Introducción
Las infecciones virales y bacterianas de las vías respiratorias son causas importantes de morbilidad en el primer año de vida. Los lactantes son colonizados con bacterias patógenas desde los primeros meses y están expuestos continuamente a virus respiratorios. La evidencia hasta la fecha sugiere que los virus y bacterias interactúan, llevando a infecciones del tracto respiratorio superior e inferior (ITRS y ITRI, respectivamente). Aunque la ITRI se asocia generalmente con hospitalización y alta morbilidad en niños pequeños, es menos frecuente que la ITRS, que es muy común y a menudo conduce a complicaciones bacterianas, tales como sinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda (OMA).
La OMA es una de las infecciones infantiles más comunes, causa principal de consulta médica pediátrica, y el motivo más común por el que los niños consumen antibióticos o son sometidos a cirugía. El desarrollo de OMA temprano en la vida aumenta el riesgo de OMA recurrente o crónica más adelante. Los esfuerzos preventivos en las últimas décadas pueden haber dado lugar a una reducción de la incidencia de la OMA.
Estos incluyen el advenimiento de las vacunas neumocóccicas conjugadas (VNC) y el uso rutinario de la vacuna antigripal en lactantes y niños, la disminución de las tasas de tabaquismo, y el aumento de las tasas de lactancia materna. Los datos sobre la incidencia de la otitis media (OM) y el impacto socioeconómico de la OM derivan de estudios previos. Es importante disponer de datos contemporáneos sobre la incidencia y el impacto de la OM.
El propósito de este estudio fue determinar de manera prospectiva la incidencia de ITRS viral y sus complicaciones en el primer año de vida en una cohorte de nacimiento sana y evaluar el efecto de las interacciones bacterianas-virales, y los riesgos genéticos y ambientales en el desarrollo de la OMA.
MÉTODOS
Diseño del estudio
Este fue un estudio prospectivo, longitudinal, realizado entre octubre del 2008 y marzo del 2014. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Medicina de Texas. Los lactantes sanos fueron enrolados con una edad < 1 mes desde la sala de recién nacidos o los centros pediátricos de atención primaria de la Universidad.
Se excluyeron los lactantes con parto prematuro, problemas médicos importantes o defectos anatómicos. Antes de la inscripción, los sujetos fueron pre-evaluados para polimorfismos de los genes del factor de necrosis tumoral α (TNF-308) y la interleucina-6 (IL-6-174), asociados previamente con susceptibilidad a la OMA. El plan fue reclutar a igual número de lactantes con polimorfismo del TNF-308 y de tipo salvaje, pero el intento de cruzamiento se discontinuó debido a los efectos del huracán Ike (septiembre de 2008) en el desplazamiento y la reducción de la población de Galveston.
Los sujetos fueron seguidos hasta el primer episodio de OMA o al menos 6 meses; los sujetos sin OMA fueron seguidos hasta la edad de 12 meses. Los datos recolectados en la captación y en cada contacto incluyeron los siguientes: historia familiar de OMA, número de hermanos, asistencia a guardería, exposición al humo del cigarrillo, y lactancia materna vs. alimentación con fórmula.
El personal del estudio visitó las casas para recoger mensualmente un hisopado nasofaríngeo en los meses 1 a 6 y 9. Los padres notificaron al equipo del estudio ante cada ITRS: congestión nasal, rinorrea, tos y/o dolor de garganta, con o sin síntomas constitucionales, como fiebre, disminución del apetito y sueño no reparador. Al inicio de la ITRS, y 3 a 5 días después, el sujeto fue visto por el médico del estudio; el tiempo y los viajes fueron compensados.
El investigador realizó un examen otoscópico y una timpanometría, y se recogieron muestras nasofaríngeas para estudios microbiológicos. El personal del estudio llamó a los padres semanalmente durante 4 semanas después del inicio de la ITRS para evaluar posibles síntomas de OMA. Se animó a los padres a llevar al niño para su examen siempre que sospecharan que podría tener una infección de oído. Investigadores entrenados en otoscopia hicieron el diagnóstico de OMA en base a los síntomas agudos (por ejemplo, fiebre, irritabilidad, otalgia), los signos de inflamación de la membrana timpánica (enrojecimiento intenso, abultada, u opaca), y presencia de líquido en el oído medio documentada por otoscopia neumática y/o timpanometría. Se intentó hacer video otoscopia en todos los casos.
La OMA como complicación de la ITRS se definió como la OMA producida dentro de los 28 días del inicio de la ITRS, a menos que un nuevo episodio de ITRS se produjera durante ese período, en el cual el caso de OMA era una complicación más reciente de la ITRS. La ITRI se definió como una enfermedad de las vías respiratorias inferiores precedida de una ITRS.
El personal del estudio llamó a los padres dos veces al mes para identificar episodios perdidos de ITRS, OMA o ITRI. Al alta del sujeto, se revisó la historia clínica electrónica para evaluar cualquier episodio perdido de ITRS, OMA o ITRI.
Las muestras de hisopado nasofaríngeo se utilizaron para la búsqueda de bacterias por cultivo, y de virus mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), como se describió anteriormente. Los ensayos por PCR detectaron 13 virus respiratorios, incluyendo adenovirus; bocavirus; coronavirus 229E, NL63, y OC43; enterovirus; metapneumovirus humano (MPV); influenza A y B; virus parainfluenza 1 y 3; virus sincicial respiratorio (VSR); y rinovirus (RV).
Estadística
La tasa de colonización bacteriana entre los grupos con OMA y sin OMA se comparó utilizando una tendencia lineal en el modelo logístico. El efecto de la colonización en presencia de OMA se estimó utilizando un modelo mixto, con el mes y el estado de la OMA como factores junto con el efecto de interacción; el caso fue un efecto de intersección aleatoria.
Se comparó el número de ITRS entre los sujetos con y sin OMA mediante el uso de un modelo de Poisson estándar. Debido a que los hallazgos para determinar la presencia de ITRS así como de virus o bacterias no eran uniformes o no duraban la misma cantidad de tiempo, se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox multivariable para eventos periódicos a fin de comparar la incidencia de ITRS y OMA por co-presencia viral o bacteriana; el caso se consideró como un efecto aleatorio. Un modelo de riesgo multivariable similar se utilizó para evaluar el efecto de los factores ambientales estáticos o dinámicos, así como el genotipo. La significación estadística se alcanzó con un valor de P <0,05.
RESULTADOS
Un total de 367 sujetos fueron enrolados y controlados; de éstos, 311 (85%) completaron el estudio y 56 (15%) se perdieron durante el seguimiento. El 21% de los sujetos fue seguido por 6 meses, el 14% hasta el primer episodio de OMA entre los 6 y 12 meses, y el 65% hasta los 12 meses.
ITRS y complicaciones
De 887 episodios de ITRS (305 lactantes), los investigadores vieron 413 (48%); los restantes se documentaron por teléfono o por revisión de los registros médicos. Los sujetos experimentaron entre 1 y 9 episodios de ITRS (media = 3); la prevalencia de ITRS fue de 3,7 y 3,2 por niño y por año en los primeros 6 y 12 meses, respectivamente.
La sinusitis o la ITRI presentes dentro de los 28 días del inicio de la ITRS se consideraron complicaciones de la ITRS. La sinusitis se diagnosticó sólo clínicamente (en su mayoría por médicos no participantes del estudio), en base a la persistencia y/o la gravedad de los síntomas. Se registró sinusitis clínica después de 41 episodios de ITRS en 37 sujetos (4,6% de los episodios de ITRS). Debido a la incertidumbre en el diagnóstico de sinusitis en este grupo de edad, no se reportaron más detalles sobre este cuadro clínico.
Hubo 66 episodios de ITRI (51 sujetos) que ocurrieron después de una ITRS; la tasa de ITRI como complicación de la ITRS fue del 7,6%. La prevalencia de ITRI en los primeros 6 y 12 meses de vida fue de 0,25 y 0,24 por niño y por año, respectivamente.
Incidencia y prevalencia de OMA
En general, 143 lactantes (46%) experimentaron 180 episodios de OMA, todos menos 2 dentro de los 28 días de una ITRS previa. Dos episodios de OMA fueron diagnosticados sin historia precedente de ITRS. La tasa de OMA después de una ITRS fue del 21% (178 de 859). La OMA se diagnosticó, en promedio, 5 días después del inicio de la ITRS (mediana = 3 días). Los investigadores diagnosticaron 104 episodios de OMA (58%); otros diagnosticaron 76, 22 con ITRI fueron diagnosticados por los médicos del hospital.
De los episodios de OMA diagnosticados por otros, 93% documentaron evidencia sólida de OMA, incluyendo abombamiento, contenido purulento/otorrea, y/o opacificación; el 7% careció de documentación. Al no tener evidencia que invalidara el diagnóstico, no se excluyeron estos casos de los análisis adicionales. La prevalencia de OMA a la edad de 6 meses y 12 meses fue de 0,56 y 0,67 por paciente-año, respectivamente.
Factores que afectan las ocurrencias de OMA en el primer año de vida
Colonización bacteriana nasofaríngea
Se evaluaron los resultados del cultivo bacteriano de los hisopados nasofaríngeos recolectados mensualmente y durante los episodios de ITRS/OMA en los sujetos con (n = 143) y sin OMA (n = 168) durante el primer año de vida. Las tasas de colonización con 3 bacterias patógenas aumentaron con la edad. Los lactantes con OMA fueron colonizados más a menudo con bacterias patógenas generales (P <0,005), con Haemophilus influenzae (P <0,001), y con Moraxella catarrhalis (P = 0,015). No se detectaron diferencias estadísticamente significativas para el Streptococcus pneumoniae (P = 0,54).
ITRS viral
Un total de 311 sujetos tuvieron 859 episodios de ITRS. Hubo 466 episodios de ITRS en 143 pacientes con OMA y 393 episodios en 168 sujetos sin OMA. Los sujetos con OMA tuvieron ITRS significativamente más frecuentes que los que no tuvieron OMA (4,7 vs. 2,3 episodios por niño-año; P <0,002). Los tipos de virus y la carga viral en las ITRS con o sin OMA a partir de los casos vistos por el grupo de estudio fueron previamente reportados.
En general, se testearon 2153 especímenes a partir de 362 sujetos; se detectaron virus en el 76% de las muestras de ITRS: 60% con un solo virus y 40% con múltiples virus. Los virus en muestras de virus únicos fueron los siguientes: RV (55%), VSR (11%), parainfluenza (8%), coronavirus (8%), MPV (7%), adenovirus (4%), enterovirus (3%), bocavirus (2%), e influenza (2%).
Interacciones virales y bacterianas durante la ITRS y la OMA
De 413 episodios de ITRS vistos por el grupo de estudio, los datos de bacterias y virus, obtenidos dentro de los 7 días del inicio de la ITRS, estuvieron disponibles en 395 (96%) episodios.
La presencia de cualquier virus, M. catarrhalis, o S. pneumoniae se asoció con un aumento del riesgo de ITRS. Los datos también sugirieron interacciones significativas entre M. catarrhalis (pero no otras bacterias) y VSR, RV, y MPV; por lo tanto, los autores analizaron estas interacciones específicas dentro de cada subconjunto.
La presencia de VSR, o de M. catarrhalis, pero no de ambos, aumentó el riesgo de ITRS en comparación con ninguno de ellos. No se detectó ninguna diferencia significativa en los casos con VSR, en comparación con M. catarrhalis, sobre el riesgo de ITRS en este subconjunto. Para RV y MPV, la presencia de M. catarrhalis, virus, o ambos aumentó significativamente el riesgo de ITRS, en comparación con ninguno de ellos. También la presencia de RV o MPV aumentó el riesgo de ITRS, en comparación con la presencia de M. catarrhalis sin virus.
De 104 episodios de OMA diagnosticados o confirmados por el grupo de estudio, hubo 83 (80%) episodios con datos bacterianos y virales disponibles dentro de los 7 días del diagnóstico y antes del tratamiento de la OMA con antibióticos. La presencia de cualquier virus o S. pneumoniae aumentó significativamente el riesgo de OMA, en comparación con la ausencia de agentes patógenos. Los datos también sugirieron interacciones de M. catarrhalis, pero no de otras bacterias, con el VRS y el RV.
Por lo tanto, se analizaron más detalladamente estos subconjuntos específicos. La presencia de M. catarrhalis, RV, o ambos incrementó el riesgo de OMA, en comparación con ningún germen; pero la presencia de RV no alteró el riesgo de OMA, en comparación con la presencia de M. catarrhalis. La presencia de M. catarrhalis, VSR, o ambos aumentó el riesgo de OMA, en comparación con ninguno. Además, el VSR, comparado con M. catarrhalis, aumentó el riesgo de OMA, pero M. catarrhalis con VSR disminuyó el riesgo de OMA, en comparación con VSR sin M catarrhalis.
Factores ambientales y genéticos
Los autores recogieron datos del riesgo ambiental en el enrolamiento y en las visitas mensuales, las consultas por ITRS y OMA, y las entrevistas telefónicas, un promedio de 12 determinaciones de datos por sujeto.
Se analizaron los datos de los primeros 6 meses de vida, debido a que todos los niños fueron seguidos hasta los 6 meses de edad (n = 239 lactantes); los datos disponibles después de los 6 meses no fueron uniformes, ya que los sujetos completaron el estudio después de que el primer episodio de OMA fuera diagnosticado. La asistencia a guardería y el tener varios hermanos se asoció con un mayor riesgo de ITRS. La disminución del riesgo de ITRS se asoció con el nacimiento después de febrero de 2010, la lactancia materna exclusiva por > 6 meses, el aumento de la duración de la lactancia, y el aumento de la prolongación del tiempo hasta la inclusión de la alimentación exclusiva con fórmula.
Setenta lactantes experimentaron 87 episodios de OMA antes de los 6 meses. En comparación con los niños sin OMA, la disminución del riesgo de OMA se asoció con lo siguiente: lactancia materna exclusiva por > 3 meses, aumento de la duración de la lactancia materna, y aumento de la prolongación del tiempo para la alimentación exclusiva con fórmula. No se detectó ningún factor ambiental o genético que aumentara el riesgo de OMA en este modelo.
DISCUSIÓN
En este gran estudio de cohorte de nacimiento realizado durante la era de la vacunación con VNC y vacuna antigripal, los lactantes experimentaron 3,2 ITRS por niño y por año. Los estudios de cohortes de nacimiento en las infecciones virales respiratorias han sido llevados a cabo en su mayoría fuera de los Estados Unidos y se han centrado en las ITRI y en el asma en la infancia; los autores se centraron en la OMA, la complicación más común de la ITRS. Ellos demostraron claramente que las infecciones virales frecuentes, la colonización bacteriana, y la falta de lactancia materna son factores de riesgo importantes para OMA. Los datos también sugieren que las interacciones entre M. catarrhalis y virus respiratorios pueden alterar el riesgo tanto para la ITRS como para la OMA.
Este estudio proporcionó un seguimiento cercano de los sujetos con ITRS y OMA y la vigilancia pasiva de los datos de los registros médicos electrónicos cubrió todas las consultas pediátricas en Galveston además de la revisión del diagnóstico de OMA por otros profesionales. La incidencia de OMA en este estudio fue de 6%, 23% y 46% a los 3, 6, y 12 meses de edad, respectivamente, con una disminución apreciable de la incidencia con respecto a estudios anteriores con diseños similares. Datos de estudios de finales de 1980 y 1990 informaron una incidencia de OMA del 18% a los 3 meses de edad, del 30% al 39% a los 6 meses, y del 60% al 62% al año de vida.
Es probable que las intervenciones médicas de las últimas décadas, como el uso de vacunas contra el neumococo y el virus influenza, las mayores tasas de lactancia materna, y la disminución del tabaquismo, hayan ayudado a reducir la incidencia de OMA. Informes más recientes de estudios poblacionales de cohortes de nacimiento utilizando cuestionarios o entrevistas con los padres han reportado incidencias de OMA aún más bajas (por ejemplo, 5% -16% a los 6 meses, y 23% al año de vida).
Las infecciones respiratorias virales son frecuentes en los lactantes. Más del 75% de los sujetos en este estudio habían desarrollado una ITRS para los 6 meses de edad, mientras que todavía tenían anticuerpos maternos, y > 90% para los 12 meses. Se diagnosticó una ITRI en el 11% y el 18% de los niños a los 6 y 12 meses de edad, respectivamente. Debido al enfoque en la OMA, muchos lactantes completaron el estudio después del primer episodio de OMA, o a la edad de 6 meses.
Por lo tanto, la incidencia de ITRS e ITRI en los segundos 6 meses de vida puede no ser tan precisa como durante los primeros 6 meses, debido a que un menor número de sujetos permanecieron en el estudio. Sin embargo, los datos de los autores apuntaron a la morbilidad actual significativa de las infecciones respiratorias virales y al claro beneficio de la lactancia materna en la reducción de la ITRS y la OMA, como se ha demostrado previamente.
Curiosamente, se halló que los lactantes nacidos después del 2010, que recibieron la vacuna VNC13 en lugar de la VNC7, experimentaron una reducción del riesgo de ITRS, pero no del riesgo de OMA. Los números de OMAs fueron pequeños y estos resultados pueden no estar relacionados específicamente con la inmunización con VNC. El pequeño número de eventos de OMA también puede explicar la falta de asociación entre la asistencia a guardería o el número de hermanos y el aumento del riesgo de OMA.
Los estudios previos de los autores en niños de 6 meses a 9 años habían mostrado asociaciones entre los polimorfismos de TNF-308 e IL-6-174 y la susceptibilidad a OM. El objetivo original del presente estudio fue determinar los mecanismos por los cuales el riesgo genético, representado por el TNF-308 vuelve al huésped susceptible a la OM. Por desgracia, el intento de enrolar el mismo número de recién nacidos con polimorfismo TNF-308 y emparejarlos con los controles se suspendió debido a la modificación de la población de Galveston después del huracán Ike (2008).
Las proporciones finales de sujetos con polimorfismos de TNF-308 e IL-6-174 estuvieron dentro de las poblaciones descriptas anteriormente (3%-44% para TNF-308 y 32% -47% para IL-6-174). Curiosamente, estos polimorfismos no afectaron la susceptibilidad a la OMA en este estudio. La diferencia en los resultados puede deberse a la temprana edad de los sujetos. Debido a que los anticuerpos maternos protegen a los lactantes de las infecciones temprano en la vida, es posible que los efectos de estos polimorfismos en la susceptibilidad a la OMA sean evidentes sólo a una edad más avanzada, cuando la incidencia de OMA es superior (por ejemplo, en la edad pico de incidencia de 6-36 meses). Un estudio reciente de 96 lactantes < 9 meses de edad tampoco halló una asociación entre TNF-308 e IL-6-174 y la susceptibilidad a la OMA.
Debido a la amplia variedad de virus respiratorios y bacterias patógenas, los análisis de las interacciones virales-bacterianas son complejos, especialmente en estudios con datos longitudinales. Estudios previos han analizado las asociaciones entre las interacciones víricas-bacterianas y el riesgo de OMA comparando los datos de los casos con y sin OMA. Otros han estudiado las interacciones virales-bacterianas en niños asintomáticos. Los autores analizaron el riesgo, representado por la RR, durante los eventos de ITRS y OMA en base a la presencia de bacterias y virus específicos. Curiosamente, hallaron que no sólo los virus aumentaron el riesgo de ITRS; M. catarrhalis y S. pneumoniae también lo aumentaron.
Por otro lado, hallaron una mejor protección para S. pneumoniae (niños nacidos después 2010) asociada con una disminución del riesgo de ITRS. Un estudio reciente de niños con síntomas de ITRS informó que la rinitis, la congestión nasal, y la tos tuvieron asociaciones positivas con la colonización por M. catarrhalis; otro estudio informó una asociación positiva entre la rinitis y la colonización por H influenzae. Estos resultados tomados juntos sugieren que la colonización por bacterias también puede realzar los síntomas de ITRS durante la infección viral.
Durante la ITRS, la presencia de M. catarrhalis aumentó el riesgo de ITRS, independientemente de la presencia o ausencia de virus. Curiosamente, la interacción M. catarrhalis-VSR mostró una disminución significativa del riesgo de OMA en comparación con el VSR solo, pero los números fueron pequeños. Estas complejas interacciones virales-bacterianas pueden proporcionar pistas sobre la patogénesis de la ITRS y la OMA, pero se necesitan estudios que utilicen muestras más grandes. Un mejor conocimiento de estos mecanismos podría dar lugar a diversas intervenciones, como el desarrollo de nuevas vacunas bacterianas y virales, lo que ayudaría a reducir la carga de estas enfermedades comunes de la infancia.
CONCLUSIONES
La ITRS fue común durante la infancia y contribuyó a complicaciones tales como OMA, sinusitis, e ITRI. En comparación con décadas anteriores, la incidencia de la OMA ha disminuido. La lactancia materna prolongada se asoció con reducciones significativas tanto de la ITRI como de la OMA. S pneumoniae y M. catarrhalis fueron bacterias co-infectantes importantes durante el desarrollo de la ITRS en los lactantes. Las interacciones virales-bacterianas durante la ITRS y la OMA pueden aumentar el riesgo de manifestaciones de enfermedad. Estas complejas interacciones entre virus y bacterias requieren mayor investigación.
Comentario
Las infecciones de las vías respiratorias son una de las patologías más frecuentes de los primeros años de vida, y como se ha descripto previamente, contribuyen al desarrollo de complicaciones tales como otitis, sinusitis, y compromiso del tracto respiratorio inferior. La coexistencia de virus y bacterias parecería aumentar el riesgo de enfermedad y sus complicaciones.
Si bien ciertas acciones han contribuido a la disminución de las infecciones respiratorias, como la vacunación antineumocóccica y antigripal, el descenso de las tasas de tabaquismo y la prolongación de la lactancia materna, queda mucho camino por recorrer en este sentido. Conocer mejor los mecanismos de infección y de las interacciones de virus y bacterias permitirá desarrollar intervenciones que disminuyan la carga de enfermedad en esta población vulnerable.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
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