postexponencial del S. aureus. En consecuencia, Lpp de S. aureus en la piel está más diacilada. De acuerdo a los datos de los autores, ellos postulan que la diacilación de Lpp podría tener efectos inmunosupresores como una consecuencia. Además, también se puede asumir que la microflora cutánea patógena y no patógena puede tener diferentes propiedades de acilación y, por tanto, diferentes composiciones de ligados TLR2 y así diferir en general en sus consecuencias inmunológicas.

Receptores tipo NOD

Las proteínas que contienen dominios de oligomerización unidos a nucleótidos (NOD) y NOD2 son receptores intracelulares que responden a fragmentos de peptidoglicanos de degradación de células bacterianas (PGN). NOD1 responde de manera selectiva a bacterias Gram-negativas, NOD2 percibe al péptido muramil, un motivo encontrado en los PNG de todas las bacterias, incluso S. aureus. Los queratinocitos humanos demostraron expresar NOD1 y NOD2. NOD1 y NOD2 se asociaron niveles incrementados de IgE y DA. De manera interesante, NOD2 desempeña un papel crítico en la eliminación del S.aureus después de infección subcutánea o intraperitoneal. Se encontró que los fragmentos de peptidoglicano derivados de S. aureus que activan NOD2 son efectivos de manera exclusiva en la presencia de señales de TLR. Aquellas DCs activadas de manera dual exhiben producción incrementada de manera significativa de IL-12p70 e IL-23 comparado con células estimuladas sólo con agonistas TLR y células Th1 y Th17 cebadas de forma primaria mientras que suprimen respuestas Th2. Esto indica que se necesita una activación de múltiples PRRs para el inicio de la inflamación, una situación que se presenta en la DA. Además, esto proporciona un primer indicio de cómo una dermatitis dominada por Th2 cambia a inflamación codominada por Th1/Th17 como ya se documentó para la DA.

Receptores semejantes a los genes inducibles de ácido retinoico

Los RLRs son receptores innatos intracelulares, que contienen un dominio C-terminal de helicasa que reconoce el ARN genómico viral y las señales por medio de un dominio CARD N-terminal. La familia de RLRs consiste del gen inducible de ácido retinoico (RIG)-I-helicasa, MDA5, y LGP2. La activación de estos receptores es crucial para la obtención de respuestas antivirales, como la inducción de la expresión de genes de interferón tipo I. Hasta la fecha, no hay evidencia de que los RLRs desempeñen un papel en la patogénesis de la DA.

Receptores de lectina tipo C

Los CLRs contienen uno o más dominios de lectina tipo C y reconocen azúcares únicos presentes en bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, hongos, y virus. De los CLRs, la lectina de unión a manosa (MBL) es el mejor caracterizado. El receptor transmembrana dectina-1es un receptor para ß-glucanos que se encuentran en las paredes celulares de los hongos. La activación de dectina-1 conduce a la activación del NF-κB y la secreción de citocinas proinflamatorias. La expresión y la función de dectina-1 en pacientes con DA no se evaluaron.

Polimorfismos en los PPRs y las asociaciones con DA

El papel de TLR2 para la patogénesis de la DA se discute de manera controversial. Los análisis genéticos revelaron que uno de los polimorfismos de TLR2 (Arg753Gln) situado dentro de la parte intracelular del receptor correlacionó para infecciones con S. aureus, y de manera importante, esta mutación se asoció con un fenotipo más grave de DA. El subgrupo de pacientes con DA que llevan este polimorfismo tiene gravedad incrementada de la enfermedad y se caracteriza por la elevación de anticuerpos IgE para superantígenos de S. aureus y alérgenos del ácaro del polvo. De manera interesante, mientras que se observó menor expresión de TLR2 en la piel de AD y en los macrófagos de pacientes con DA y estos producen menos citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, IL-1β) después de la estimulación con PGN y ácido lipoteicoico (LTA), los portadores heterocigóticos de TLR2 Arg753Gln con DA muestran un aumento de la producción de IL-6 e IL-12 por los monocitos después de estimulación de TLR2 en comparación con los pacientes con DA de tipo grave y los controles sanos. Esto podría interpretarse de la siguiente manera: la capacidad de respuesta reducida de TLR2 a los productos de S. aureus puede ser benéfica en la situación especial de la patogénesis de la DA. Por el contrario, la sensibilidad incrementada además amplifica la inflamación en la piel. En otros estudios, el alelo A en la posición 216934 se asoció de manera significativa con DA grave (puntuación de dermatitis atópica [SCORAD], >50), y este polimorfismo no afectó la expresión de ARNm TLR2; sin embargo, las consecuencias funcionales redujeron la IL-6 inducida por TLR2, pero no la producción de TNF. Esta necesidad de análisis más individualizados se indicó además por un estudio de 275 tríos descendientes de padres alemanes, que se analizaron para los cuatro haplotipos comunes de TLR2 y no se encontró asociación con DA. Del mismo modo, no se encontraron asociaciones entre los polimorfismos de TLR1, TLR2, TLR4, y TLR6 y DA en otras poblaciones.

El doble riesgo para la DA se encontró en niños con el polimorfismo Nod2/CARD15 y un estudio que abarca 11 SNPs de NOD1 encontró una asociación con DA. Un haplotipo Nod1/CARD4 y tres polimorfismos (rs2907748, rs2907749, rs2075822) se asociaron de manera significativa con DA en una cohorte de base poblacional, población de casos y controles, y el análisis de asociación basada en la familia. Por otra parte, la DA se asocia con un polimorfismo (Cys1237Thr) que resulta en una mayor actividad promotora en el gen que codifica TLR9, el cual es crucial para el reconocimiento de secuencias no metiladas de ADN CpG de bacterias, protozoarios y antígenos virales intracelulares. Es obvio que los receptores que participan en la detección innata de sustancias microbianas desempeñan un papel importante en la regulación de la inflamación cutánea. Una conclusión importante de estos análisis con respecto a patogénesis de la DA es que los rasgos genéticos complejos subyacentes en los fenotipos de DA también implican PRRs, pero es necesario mejor estratificación y análisis más individualizados del fenotipo/genotipo para revelar mejor su papel en la integridad cutánea y la inflamación crónica de la piel.

El papel del microbioma para la patogénesis de la DA

La piel es un hogar para hasta mil millones de bacterias por centímetro cuadrado. El desarrollo de nuevas tecnologías de secuenciación microbiana trajo nuevos conocimientos sobre la composición y la distribución de la microbiota cutánea. Se reveló la presencia de microbiomas cutáneos altamente diversos con ubicación específica a lo largo de distintos sitios topográficos de la piel. De manera obvia, la composición exacta de los microbios de la piel varía entre los individuos, pero la comparación intra-individuos revela que parece permanecer estable de manera relativa en el tiempo. Incluso entre los individuos (comparación entre individuos), el microbioma de ubicaciones similares muestra cierta homología. Al menos 19 filos se conocen por ser parte de la microbiota bacteriana de la piel con predominio de Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria yBacteroidetes. La mayoría de los géneros identificados son Corynebacterium, Propionibacterium, y Staphylococcus. Las investigaciones de la flora de la piel en sitios distintos como folículos pilosos, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas demostraron que factores físicos metabólicos e inmunológicos específicos de localización cutánea son importantes para el mantenimiento de comunidades únicas de microbios. Por ejemplo, especies de Propionibacterium y Staphylococcus están presentes en sitios cutáneos ricos en glándulas sebáceas, Corynebacterium predomina en sitios húmedos tales como la axila, donde también están presentes especies de Staphylococcus. En sitios secos predominan especies de Proteobacteria flavobacteriales. Por lo tanto, es evidente que hay prerrequisitos de sitios cutáneos para la colonización específica de la piel que explican por qué se encuentra cierta estabilidad interindividual del microbioma, aunque todavía tienen que caracterizarse con mucho más detalle los factores que determinan el microbioma cutáneo. En general, la variación intrapersonal en la comunidad y la estructura microbiana entre los sitios simétricos de la piel es menor que la variación interpersonal.

La evidencia reciente apoya la idea que la microbiota cutánea tiene un papel fundamental y complejo en el control de la fisiología de la piel, la inmunidad cutánea, y más allá. Un gran número de bacterias Gram-positivas tales como Lactococcus, Streptococcus,y especies de Streptomyces producen factores bactericidas que inhiben el crecimiento de otras cepas bacterianas. El comensal Staphylococcus epidermidis también produce una variedad de moléculas que tienen actividad antimicrobiana. Por ejemplo, los péptidos llamados modulinas fenosolubles (PSM´s,) demuestran actividad selectiva contra S. aureus, Streptococcus del grupo A, y E. coli, pero no con otros S epidermidis. De manera interesante, las cepas de S. aureus también producen PSM´s, pero estos tienen actividad antimicrobiana mínima y en su lugar muestran actividad quimiotáctica para los neutrófilos e inducen la lisis de estas células, mientras que S. epidermidis muestra actividad para matar bacterias, pero sin efecto sobre los neutrófilos. También se demostró que S. epidermidis produce varios AMPs y proteasas que pueden limitar la formación de biopelículas de especies patógenas y puede inducir la producción de AMPs por los queratinocitos de una manera dependiente de TLR2. Por otra parte, S. epidermidis también puede limitar las respuestas inflamatorias y contribuir a la reparación de tejidos. En un entorno de lesión cutánea, en el que la patología es dependiente de TLR3, un producto de esta bacteria, LTA, puede suprimir la inflamación en una manera dependiente de TLR2 al inhibir la producción local de diversos mediadores inflamatorios como IL-6 y TNF. Estos hallazgos demuestran que existe una regulación equilibrada entre los diferentes componentes del microbioma cutáneo. En adición a los AMPs bacterianos, los AMPs cutáneos contribuyen en gran medida a esta regulación compleja y la estabilidad de las composiciones de los microbioma que viven sobre la piel sana. Como una consecuencia funcional de la microbiota cutánea persistente, se identificó la formación de reactividad inmune. Por lo tanto, la microbiota cutánea proporciona sustancias de manera local que actúan como adyuvantes de la respuesta inmune que orquestan respuestas inmunes consecutivas, que inician desde la detección inmune innata, y por último células efectoras de ajuste fino. Sin embargo, a diferencia de respuestas inmunes antiinfecciosas abiertas, la microbiota “se prepara para la acción” al condicionar al sistema inmunológico, por ejemplo, en ausencia de un reclutamiento más grande de células inmunes. Por ejemplo, S. epidermidis controla de manera directa la activación de los linfocitos T residentes de la piel al mantener estable la producción de IL-1α, que, a su vez, facilita la producción de IFN-γ e IL-17 por las células T cutáneas. Algunos estudios demostraron que, en ausencia de comensales de la piel, se puede aumentar la frecuencia de células Treg Foxp3⁺. Por otro lado, los comensales también son pioneros importantes para la inducción y la orquestación de la tolerancia inmune. En el intestino, los comensales son inductores críticos y activos de las respuestas de regulación, por ejemplo, para la supresión activa de las respuestas inflamatorias a antígenos de los alimentos o la prevención de enfermedades inflamatorias.

Así, en general, el reconocimiento de PAMPs de bacterias comensales por medio de PRRS no se asocia con la respuesta inmune a patógenos. Todavía es enigmático cómo la misma transmisión de señales resulta incluso en consecuencias inmunológicas opuestas, en algunas circunstancias que organizan “defensa”, en otros inician “tolerancia”, pero la necesidad general de dicha regulación diferenciada es evidente. Es importante destacar que, aunque a menudo se pasa por alto, la detección inmune innata compleja implica más de un, por ejemplo, ligando TLR, pero es más bien una constelación detección vía múltiples PPRs, debido a que ligandos de múltiples clases suelen estar presentes y difieren en cantidad o calidad de acuerdo a las circunstancias. Su combinación puede determinar el resultado, es decir, cuando los motivos LPS en TLR4, ARN en TLR3, ADN CpG en TLR9, etc. se activan como vías de activación dobles, triples, o en una multitud. Tampoco debe excluirse que señales xenogénicas (entregados por medio de un mecanismo no definido) podrían hacer sinergia con la exposición microbiana por estos efectos. Otra explicación podría ser que la fuerza de la transmisión de señales inmunes innatas desempeña un papel. Una inflamación constante leve podría interpretarse por el sistema inmune del huésped como un estímulo para contrarrestar al inducir tolerancia, una sola vía de activación podría resultar en desensibilización de los receptores similar al fenómeno de anergia de las células T debido a antígeno de afinidad baja o falta de segundas señales, y la activación fuerte y crónica del sistema inmunológico innato induciría vías de supresión o terminación inmunológica.

En general, es evidente que la respuesta inmune innata se organiza por el microbioma de la piel y viceversa, y las alteraciones de las comunidades microbianas que afectan las interacciones huésped-microbioma se asocian con la enfermedad. La DA se asocia con cambios en la composición de la microbiota de la piel, lo que destaca la importancia de la microbiota en la etiología de la enfermedad. Kong et al realizaron de manera reciente la secuenciación de ARN ribosomal 16S de genes bacterianos de muestras cutáneas seriales de niños con DA para evaluar la relación entre la microbiota de la piel y la progresión de la DA. En la DA la proporción de S. aureus fue mayor durante los brotes de la enfermedad que en la línea basal y después del tratamiento y correlaciona con la gravedad de la enfermedad. De manera interesante, el aumento de la gravedad de DA y las exacerbaciones se asociaron con una disminución de la diversidad de bacterias, mientras que la diversidad bacteriana (con aumento de Streptococcus, Propionibacterium, y Corynebacterium) se normalizó durante las remisiones de la enfermedad y se aproximó de manera cercana a la piel de individuos sanos. Por lo tanto, la diversidad bacteriana se asocia con el estado de equilibrio y la piel sana, lo que indica que la diversidad podría prevenir el desarrollo de la enfermedad e incluso promover la mejora de la enfermedad.

La DA mostró un aumento en las tasas de prevalencia en especial en los países occidentales, y la epidemiología indica que la ausencia de infecciones se asocia con este aumento de la incidencia de la DA. En consecuencia, se estableció la hipótesis higiene. De acuerdo con esta hipótesis, el aumento de las normas de higiene con la falta de exposición a enfermedades infecciosas en la vida temprana afecta el desarrollo del sistema inmune y contribuye al desarrollo de la DA y otras enfermedades atópicas. Hoy en día, esta hipótesis cambió un poco ya que se cree que no necesariamente son las infecciones, sino justo la reducción de la diversidad microbiana la causa subyacente de la formación inmune reducida para resistir la inflamación atópica. Por lo tanto, la exposición a un ambiente rico en microbios reduce de manera significativa el riesgo de desarrollar enfermedades atópicas más tarde en la vida lo que indica que la exposición también a microbios no patógenos previene la atopia y las enfermedades alérgicas. Se investigó desde décadas la sustitución de las interacciones con sustancias microbianas o incluso microbios como medida preventiva, pero los resultados son controversiales. En la mayoría de los estudios, se utilizó la administración oral de probióticos y se observó una aparición de enfermedades atópicas. El metaanálisis de estudios aleatorios controlados muestra que la administración de lactobacilos o de otros probióticos durante el embarazo previene o disminuye el riesgo de DA en los niños. Se proporcionó esta protección de DA para 4, 6 o 7 años de edad. Sin embargo, West et al no encontraron ningún efecto a largo plazo en relación con la prevención de la DA en las edades de 8 y 9 años en la cohorte que recibió Lactobacillus paracasei, a pesar de un efecto protector a los 13 meses. La ingesta diaria de bacterias probióticas de Lactobacillus reduce la prevalencia de la DA a la edad de 2 años en 50% y este efecto se mantuvo estable hasta la edad de 4 años. Se demostró de manera posterior que Lactobacillus reuteri y L. casei cebaron células dendríticas derivadas de monocitos por medio de DC-SIGN (DC molécula de adhesión intercelular específica de acaparamiento no integrina3) para impulsar el desarrollo de células T reguladoras productoras de IL-10. Un estudio, que investigó el tratamiento oral con combinación de cepas probióticas, disminuyó de manera significativa la inflamación cutánea en la AD. Sin embargo, otras estrategias, que reportaron el uso oral de bacterias probióticas, se cuestionaron en relación con el diseño del estudio o no presentaron efectos significativos en la prevención o el tratamiento de la DA. Por lo tanto, el microbioma intestinal también puede influir en la piel. Los estudios que investigan los efectos de la administración cutánea de no patógenos son poco frecuentes. De manera reciente el grupo de los autores demostró por primera vez que las señales derivadas de bacterias no patógenas también son funcionales como tratamiento cuando se aplican a la piel. En un ensayo clínico prospectivo aleatorizado controlado con placebo la aplicación de un lisado de la bacteria Gram-negativa no patógena Vitreoscilla filiformis a piel inflamada de DA condujo a la reducción de la puntuación del SCORAD y el prurito reportado por el paciente, lo que demostró que las señales microbianas pueden aliviar con eficacia la inflamación cutánea mediada por células T en pacientes con DA. Al investigar el mecanismo subyacente, Volz et al encontraron que la detección inmune innata de V. filiformis señala por medio de la inducción de TLR2 niveles altos de IL-10 en las DCs que funcionan como células inmunes innatas centinelas. Estas DCs orquestaron la inducción de células reguladoras T (Trl) productoras de IL-10^alta, IFN-γ^bajo, que a su vez suprimieron la proliferación de células Th2 que median la dermatitis (Fig. 3). Así, además de la inhibición del crecimiento de los microbios patógenos, la otra vía, cómo los microorganismos comensales contribuyen a la inmunidad del huésped, es la inducción de la tolerancia inmune. De manera reciente, se demostró que la abundancia relativa de la gammaproteobacteria Gram-negativa Acinetobacter correlaciona con la producción de IL-10 en PBMCs de individuos sanos lo que demuestra que esta coexistencia no se basa en la negligencia inmunológica, sino más bien en el reconocimiento activo que resulta en la producción de citocinas tolerogénicas. De manera sorprendente, los individuos atópicos albergan cantidades significativamente bajas de Acinetobacter en la piel y muestran disminución de la producción de IL-10.

S. aureus como un factor de iniciación y exacerbación en la DA

Desde hace mucho tiempo se sabe que la piel de la mayoría de los pacientes con DA está colonizada con S. aureus. El S. aureus puede aislarse de la piel afectada y no de manera clínica, en lesiones agudas y crónicas. La colonización estafilocócica es significativamente menor en los individuos sanos que en los pacientes con DA y la cuenta bacteriana en la piel no afectada es más baja que en la piel afectada. La colonización con S. aureus se considera importante en los factores que inician y exacerban la DA y en los pacientes con enfermedad más grave se demostró que tienen niveles más altos de S. aureus en sus ambientes familiares. El S. aureus tiene un gran repertorio de factores de virulencia, que son cruciales para el desarrollo de las infecciones estafilocócicas, que los hacen objetivos importantes para el sistema inmune del huésped con el fin de generar respuestas inmunes. Por ejemplo, las proteínas de superficie celular (como la proteína A) promueven la adhesión al tejido dañado y a la superficie de células huésped, que es un requisito previo para la colonización y la enfermedad. El S. aureus puede exacerbar o contribuir a la inflamación persistente de la piel en pacientes con DA mediante la secreción de toxinas con propiedades superantigénicas, lo que resulta en la activación policlonal masiva de células T y otras células inmunitarias. Estos superantígenos activan las células T y se correlacionan con la gravedad clínica de la DA. De manera interesante, existen varios tipos de superantígenos y algunos perturban la respuesta inmune humoral normal, lo que resulta también en anergia y supresión inmune. Otros productos del S. aureus contribuyen en gran medida a la enfermedad en los pacientes con DA. Los principales componentes de la pared celular del S. aureus se unen a TLR2, y en modelos, los ratones deficientes en TLR2 mostraron ser muy susceptibles a la infección por S. aureus. Las lipoproteínas y LTA demostraron ser predominantes en los ligandos estafilocócicos de TLR2. El trabajo de S. Kaesler et al por primera vez describió cómo se produce el agravamiento de la inflamación cutánea por S. aureus: la combinación de la citocina IL-4 de la DA temprana y la activación de TLR2 en células residentes de la piel causaron una inhibición de la IL-10 antiinflamatoria, que se induce de manera normal por medio de TLR2, y como una consecuencia la inflamación de la DA se amplifica y prolonga de forma masiva, lo que demuestra la cronificación de la DA. Estos datos muestran que la activación de TLR2 en las células residentes de la piel agrava la inflamación cutánea por medio de la unión de ligandos de bacterias patógenas. En los niños con lesiones de DA se encuontraron aumentados los niveles de LTA que se correlacionaron con la gravedad de la DA y las unidades formadoras de colonias de S. aureus. Las cantidades de LTA en las lesiones cutáneas fueron suficientes para ejercer efectos biológicos sobre diversos tipos de células in vitro, ya que 10 µg/ml y más de LTA de S. aureus mostraron estimular la producción de múltiples citocinas y quimiocinas proinflamatorias, en especial en los macrófagos y monocitos. De manera reciente, el grupo de los autores identificó un nuevo mecanismo, cómo este componente de la pared derivado de S. aureus modula de manera temporal y directa el sistema inmunológico adaptativo. Los LTA que activan al sistema inmune innato por medio de la transmisión de señales de TLR2 conducen a la amplificación de la inflamación; sin embargo, los LTA cuando actúan de manera directa sobre las células T suprimen de forma temporal y potente la activación de las células T. Esta parálisis temporal de las células T funciona de menara independiente de la trasmisión de señales de TLR por medio de la detención transitoria del ciclo celular. Este mecanismo es probable que se desarrolló como medio de evasión inmune del S. aureus y en el contexto de la DA permite al S. aureus persistir incluso cuando se ataca de forma directa por las células inmunes. Estos estudios proporcionan una comprensión adicional por el que el S. aureus puede exacerbar la DA.

Implicaciones terapéuticas

Dada la compleja fisiopatología, el tratamiento de la DA requiere un enfoque múltiple e incluye varios objetivos: la protección de la barrera cutánea, el control de la colonización microbiana, y la supresión de la inflamación. Las recomendaciones actuales para la terapia de la DA dependen de la gravedad de la enfermedad y el éxito del régimen terapéutico anterior. Los ejes principales del tratamiento son los medicamentos antiinflamatorios tópicos seguidos de emolientes para apoyar la función barrera cutánea; los fármacos antiinflamatorios reducen la dominancia cutánea del S. aureus al restaurar las funciones de la piel. Sin embargo, en muchas ocasiones, se añaden desinfectantes al tratamiento tópico en la DA. En el caso de infección cutánea abierta, se recomiendan combinaciones de tratamiento antibiótico sistémico con fármacos antiinflamatorios tópicos. Sin embargo, la terapia con antibióticos no erradica de manera específica una variedad de bacterias y así disminuye el predominio de S. aureus, pero, al mismo tiempo, afecta la diversidad de las bacterias y puede impactar en los beneficios derivados de la microbiota no patógena. De hecho, los pacientes tratados con antibióticos muestran una mejora de corta duración, pero de manera rápida se recolonizan, a menudo con los mismos organismos que secretan toxinas. El aumento de los conocimientos sobre los cambios en el microbioma de la piel en la DA y el papel beneficioso de las sustancias bacterianas cuando se aplican a la piel, proporciona nuevas pruebas para definir las estrategias preventivas y terapéuticas para regular en lugar de erradicar los microbios en los pacientes con DA. En consecuencia, el restablecimiento de una microbiota equilibrada o la recolonización de la piel con comensales pueden ser las nuevas terapias promisorias. Por lo tanto, se propone el uso de antibióticos durante las exacerbaciones, donde predomina el S. aureus, y el uso posterior de microbiota o sustancias derivadas de la misma como agentes terapéuticos, en las etapas posteriores a la exacerbación de la DA.

Ya que algunos AMPs ejercen de manera específica actividad antimicrobiana frente a algunas bacterias, pero no contra otras, estos péptidos pueden tener también el potencial de utilizarse como un tratamiento antibiótico específico al patógeno para la DA. De hecho, varios estudios clínicos recientes probaron la eficacia de los AMPs (Tabla 1).

Numerosos estudios indican que las células Th2 y sus citocinas (con predominio de la IL-4 y la posterior elevación de los niveles de IgE) contribuyen a la patogénesis de la DA por efectos que van desde la activación y el aumento de la infiltración de células inmunes para suprimir la producción de AMPs, reducción de la barrera cutánea, y el aumento de la unión del S. aureus a la piel. Los estudios de los autores indicaron además que la IL-4 también impulsa la fase crónica de la inflamación de la DA; por lo tanto, los ensayos clínicos que reportan mejoría significativa de la inflamación de la DA por la aplicación subcutánea de dupilumab, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra IL-4Rα, el receptor de la IL-4 y la IL-13, podrían ser prometedores y se están actualmente en ensayos clínicos (Tabla 1). Por otro lado, el último estudio de Heil et al con omalizumab, un anticuerpo monoclonal de ratón humanizado contra la IgE, no mostró una mejoría de la DA. Un nuevo anticuerpo anti-IgE llamado ligelizumab se desarrolló de manera reciente. Ya que se publicó de manera reciente la participación de las células Th17 y Th22 en la patogenia de la DA, el ustekinumab (anti-IL-12/IL-23) y un inhibidor de IL-22 (ILV- 094) están actualmente bajo investigación para la DA. La IL-31 también parece estar involucrada en la DA, y los estudios clínicos con inhibidores ya están en curso. Del mismo modo, terminó de manera reciente el primer estudio que investiga un anticuerpo que previene la interacción de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) y su receptor. Otras terapias innovadoras dirigidas a orientar las vías de transducción de señales para una variedad de células inmunes, citocinas y quimiocinas, por ejemplo, cinasa janus (JAK)1, JAK2, JAK3, SHIP1, GATA-3, enzimas clave para la activación de células T como la fosfodiesterasa 4 (PDE4) o una molécula responsable de la activación Th2 del receptor de la prostaglandina D2 (CRTH2). Otro objetivo de las nuevas terapias es el NF-κB, una molécula clave de la transducción de señales de TLR (Tabla 1). De acuerdo al estudio de los autores y los resultados de otros, la IL-6 parece ser una citocina importante en la patogénesis de la DA. Se encontró que la IL-6 aumenta en la DA y en especial en la piel lesionada de la DA, en la que la cantidad de IL-6 correlaciona con la carga bacteriana. Estudios recientes de asociación amplia del genoma identificaron una variante del receptor de la IL-6 (IL-6R) como un nuevo factor de riesgo para la DA, y mostraron que la IL-6 es la citocina dominante que media la acumulación MDSCs y la supresión inmune en la DA grave. En consecuencia, una serie pequeña de casos con tres pacientes demostró eficacia terapéutica de un bloqueo de IL-6R por tocilizumab, un anticuerpo IL-6R; sin embargo, el bloqueo de IL-6 se asoció con infecciones bacterianas lo que indica posiblemente eventos adversos graves al utilizar este enfoque. Sin embargo, la detección de MDSCs en la sangre periférica de pacientes con DA grave también podría desarrollarse más como biomarcador para la supresión inmune y para la indicación estratificada del bloqueo de IL-6 o como nueva perspectiva de opciones terapéuticas para la reducción (aféresis) de MDSCs.