Noticias SLaai: Terapia de remplazo con inmunoglobulina para Inmunodeficiencias primarias

INTRODUCCIÓN

En las últimas 3 décadas, la IgG se utiliza de manera amplia como terapia de remplazo en pacientes de todas las edades con deficiencia primaria de anticuerpos. El uso exitoso de la terapia con IgG para evitar infecciones graves se describió en 1952 por Bruton en un niño con agammaglobulinemia con sepsis neumocócica recurrente. Después del tratamiento con inyecciones mensuales de inmunoglobulina sérica, sus niveles de gamaglobulina llegaron a nivel detectable y se mantuvo libre de infecciones neumocócicas. Al poco tiempo, la inmunoglobulina sérica se convirtió en el tratamiento estándar para pacientes con deficiencia de anticuerpos con infecciones crónicas.

En los años 50, la IgG se administraba por vía intramuscular (IM), la cual se asoció con dolor y riesgo de lesión nerviosa si se administraban volúmenes altos en la región glútea. Las preparaciones IM de IgG en ese momento no eran aptas para su uso intravenoso (IV) por las reacciones sistémicas graves presentes en hasta 25% de los pacientes, en particular en aquellos con deficiencia de anticuerpos. A finales de los años 70, la IGIV, mediante varias modificaciones del procedimiento original de fraccionamiento de plasma de Cohn, estuvo disponible y ganó popularidad por su mejor tolerabilidad y la habilidad de infundirse a dosis altas, lo que resulta en la prolongación de los niveles séricos altos de IgG.

Hasta la fecha, hay más de 20 productos de IgG diferentes disponibles de manera comercial en el mundo. A pesar de tener propiedades biológicas y eficacia similares, los productos de IgG disponibles se manufacturan con diferentes métodos (Tabla 1) lo que resulta en variaciones en sus propiedades fisicoquímicas como pH, concentración de sodio, osmolaridad, contenido de sodio y contenido de IgA. Estas características llevan a diferencias en tolerabilidad y efectos adversos. Por lo tanto, los productos de IgG no son intercambiables y las marcas no deben sustituirse una por otra sin notificar al médico. En la última década, el tratamiento con IgG evolucionó hasta incluir IGSC, la cual puede administrarse de manera semanal, incluso más frecuente, en casa y se asocia con menores efectos adversos.

Además de la terapia de remplazo, la IgG se utiliza en una amplia gama de enfermedades neurológicas, autoinmunes e inflamatorias, dado a su efecto inmunomodulador a dosis altas. En esta revisión, los autores dan una vista general de la terapia de IgG como tratamiento para pacientes con inmunodeficiencias primarias (PIDD), se incluyen dosis, vía de administración y diversos tipos de efectos adversos. Los principios de la terapia de IgG para PIDD se resumen en el Cuadro 1. El mecanismo de la terapia con IgG como agente inmunomodulador se encuentra más allá del alcance de este artículo.

APLICACIONES CLÍNICAS

Por más de 30 años, la terapia con IgG se utiliza para tratar varias inmunodeficiencias, infecciones, enfermedades autoinmunes o inflamatorias, a dosis de remplazo o inmunomoduladoras. A la fecha, la FDA aprobó 8 indicaciones para la terapia con IGIV (Cuadro 2), aunque la mayoría son fuera de indicación.

La IgG se usa de manera amplia para tratar pacientes con PIDD que tengan alteraciones en la producción de anticuerpos; la transferencia pasiva de anticuerpos protege contra una categoría amplia de patógenos infecciosos. En pacientes con una deficiencia significativa de anticuerpos, como agammaglobulinemia congénita e inmunodeficiencia común variable (IDCV), la IgG previene neumonía e infecciones bacterianas graves de manera eficaz; el tratamiento es de por vida para estos pacientes. Un tratamiento corto de prueba con IGIV puede ser benéfico en un grupo selecto de pacientes con otros defectos parciales de anticuerpos como hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, deficiencia de subclase de IgG, o alguna otra PIDD que también tenga respuesta pobre de anticuerpos específicos a agentes infecciosos o inmunitarios. En trastornos que provocan hipogammaglobulinemia secundaria como efectos de medicamentos, cáncer, enfermedad renal o pérdida gastrointestinal, no se encontró beneficio con el uso de IgG excepto en casos selectos.

DOSIS

Dosis inicial

La mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan una dosis inicial de IgG entre 400 y 600 mg/kg/mes para alcanzar niveles medios o estado estable de IgG de aproximadamente 600 a 800 mg/dL. Por cada 100 mg/kg de IGIV infundida, los niveles pico en suero de IgG aumentan 250 mg/dL y los niveles medios aumentan aproximadamente 100 mg/dL. El remplazo con IgG puede administrarse en bolo cada 3 o 4 semanas IV, o la dosis equivalente se puede dividir a diaria, semanal o quincenal subcutánea después de usar el factor coeficiente para corregir la dosis (algunos usan una conversión 1:1). En algunos casos, se puede requerir una dosis de carga IV y se puede dividir entre varios días.

De manera histórica, se comprobó que niveles medios de IgG mayores a 500 mg/dL son suficientes para prevenir infecciones bacterianas graves. La información de varios estudios demuestra que el número y la duración de las infecciones y el pronóstico pulmonar mejoran de manera significativa cuando se administra IgG a mayores dosis (600 mg/kg en el adulto, 800 mg/kg en niños) comparado con las dosis estándar. Algunos individuos pueden requerir dosis mayores de IgG para mantener un nivel sérico mayor de IgG, por ejemplo, mayor a 800 mg/dL, en especial en aquellos con niveles de IgG muy bajos, neumonía recurrente, o daño pulmonar estructural (bronquiectasias). Un metaanálisis demostró una disminución de 5 veces en la incidencia de neumonía en pacientes con niveles de IgG media de 1000 mg/dL contra 500 mg/dL.

De manera reciente, se propuso el concepto del nivel biológico individualizado mínimo de IgG, el cual es el nivel mínimo de IgG sérica requerido para prevenir infecciones bacterianas graves en cada paciente. Este nivel se espera que caiga en el valor de referencia según la edad, pero puede variar de manera considerable de paciente en paciente.

El régimen de dosis apropiado en individuos obesos no se conoce, ya que de manera tradicional esta población se excluye de ensayos clínicos. Se propuso una dosis fija o ajuste de dosis de acuerdo al peso ideal en lugar de peso actual, aunque no se utiliza de manera rutinaria.

Ajuste de dosis

Ya iniciada la terapia con IgG, se debe evaluar la mejoría clínica de los pacientes, y los niveles mínimos o de estado estable de IgG se pueden medir después de 3 meses. Ya que mejora la tasa de infección y los niveles de IgG se encuentran en rangos deseados, el nivel mínimo de IgG se puede medir cada 6 a 12 meses. Se pueden requerir ajustes de dosis en individuos con cambios físicos rápidos, por ejemplo, ganancia de peso, embarazo, crecimiento acelerado al iniciar la pubertad. Si el paciente continúa con infecciones significativas o los niveles mínimos o estado estable de IgG se mantienen bajos, se debe valorar aumentar la terapia, lo cual se puede lograr al aumentar las dosis o al acortar el intervalo de infusión. Los pacientes que presentan una disminución en los efectos hacia el fin del ciclo de dosis de IGIV se pueden beneficiar por el acortamiento del intervalo de infusión o al cambiar a IGSC.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

La terapia con IgG puede administrarse por infusión IV o SC. La elección de la vía de administración debe basarse en cada paciente de manera individual, el estado médico y otros factores (Cuadro 3). Aunque ambas rutas de administración dan una eficacia similar al prevenir infecciones bacterianas graves, cada una ofrece diferentes ventajas y desventajas (Tabla 2).

Inmunoglobulina intravenosa

Una ventaja clara de la IGIV sobre la IGSC es que se puede infundir a mayor volumen, por lo cual el nivel pico sérico se alcanza de manera más rápida y la IgG se puede administrar con menos frecuencia. La vía IV se prefiere en pacientes que requieren dosis altas de tratamiento tanto durante una infección aguda o para efectos inmunomoduladores. Aunque las nuevas preparaciones de IGIV se asocian por lo general con menores efectos adversos asociados a la infusión, debido a mejorías en el proceso de manufactura que remueven agregados de IgG, la IGIV aún se asocia con síntomas sistémicos más frecuentes que con la IGSC. Ya que los niveles de IgG pueden fluctuar de manera substancial durante la terapia con IGIV, con la concentración pico mínima con frecuencia menor de la mitad, algunos pacientes pueden presentar disminución del efecto, como un riesgo mayor de infección o malestar general/fatiga al final del ciclo de dosis debido a que los niveles séricos de IgG caen por debajo del nivel protector.

Los fabricantes de IGIV recomiendan dosis iniciales de 0.5 a 1 mg/kg/min e incrementar de manera gradual hasta 3.3 y 8 mg/kg/min. La infusión toma por lo general de 2 a 6 horas al administrarse a una dosis de remplazo de 400 a 600 mg/kg por dosis. La gravedad de las reacciones relacionadas a la infusión disminuye por lo general cuando la IGIV se administra a una velocidad menor, como 0.5 a 1 mg/kg/min. Las velocidades altas de infusión se asocian con más reacciones a la infusión y efectos secundarios como complicaciones tromboembólicas. La FDA recomienda que la velocidad de infusión se debe mantener entre 3 y 4 mg/kg/min en pacientes con riesgo de falla renal o trombosis.

La IGIV se puede administrar vía periférica o por acceso venoso central. Aunque algunos pacientes requieren tratamiento con IgG de por vida, un catéter o puerto venoso central sólo para la infusión de IGIV no se recomienda por el riesgo de infección y trombosis.

Inmunoglobulina subcutánea

El tratamiento con IGSC aumentó en popularidad en la última década por varias razones: su eficiencia es similar a la IGIV; tiene de manera significativa menores efectos adversos sistémicos, menor tiempo de infusión y casi no hay disminución del efecto; y ofrece mayor flexibilidad en el horario para los pacientes, una sensación de independencia y una mejor calidad de vida. Después de un entrenamiento adecuado, la infusión se puede administrar por el paciente o por familiares en casa y al viajar. La IGSC puede no ser una opción viable para pacientes de edad mayor que no cuenten con asistencia en casa o pacientes con mal apego.

La primera dosis de IGSC se administra por lo general 1 a 2 semanas después de la última infusión IV, como se describe| en la mayoría de los estudios en EU, aunque algunos pacientes que no tienen infecciones activas pueden iniciar tratamiento con IGSC sin la transición de IGIV. Toma de 5 a 12 semanas alcanzar un nuevo estado estable al cambiar de IGIV a IGSC, al iniciar IGSC en un paciente, o hacer un cambio en la dosis semanal. Este estado estable de IgG sérica es por lo general mayor que el nivel mínimo de IgG observado al final del ciclo de dosis de IGIV.

La biodisponibilidad de la IGSC es de aproximadamente 66.7% ± 1.8% de la IGIV. A la fecha, en los Estados Unidos, la información para prescripción de IGSC recomienda un ajuste de dosis de 1:1.37 al hacer la transición de IGIV a IGSC. Esta cifra se basa en el requerimiento de la FDA en estudios de IGSC y se extrapola de cálculos del área debajo de la curva, la cual es la dosis semanal de IGSC que resulta en un nivel de exposición total de IgG sérica equivalente a la dosis de IGIV previa. En la Unión Europea, las dosis no se ajustan de manera rutinaria al cambiar de IGIV a IGSC.

De manera típica, la IGSC se administra de forma semanal, pero un producto al 20% se aprobó para la administración en frecuencias variables, como diaria, semanal o dos veces por semana, lo que permite horarios más flexibles. La IGSC se puede administrar por infusión gradual o puede administrarse de forma rápida por empujones en zonas del cuerpo donde hay suficiente tejido adiposo subcutáneo como la pared abdominal, cara interna del muslo, cara posterior del brazo, flancos o debajo de la nalga. La infusión por lo general se administra entre 1 a 6 sitios, según el volumen total. La administración puede tomar de 30 a 90 minutos mediante una bomba de infusión o 5 a 20 minutos mediante un empujón rápido, y ambos métodos son prácticos y bien tolerados.

Un avance reciente en la terapia con IGSC es la introducción de una nueva fórmula con hialuronidasa humana como un factor de dispersión. Cuando se administra con IGSC, la hialuronidasa ayuda a aumentar la permeabilidad del tejido y facilita la absorción lenta de la IgG, lo que permite la administración de IGSC en dosis (volúmenes) comparables a la IGIV cada 3 a 4 semanas. Otras fórmulas mejoradas están en desarrollo.

MONITOREO DEL PACIENTE

Para evaluar la respuesta al tratamiento, es crucial que los pacientes se evalúen antes de iniciar la terapia con IgG para documentar patrones de infección y otras comorbilidades. Se debe realizar un abordaje apropiado para evaluar el estado funcional de los anticuerpos naturales del paciente, y se deben medir los niveles de Ig y anticuerpos específicos a vacunas previas. Una vez iniciado el tratamiento con IgG, algunos estudios basados en anticuerpos IgG pueden dar falsos positivos por los anticuerpos en las preparaciones de IgG, por lo que estos estudios no deben utilizarse para medir la función de anticuerpos del paciente. De este modo, las infecciones activas o previas en pacientes con terapia con IgG se deben evaluar con otros tipos de estudios basados en antígenos, como la prueba de amplificación de ácidos nucleicos.

Durante cada infusión, se deben registrar la dosis y el lote en caso de que ocurra algún efecto adverso. Debe haber epinefrina y tratamiento de urgencia disponible durante la infusión de IGIV, aunque la anafilaxia verdadera por tratamiento con IgG es extremadamente rara. Se deben registrar todos los efectos adversos que ocurren durante la infusión. Se recomienda una evaluación de seguimiento cada 3 a 4 meses durante el primer año después del inicio de tratamiento con IgG y cada 6 a 12 meses de manera subsecuente. El médico tratante debe revisar la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento y medir niveles mínimod o de estado estable de IgG sérica. Se deben monitorear resultados de biometría hemática y pruebas de función hepática y renal cada 6 meses aproximadamente.

Puede requerirse cambio del producto de IgG como resultado de pobre tolerabilidad o disponibilidad limitada, pero no se recomienda sólo por razones de eficacia. A aquellos que continúan con infecciones graves o recurrentes se les debe medir el nivel de estado estable de la IgG y evaluarse para identificar las razones para el declive en la eficacia, lo cual puede incluir nuevas comorbilidades, infección persistente, pérdida de IgG gastrointestinal o renal, y mal apego al tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS

Aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben IGIV presentan efectos adversos sistémicos durante la infusión o dentro de 72 horas. La mayoría de las reacciones son benignas y pueden tratarse con facilidad, mientras otras pueden ser mas graves o pueden ocasionar complicaciones a largo plazo (Tabla 3). Casi todas las reacciones relacionadas a la infusión son resultado de los componentes en los productos de IgG, velocidad rápida de infusión, factores de riesgo del paciente o una combinación (Cuadro 4).

Efectos adversos sistémicos agudos durante o inmediatamente después de las infusiones de inmunoglobulina G

Los efectos adversos sistémicos durante la infusión de IGIV son comunes, por lo general benignos y reversibles y se relacionan con la velocidad de infusión. El efecto adverso más común es cefalea; otros síntomas incluyen fiebre de bajo grado, escalofríos, rubor, náuseas, fatiga, mialgia, taquicardia, opresión torácica y dolor musculoesquelético. Rara vez, los pacientes presentan reacciones más graves como disnea, vómito, hipotensión o hipertensión. Aunque los efectos adversos sistémicos agudos por lo general acompañan u ocurren de manera inmediata después de la infusión de IgG, algunas reacciones como cefalea, fatiga y mialgias pueden ser tardías en algunos pacientes, y durar varias horas hasta días posterior a la infusión.

Estas reacciones relacionadas a la infusión son de manera típica secundarias a los agregados de IgG formados durante la infusión y su actividad fijadora de complemento. Estos anticuerpos pueden formar complejos oligoméricos o poliméricos de IgG que interactúan con los receptores Fc de los fagocitos y monocitos y desencadenan la liberación de mediadores inflamatorios mediante la activación del complemento. Las preparaciones líquidas nuevas de IGIV son por lo general mejor toleradas y se asocian con menos reacciones y menos graves. Esta mejoría es por los avances en la tecnología de fabricación, en especial los avances en formulación líquida y la adición de estabilizadores para prevenir formación de complejos IgG.

Estos efectos adversos relacionados a la infusión ocurren de manera más común durante las primeras infusiones y en pacientes con hipogammaglobulinemia más profunda que son vírgenes al tratamiento con IgG o que tuvieron interrupciones en el tratamiento con IgG. Además, los pacientes con infecciones activas parecen tener reacciones mas graves; esto se cree secundario a la formación de complejos antígeno-anticuerpo durante la infusión o la liberación rápida de lipopolisacáridos u otros componentes de los patógenos presentes en el receptor. El riesgo de reacciones además aumenta cuando los pacientes ya en tratamiento con IgG reciben un producto IGIV diferente. Los datos de un estudio mostraron que hasta 20% de los pacientes tuvieron efectos adversos durante o dentro de las primeras 72 horas posterior a la primera infusión de un nuevo producto IGIV y las reacciones disminuyeron a 16% después de la segunda, 6% después de la tercera, y sólo 2% después de la cuarta. La razón de esto se desconoce.

Existen varias medidas para el tratamiento y prevención de reacciones leves relacionadas a la infusión, como cefalea, mialgias y fatiga. Cuando ocurren estos síntomas durante el tratamiento con IGIV, suele ser efectivo disminuir la velocidad de infusión o descontinuar la infusión de forma breve. Los síntomas por lo general se alivian con el tratamiento con paracetamol o ibuprofeno y difenhidramina. La cefalea grave puede tratarse con esteroides sistémicos solos o en combinación con ibuprofeno o medicamentos antimigrañosos como antagonistas del receptor de la 5-hidroxitriptamina. Algunos pacientes pueden requerir tratamiento hasta 72 horas después de completada la infusión.

En los pacientes con reacciones frecuentes, la premedicación antes de la infusión y una velocidad de infusión menor se comprobaron efectivas en prevenir efectos adversos. La velocidad de infusión debe iniciar de 0.5 a 1 mg/kg/min e incrementarse de manera gradual al tolerarse y no exceder 8 mg/kg/min. Si los efectos adversos continúan a pesar de las medidas profilácticas, se debe considerar cambiar el producto de IGIV o cambiar a IGSC. Sin embargo, la decisión se debe tomar con cuidado ya que los efectos adversos sistémicos pueden ocurrir con marcas nuevas. En pacientes que requieran dosis mayores de IgG, fraccionar la dosis entre varios días ayuda a prevenir reacciones.

Anafilaxia versus reacciones anafilactoides

La anafilaxia verdadera mediada por IgE contra IGIV es rara. En contraste, las reacciones anafilactoides pueden ocurrir como resultado de reacciones más graves contra agregados de IgG. Estas reacciones disminuyen en gravedad con el tiempo con dosis repetidas del mismo producto de IGIV y se asocian por lo general con hipertensión, en contraste con la anafilaxia mediada por IgE que se asocia con hipotensión. Las reacciones anafilactoides graves involucran de manera predominante la activación del complemento y el sistema de calicreína-cinina, lo que resulta en la liberación de citocinas y mediadores lipídicos. Estas reacciones se presentan por lo general en pacientes que reciben IGIV con infección activa. Por lo tanto, los pacientes con infecciones activas deben encontrarse afebriles y tratados de forma activa con antibióticos antes de recibir terapia con IGIV.

Reacciones debidas a anticuerpos anti-inmunoglobulina A

La presencia de anticuerpos preformados IgE o IgG contra la IgA pueden causar reacciones graves como anafilaxia, en pacientes con hipogammaglobulinemia e IgA ausente en suero que reciben IgG que contiene IgA o hemocomponentes. La anafilaxia verdadera por IgE anti-IgA es extremadamente rara y se reportó sólo en algunos casos. Hasta un tercio de los sujetos con inmunodeficiencia con IgA ausente en suero se encontraron con IgG anti-IgA, pero sólo una fracción presenta anafilaxia.

El riesgo de reacciones a IGIV varía entre pacientes inmunodeficientes con niveles séricos bajos de IgA. Los pacientes con IDCV y niveles indetectables de IgA sérica (<5 mg/dL o <7 mg/dL) se encuentran con mayor riesgo. Los pacientes con hipogammaglobulinemia marcada, agammaglobulinemia (como agammaglobulinemia ligada a X) y niveles bajos pero detectables de IgA sérica se presume que no se encuentran en riesgo de anafilaxia por IGIV. Sin embargo, se debe tener cuidado al administrar productos de IGIV en individuos con niveles ausentes de IgA sérica. La infusión de IGIV debe iniciarse a 0.001 ml/kg/min y se puede aumentar la velocidad de manera gradual con las siguientes infusiones. Los niveles de anticuerpos anti-IgA no se miden de rutina en la práctica clínica debido a su disponibilidad limitada y que se desconocer su valor predictivo.

Todas las preparaciones de IGIV disponibles tienen al menos niveles traza de IgA, que varían de forma amplia desde menor o igual a 2 hasta mayor a 700 µg/mL. Si ocurre anafilaxia, el producto debe cambiarse al de menor contenido de IgA (de preferencia <25 µg/mL) o considerarse IGSC. Por lo general, las reacciones sistémicas a la IGSC son poco comunes, y la IGSC se utiliza de manera exitosa en pacientes con PIDD con reacción previa a IGIV que contiene IgA.

Meningitis aséptica

La meningitis aséptica, caracterizada por cefalea grave y prolongada, fotofobia; rigidez de nuca y pleocitosis en líquido cefalorraquídeo (LCR), es un efecto adverso ligeramente más grave de IGIV, el cual con baja frecuencia lleva a complicaciones a largo plazo. La meningitis aséptica se asocia por lo general con dosis altas de IGIV (1-2 g/kg) e infusión rápida, en especial en el tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias; se ve rara vez en pacientes con PIDD. Los síntomas por lo general inician dentro de las primeras 24 horas después de la infusión y pueden persistir por varios días. La causa no es clara, pero la migraña se describe como un factor de riesgo. Se sugiere que la irritación meníngea puede ser causada por la IgG de la IGIV y/o complejos inmunes de IgG terapéutica o endógena en el LCR. El tratamiento con esteroides como prednisona o hidrocortisona por unos días puede ser efectivo.

Complicaciones renales

La insuficiencia renal aguda es un efecto adverso grave pero raro de la terapia de remplazo con IgG. Los mecanismos de daño renal por la IGIV pueden ser por lesión osmótica a las células tubulares proximales renales. El daño renal agudo se asocia principalmente con preparaciones que contienen sucrosa como estabilizador, aunque también se reportan con preparaciones que contienen otros azúcares o aminoácidos. La presentación clínica puede variar desde aumentos asintomáticos del nitrógeno de la urea y la creatinina hasta falla renal. Aunque la mayoría de los casos presentan buena respuesta al tratamiento conservador 4 a 10 días después de descontinuar la IGIV, se describe daño renal permanente y mortalidad, en especial en casos con enfermedades subyacentes. Los factores de riesgo incluyen enfermedad renal, diabetes, edad avanzada (>65 años), paraproteinemia, deshidratación, sepsis y uso concomitante de nefrotóxicos. Más de la mitad de los casos reportados fueron en pacientes tratados para púrpura trombocitopénica idiopática, lo que puede relacionarse a dosis mayores de IGIV, mientras menos de 5% se reportaron en pacientes tratados por PIDD.

Se recomienda que la velocidad de infusión para productos que contengan sucrosa no exceda los 3 mg/kg/min. Los pacientes con enfermedad renal subyacente deben usar un producto que no contenga sucrosa, y deben evitarse las soluciones de IGIV con más de 5% de concentración. Prehidratar con líquido IV y fraccionar las dosis a varios días puede ser benéfico para prevenir complicaciones renales.

Hemolisis aguda y anemia hemolítica

Las reacciones hemolíticas son una complicación rara pero grave de la terapia con IgG. Las reacciones probablemente ocurren como resultado de la transferencia pasiva de isohemaglutininas anti-A o anti-B en productos de gammaglobulina. Ya que el tipo O es el tipo sanguíneo humano más común, es probable que los anticuerpos anti-A y anti-B se puedan encontrar en niveles significativos en las preparaciones comerciales. Los factores de riesgo mayores son infusión a dosis altas, estado de inflamación sistémica activa (sugerida por niveles elevados de marcadores inflamatorios) y tipo de sangre diferente a O. Existen reportes de casos de reacciones en pacientes con tipo de sangre O, lo que sugiere que anticuerpos no-A/B también contribuyen. Aunque es raro, aún existen casos de hemólisis, aunque las preparaciones de IgG actuales aprobadas en la Unión Europea y los Estados Unidos requiere que contengan niveles anti-A y anti-B iguales o menores a 1:64 en el ensayo de hemaglutinina.

La presentación varía desde Coombs positivo con ausencia de síntomas hasta hemólisis intravascular grave, que requiere transfusión sanguínea, la cual se reporta casi exclusivamente en pacientes con dosis altas de IGIV con fines inmunomoduladores. También se describe falla renal aguda y muerte. En pacientes con riesgo alto, el tratamiento con IgG debe fraccionarse en varias dosis menores en varios días. Cambiar a un producto IGIV diferente puede ser útil, pero las reacciones pueden ocurrir. La hemólisis aguda se ve rara vez en pacientes que reciben terapia de remplazo de IGIV para PIDD (0.4-0.8 g/kg) de acuerdo a la información de varios estudios. La hemólisis se describe en pacientes con IGSC, pero menos frecuente.

Eventos tromboembólicos

Se reporta un rango amplio de complicaciones trombóticas desde el inicio de la terapia con IgG, como trombosis en el sitio de infusión, trombosis venosa profunda, infarto al miocardio, embolismo pulmonar, ataques isquémicos transitorios, embolia y lesión pulmonar aguda relacionada a transfusión. Aunque la incidencia verdadera no se conoce, los eventos troboembólicos (ETE) se estiman en menos de 0.01 a 1% de los pacientes que reciben tratamiento con IgG. Los factores de riesgo potenciales para estos efectos adversos son amplios e incluyen edad avanzada, género masculino, tabaquismo, inmovilización prolongada, antecedente de trombosis arterial o venosa, diabetes, dislipidemia, anemia, policitemia, estado hipercoagulable, hiperviscosidad, estrógenos suplementarios, catéter intravascular y factores de riesgo cardiovascular como hipertensión fibrilación auricular y enfermedad arterial coronaria. Los ETE pueden ocurrir en pacientes sin factores de riesgo conocidos, después de la administración de IgG por cualquier ruta: IM, IV o SC. Los ETE ocurren probablemente por el aumento en la viscosidad del suero por la IgG en sí y/o por el estado hipertónico (causado por los azúcares u otros estabilizadores) que pueden inducir activación de plaquetas. Las primeras infusiones, dosis mayores y velocidades altas de infusión se asocian con ETEs.

Las medidas para reducir riesgo para desarrollar ETE incluyen velocidad menor de infusión (0.05 g/kg/h por la primera hora y 0.1 g/kg/h después), hidratación preinfusión/postinfusión, y limitar la administración IGIV de 0.4 a 0.5 g/kg/d. Los médicos deben considerar fraccionar las dosis de IGIC a días consecutivos si se requiere una dosis mayor. En pacientes de riesgo alto, puede requerirse profilaxis con aspirina, medicamento antiagregante plaquetario o heparina de bajo peso molecular.

De manera reciente, se identificó el factor XI activado (FXIa) como probable contaminante procoagulante que causa complicaciones tromboembólicas con productos de IgG. La investigación de un producto de IGIV retirado del mercado muestra que la actividad del FXIa se encontraba aumentada en el producto, probablemente como resultado de ligeros cambios en el proceso de fabricación. El aumento en FXIa probablemente se correlaciona con la tasa de ETE, aunque las complicaciones se ven rara vez en productos con niveles bajos de FXIa. Por lo tanto, es probable que los factores de riesgo individual de cada paciente también tienen un papel importante. El descubrimiento de que el factor XI (FXI)/FXIa de los productos de IGIV puede causar ETE llevó a cambios en el proceso de fabricación de la IGIV como el uso de ensayos de generación de trombina de alta sensibilidad para medir el potencial trombogénico de IgG y el uso de nuevos procesos de purificación por cromatografía e inmunoadsorbentes de FXI/FXIa.

Complicaciones infecciosas

La IGIV se considera como un producto sanguíneo, y por lo tanto contiene riesgos de transmisión de patógenos por sangre. Las partículas bacterianas son considerablemente mayores que en otros patógenos infecciosos y por lo tanto pueden removerse de manera ericaz con técnicas simples de filtración durante el proceso de fabricación. En contraste, las partículas de virus y priones pueden ser difíciles de remover. En los años 90, se reportaron casos de infección por virus de Hepatitis C (VHC) en pacientes que recibieron lotes experimentales de IGIV en Estados Unidos y Europa. En consecuencia, se agregaron pasos de inactivación viral a los procesos de fabricación, lo que resultó en un descenso marcado de transmisión de VHC y otros virus. Los procesos estándar para reducir el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas incluyen el cribado de los donadores para virus y procesos de inactivación y remoción del virus, lo que resulta en valores de reducción de 10 a 20 log₁₀ de partículas virales. Al momento actual, los productos de IgG se consideran libres de patógenos, y no se confirmó ningún caso de transmisión del virus de inmunodeficiencia humana por tratamiento con IgG.

Reacciones a inmunoglobulina subcutánea

Una ventaja importante de la IGSC sobre la IGIV es la rareza de los efectos adversos, los cuales se reporta que ocurren en menos de 5% de los pacientes. Berger analizó datos de diferentes estudios que incluyeron más de 40,000 infusiones de IGSC y mostró que la incidencia general de los efectos adversos sistémicos fue de 0.43%; esto parece ser debido a las dosis más pequeñas administradas en cada dosis y a la absorción sistémica relativamente gradual de la IGSC. Por el otro lado, las reacciones locales como prurito, edema, hipertermia, eritema, induración, dolor y hematoma son comunes, y ocurren en hasta 75% de los pacientes. El edema resulta del volumen infundido del producto (20-30 ml por sitio) administrado al tejido subcutáneo en un periodo corto y el tejido atraído hacia el sitio por diferencia osmótica. El eritema, la hipertermia, y el prurito son probablemente por mediadores inflamatorios producidos de manera local, los cuales aumentan la permeabilidad vascular. Los síntomas por lo general duran de 24 a 48 horas y no requieren tratamiento. En la mayoría de los casos, la gravedad y la frecuencia de las reacciones locales disminuyen con el tiempo y el uso continuo de IGSC no suele llevar al abandono del tratamiento. No se describen secuelas a largo plazo en el sitio de infusión como fibrosis, atrofia, lipodistrofia o nódulos subcutáneos.

RESUMEN

La terapia de remplazo con IgG es crítica para el tratamiento de múltiples PIDDs que afectan la producción de anticuerpos, y en años recientes, su uso se amplió hasta incluir otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias. El número de indicaciones para la terapia con IgG va en aumento. Los médicos deben familiarizarse con las diferencias entre productos y los efectos adversos y otras complicaciones que podrían ocurrir con el tratamiento con IgG; esto ayudará a asegurar que se elijan las opciones adecuadas de tratamiento para cada paciente. Las consideraciones incluyen la vía de administración, las dosis, el intervalo, la velocidad de infusión, y la duración del tratamiento. El ajuste de dosis se debe basar en los resultados clínicos y los niveles mínimos y de estado estable de la IgG, en especial en pacientes con enfermedad pulmonar crónica.

Ya que el remplazo con IgG de por vida es el único tratamiento disponible para la mayoría de los pacientes con deficiencia primaria de anticuerpos, los médicos deben realizar una historia clínica detallada e identificar los factores de riesgo antes de desarrollar un plan de tratamiento. Los pacientes deben evaluarse para factores de riesgo y deben vigilarse durante y después de las infusiones de IgG. Además, los pacientes deben educarse acerca de los efectos adversos potenciales y la expectativa del tratamiento. El éxito depende de varios factores, como seguimiento a largo plazo, monitoreo continuo y la interacción entre pacientes y equipos multidisciplinarios.

Varios productores están refinando los procesos de purificación para hacer los productos de IgG más seguros, mejor tolerados, más concentrados y por lo tanto más fáciles y más económicos de administrar. Muchos de estos esfuerzos dieron lugar a productos que pueden infundirse IV o SC en casa por el paciente o familiares. La nueva formulación con hialuronidasa recombinante humana que ayuda a infusiones de mayor volumen y más rápido de IgG vía SC ya se aprobó en los Estados Unidos y la Unión Europea. Las nuevas formulas y los dispositivos de infusión están en desarrollo, lo que probablemente mejorará la calidad de vida de los pacientes.