Noticias SLaai: Alergia a alimentos: Las bases

Hay varios mecanismos por los cuales las personas desarrollan reacciones adversas a los alimentos también denominadas intolerancia a los alimentos. Estas reacciones pueden considerarse tóxicas o no tóxicas (Fig. 1). Entre las reacciones no tóxicas, aquellas que no son mediadas de manera inmunológica, como las que implican defectos enzimáticos (por ejemplo, aminas vasoactivas) o reacciones a ciertas sustancias (por ejemplo, intolerancia a la lactosa), son por mucho más comunes que las mediadas inmunológicamente. Sin embargo, las reacciones autoinmunes afectan a millones de personas, son responsables de una morbilidad significativa y de costos de atención de salud y pueden causar reacciones graves que amenazan la vida y llegar a causar la muerte. La alergia alimentaria se definió por un panel de expertos del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas como “un efecto adverso para la salud que surge a partir de una respuesta inmune específica que se produce de forma reproducible sobre la exposición a un alimento dado”.

Esta respuesta comprende de manera básica todos los tipos de reacciones mediadas de forma inmunológica, como las causadas por el sistema inmune innato y adaptativo (Fig. 1).

El término alergia se acuñó en 1906 por el pediatra austriaco Clemens Von Pirquet, quien describió casos de enfermedad del suero en niños tratados con preparaciones de anticuerpos. Según Coombs y Gell, hay 4 tipos principales de reacciones alérgicas de acuerdo a los mecanismos de patogénesis. Las formas más comunes de reacciones adversas mediadas inmunológicamente por alimentos (reacciones de tipo I) siempre se caracterizan por el desarrollo de IgE contra los alérgenos alimentarios. Puede acompañarse de inflamación, inducida por los componentes celulares, y mediada por células T y eosinófilos. Los pacientes con alergia a los alimentos asociada a IgE pueden identificarse de acuerdo a la detección de IgE específica al alérgeno del alimento en suero y fluidos del cuerpo, y al medir respuestas celulares e in vivo mediadas por la IgE.

Aunque es tentador especular que la IgG específica a antígenos de alimentos puede causar reacciones adversas vía hipersensibilidad tipo II o III, no hay evidencia experimental sólida para apoyar la relevancia de estas reacciones de alergias a los alimentos que desarrollan los pacientes (Fig. 1). En consecuencia, varios documentos de posición recomiendan fuertemente estar en contra de las pruebas para IgG específica a alimentos en el diagnóstico de alergia a alimentos.

La hipersensibilidad tipo IV, que implica principalmente respuestas de células T específicas a antígeno de alimentos y puede dañar la mucosa del intestino, se asocia con trastornos tales como la enfermedad celíaca. La enfermedad celiaca se caracteriza por una reacción de hipersensibilidad contra la fracción gluten del trigo que comprende gliadinas solubles en alcohol y gluteninas solubles en ácidos y álcalis, acompañada por un componente autoinmune. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV también podrían estar involucradas la enterocolitis inducida por proteínas de los alimentos (Fig. 1). Los estudios demostraron que ciertas proteínas de los alimentos pueden inducir inflamación vía la activación directa del sistema inmune innato. Por ejemplo, los inhibidores de la amilasa tripsina del trigo y ciertos oligosacáridos de la leche pueden causar inflamación intestinal mediante la activación de los receptores tipo Toll 4, y ciertos alérgenos demostraron estimular el sistema inmune innato. Los mecanismos inmunes innatos podrían mediar la sensibilidad no celiaca al gluten.

En los países desarrollados, la alergia alimentaria asociada a IgE afecta a 3%-8% de los niños y 1%-3% de los adultos. No sólo es común, sino que a menudo es una condición grave y peligrosa para la vida que requiere un diagnóstico preciso y tiene fuertes efectos sobre los hábitos alimentarios y la vida social de un individuo. La leche, el huevo, el trigo, los cacahuates, las nueces, el ajonjolí, el pescado, las frutas y las verduras son inductores comunes de la alergia a alimentos asociada a IgE. Las alergias a alimentos como la leche, el huevo y el trigo a menudo se superan (pacientes adquieren tolerancia), mientras que las alergias al cacahuate, la nuez y el pescado a menudo persisten durante la vida. La incidencia exacta de alergias a los alimentos no está establecida de forma plena debido a que hay discrepancias entre los resultados de los estudios en los que se autorreportaron las alergias alimentarias versus los diagnosticados mediante diversos ensayos (por ejemplo, provocación, pruebas cutáneas o pruebas serológicas).

La prevalencia y la gravedad de las alergias alimentarias parecen ser cada vez mayores. Además de los factores genéticos, un número de factores ambientales, culturales y de comportamiento afectan la frecuencia, la gravedad, y el tipo de manifestaciones alérgicas en los pacientes. Un estudio reciente identificó diferencias epigenéticas en las células CD4+ T de niños con alergias alimentarias mediadas por IgE, en comparación con niños sin alergia alimentaria―diferencias como éstas pueden contribuir al desarrollo de una alergia a los alimentos. De acuerdo con la hipótesis de la higiene, la disminución en el tamaño de la familia y la mejora en la higiene personal contribuyen al aumento de la prevalencia de las alergias mediadas por IgE. Por otro lado, los factores como un estilo de vida antroposófico (comer alimentos orgánicos que contienen lactobacilos y la restricción en el uso de antibióticos, antipiréticos, y vacunas) se asocian a una menor incidencia de alergias. Se propuso que la exposición insuficiente a metabolitos dietéticos y bacterianos podría haber contribuido al aumento de los trastornos inflamatorios en países del occidente.

Sensibilización alérgica y respuesta inmune secundaria

El término sensibilización alérgica describe la primera inducción de una respuesta alérgica inmune al alérgeno a encarar. Dos rutas de sensibilización alérgica están bien establecidas (Fig. 2A). La clase 1 de alérgenos alimentarios (por ejemplo, leche, huevo o cacahuate) son alérgenos orales que causan la sensibilización vía el tracto gastrointestinal. La clase 2 de alérgenos alimentarios son aeroalérgenos (por ejemplo, el alérgeno mayor del abedul Bet v 1) que causa sensibilización vía el tracto respiratorio. Las respuestas inmunes contra estos alérgenos pueden reaccionar de forma cruzada con alérgenos alimentarios homólogos (por ejemplo, el alérgeno mayor de la manzana Mal d 1) para causar síntomas.

De manera reciente, se propuso que las personas se sensibilizan a los alérgenos de alimentos a través del contacto con la piel, pero hay pocos estudios de este proceso. De forma interesante, estudios de animales modelos indicaron que la sensibilización epicutánea conlleva a la expansión de mastocitos intestinales dependientes de IgE y reacciones alérgicas inducidas por alimentos. Para una visión general de la fuente de los alérgenos de alimentos que pudieran causar sensibilización vía el tracto respiratorio y la piel, ver el artículo de Asero y Antonicelli.

Los determinantes de la sensibilización alérgica incluyen características de la barrera epitelial, el propio alérgeno (si los alérgenos son estables y no se degradan en el ambiente o el tracto gastrointestinal), los componentes no alergénicos de la matriz del alimento, y sustancias que actúan como adyuvantes (Fig. 2A). Por ejemplo, se propuso que los alérgenos alimentarios tienen mayor estabilidad durante la digestión que otras moléculas en la comida. Se propuso que factores intrínsecos (por ejemplo, factores genéticos como mutaciones en el gen de la filagrina) y factores exógenos (por ejemplo, alcohol, medicamentos antiinflamatorios, patógenos, o estrés) reducen la función de barrera del epitelio intestinal y facilitan la sensibilización. Por otra parte, los anticuerpos secretores, en particular la IgA secretora (SIgA), tienen un papel importante en el refuerzo de la barrera epitelial. Los ratones deficientes de SIgA e IgM secretora son propensos a desarrollar choque anafiláctico inducido por alérgenos de alimentos, que puede superarse por la inducción de tolerancia con células T reguladoras.

Muchos factores genéticos y ambientales contribuyen a la predisposición atópica de los individuos. Estos determinan su susceptibilidad a desarrollar respuestas alérgicas inmunes contra los alérgenos. En individuos atópicos que tienen una predisposición hacia el desarrollo de alergias asociadas a la IgE, los encuentros con alérgenos activan, después del procesamiento por las células presentadoras de antígenos (por ejemplo células dendríticas o células B), células T cooperadoras 2 específicas al alérgeno (Th2), que producen citocinas tales como la interleucina (IL)4 e IL13. Estas citocinas inducen el cambio de clase y la producción de IgE específica al alérgeno. La sensibilización alérgica primaria (tal como un cambio de clase hacia la producción de IgE) ocurre temprano en la vida y conduce a células T e IgE de memoria, que pueden ser impulsadas con el contacto repetido con el alérgeno (respuesta inmune secundaria). Al entrar en contacto con un alérgeno alimentario primario, los individuos no alérgicos producen IgG específica al alérgeno e IgA, que no inducen reacciones alérgicas. La formación de IgE específica al alérgeno alimentario es una característica principal de la alergia a alimentos asociada a IgE y su diagnóstico.

Los análisis del curso del tiempo de la sensibilización alérgica a fuentes de alérgenos alimentarios y respiratorios en estudios de grandes cohortes de nacimiento demostraron que las alergias alimentarias y sus síntomas asociados se desarrollan antes que las alergias respiratorias. Y más adelante en la vida, hay una tendencia inversa en la cual la alergia alimentaria se supera y la alergia respiratoria aumenta y domina. De manera interesante, la prevalencia de las alergias alimentarias es aproximadamente 10 veces más baja que la de las alergias respiratorias. Esto puede deberse a que la exposición oral a los alérgenos activa los mecanismos de tolerancia (mediante las células T reguladoras) y con menor frecuencia resulta en sensibilización alérgica que la exposición respiratoria a alérgenos.

Varios mecanismos celulares parecen influir en la sensibilización primaria alérgica vs tolerancia en el intestino. La tolerancia puede estar mediada por la presentación de antígenos por las células dendríticas, que interactúan con los receptores de la lectina tipo C; la IgE unida a las células dendríticas puede disminuir la inflamación alérgica a nivel de mucosas. Se reportó que niños con alergia al huevo tuvieron disminución en la función de las células T reguladoras neonatales en comparación con los niños sin alergia al huevo. Por otro lado, los niños que superaron la alergia a la leche de vaca tuvieron respuestas incrementadas de las células T reguladoras. Estos hallazgos indican que las células T reguladoras modulan el desarrollo de la alergia a alimentos.

Después de la sensibilización primaria, la respuesta inmune alérgica se refuerza con la exposición repetida al alérgeno, lo que aumenta la activación de las células T específicas para alérgenos y la producción de IgE.

En las personas con una alergia respiratoria, la respuesta a IgE es impulsada por el contacto con un alérgeno de la mucosa, y de manera interesante, no parece requerir de las células T cooperadoras. Otra característica interesante de la respuesta establecida secundaria de IgE es que en adultos con una alergia, el perfil de alérgenos reconocidos por la IgE no cambia de manera sustancial, mientras que parece que los niños pequeños se pueden sensibilizar a nuevos alérgenos. En el caso de una alergia respiratoria, el contacto del alérgeno a través de la mucosa respiratoria aumenta en gran manera la producción de IgE, pero tiene poca influencia sobre las otras clases de anticuerpos específicos a alérgenos (por ejemplo, IgA o IgG). Las células B ε de memoria respondedoras pueden residir en la mucosa respiratoria o en los tejidos linfoides adyacentes, pero poco se sabe acerca de la localización precisa de las células implicadas en respuestas secundarias de la IgE en pacientes alérgicos.

Los mecanismos por los cuales las respuestas de IgE específica a alérgenos alimentarios aumentan en los pacientes con alergia alimentaria son poco entendidos. Cuando se administraron alérgenos alimentarios por vía oral, los pacientes tuvieron fuertes incrementos en la producción de IgG específica al alérgeno, acompañada de una elevación inicial de la IgE. Estos hallazgos indican que la ingestión de alérgenos puede impulsar la producción de IgG específica a alérgenos así como de IgE. Es posible que los alérgenos orales puedan aumentar la producción de IgE causante de enfermedad, así como de IgG potencialmente protectora; esto podría explicar por qué la eliminación o la ingesta continua de alérgenos alimentarios pueden beneficiar a los pacientes.

Está claro que evitar los alérgenos alimentarios durante un período prolongado de tiempo reduce los niveles de IgE específica al alérgeno cuando por debajo del nivel umbral para los síntomas (Fig. 2B). Sin embargo, existe controversia sobre si la ingesta de alérgenos alimentarios es benéfica. Si la ingesta de alérgenos alimentarios estimula principalmente la producción de anticuerpos IgG de protección, la tolerancia podría ser inducida y la producción de IgE específica al alérgeno podría reducirse. Sin embargo, la producción insuficiente de IgG podría causar que los niveles de IgE aumentaran, y llevar a mayor sensibilidad y sintomatología. Varios estudios recientes demostraron que la inducción de anticuerpos IgG específicos a alérgenos, que bloquean el reconocimiento de la IgE de los alérgenos alimentarios, se asocia con la inmunoterapia exitosa para la alergia alimentaria.

Patogenia y manifestaciones de alergia a alimentos

Tras la interacción con antígenos de los alimentos, la IgE se convierte en reacción cruzada y se une a los mastocitos y los basófilos vía el receptor de alta afinidad FcεRI (Fig. 2C). Este proceso activa estas células, y causa la liberación de gránulos que contienen mediadores inflamatorios preformados (por ejemplo, histamina), así como de síntesis de novo y/o liberación de mediadores (por ejemplo, leucotrienos), proteasas (por ejemplo, triptasa), citocinas inflamatorias (por ejemplo, IL4), y moléculas quimiotácticas. Los mastocitos y los basófilos se activan a pocos minutos de la reacción cruzada de la IgE, por lo tanto, este proceso se llama reacción alergia inmediata; los síntomas ocurren poco después del contacto con el alérgeno.

Debido a que los alérgenos de los alimentos entran en la sangre a través del tracto gastrointestinal, los síntomas se pueden desarrollar de manera directa en los sitios de contacto del alérgeno (por ejemplo, la boca, el esófago y/o el intestino), o en otros órganos. Las reacciones sistémicas se producen cuando los alérgenos capaces de cruzar con las células efectoras que se unen a la IgE pasan la barrera de la mucosa a la circulación (Fig. 2C, derecha). La captación de alérgenos también puede afectar los sistemas circulatorio y nervioso.

Los factores que contribuyen al tipo y la gravedad de la reacción incluyen la cantidad de alérgeno ingerido, la estabilidad del alérgeno contra la digestión y la permeabilidad de la barrera epitelial (Fig. 2C). La reacción alérgica inmediata conduce a una intensa inflamación que puede poner en riesgo la vida. La liberación de mediadores vasoactivos en la circulación puede conducir a un colapso vascular y choque anafiláctico (Tabla suplementaria 1).

Los estudios realizados con reactivos bien definidos (por ejemplo, IgE monoclonal, sistemas celulares in vitro, alérgenos definidos y epítopos de la IgE) demostraron que la degranulación de las células efectoras, y por lo tanto la intensidad de la reacción de tipo inmediata, aumentan con el número de epítopos de IgE en un alérgeno, niveles altos de IgE específica al alérgeno, e IgE específica al alérgeno de alta afinidad. El hecho de que niveles altos de IgE específica al alérgeno causan incremento de la expresión del FcεRI en los mastocitos y los basófilos, y con ello una carga más densa de estas células con IgE, podría ser responsable de la asociación entre los niveles de IgE específica al alérgeno contra alérgenos alimentarios estables y la gravedad de las reacciones alérgicas. Además de los niveles de FcεRI en los mastocitos, el número de mastocitos y basófilos (probablemente relacionado con el número y la activación de mastocitos) los niveles de triptasa intestinal también parecen estar relacionados con la gravedad de las reacciones a los alérgenos de los alimentos. De manera interesante, estudios realizados en modelos animales demostraron que las citocinas, tales como IL-4 pueden inducir la expansión de mastocitos intestinales.

Además de la reacción alérgica inmediata (el mecanismo patogénico más frecuente de alergias asociadas a IgE), las reacciones alérgicas de fase tardía también se producen después del contacto con el alérgeno; hay 2 tipos. La respuesta de fase tardía a los alérgenos se estudió principalmente en modelos cutáneos, tales como modelos de ampollas y heridas. Varias horas después del contacto del alérgeno y la reacción inmediata, hay una afluencia de basófilos y eosinófilos. Esta afluencia es sensible a esteroides y parece involucrar el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. Se sabe relativamente poco sobre la importancia de las reacciones de fase tardía en la alergia a alimentos, pero es tentador especular que podrían estar involucradas en las formas de gastroenteritis eosinofílica inducida por alérgenos de alimentos. De hecho, los datos de modelos animales experimentales indican que las respuestas de basófilos inducidas por linfopoyetina tímica estromal promueven la esofagitis eonsinófilica. De manera interesante, también se demostró que los eosinófilos entéricos no sólo contribuyen a la inflamación, sino que controlan a las células dendríticas para iniciar las respuestas inmunes primarias mediadas por células Th2, lo que indica una compleja interacción entre las células en las alergias a alimentos.

Además de las respuestas de fase tardía, las reacciones de tipo retardado pueden ocurrir 24-48 horas después del contacto con el alérgeno. Esto se asemeja a las características de una reacción de hipersensibilidad tipo IV, que involucra células T específicas a los alérgenos. El alérgeno y las células T específicas pueden activarse de manera dependiente e independiente de la IgE (Fig. 2). De hecho, en pacientes con alergias, las células presentadoras de antígeno expresan FcεRI así como el receptor de baja afinidad para la IgE (FcεRII también conocido como CD23). Las células utilizan este receptor para la presentación del alérgeno facilitada por la IgE―un proceso encontrado ser más efectivo para la activación de la célula T que la presentación del alérgeno sin la IgE. Los estudios realizados con péptidos de alérgenos que no reaccionan con la IgE y derivados de alérgenos recombinantes demostraron que la activación de células T específicas al alérgeno también pueden ocurrir sin IgE, y dar lugar a reacciones alérgicas de tipo retardado en los pacientes.

Se demostró que la inducción de dermatitis atópica por alérgenos alimentarios requiere no sólo las células Th2 (y citocinas Th2 tales como IL4, IL13, y IL5―una citocina que activa eosinófilos), sino también las células Th1, que median la inflamación alérgica retardada. El interferón-γ, secretado por células Th1 específicas al alérgeno, demostró inducir daño epitelial en un modelo de alergia respiratoria.

La inflamación alérgica tipo inmediato y retardado que ocurre durante la alergia a alimentos asociada a IgE se estudió de forma amplia en pacientes con síndrome de alergia oral (SAO). El SAO es causado por la sensibilización a los alérgenos respiratorios que son similares de manera estructural a los alérgenos en los alimentos, lo que conduce a una respuesta inmune de reactividad cruzada. La forma más común del SAO se desarrolla con la sensibilización al alérgeno mayor del polen de abedul, Bet v 1. En pacientes con esta forma de SAO, la respuesta inmune de reacción cruzada reacciona con alérgenos en alimentos derivados de las plantas como manzanas, nueces, zanahorias y apio. Esto lleva a síntomas locales de alergia de tipo inmediato (prurito local y edema de labios o lengua), causados por la degranulación de mastocitos mediada por la IgE. Sin embargo, los alérgenos alimentarios de plantas relacionadss a Bet v 1 se digieren en el tracto gastrointestinal, por lo tanto las reacciones sistémicas ocurren sólo en casos excepcionales (como después del consumo de grandes cantidades de alérgenos de alimentos de plantas durante el ejercicio), y el choque anafiláctico no ocurre. Del mismo modo, la cocción destruye la IgE, pero deja péptidos intactos reconocidos por las células T específicas a alérgenos. La ingestión de alérgenos alimentarios de plantas relacionadas con Bet v 1 por consiguiente puede activar células T específicas a alérgenos por mecanismos independientes de la IgE, e inducir la fase tardía y crónica de la inflamación alérgica para causar trastornos tales como dermatitis atópica en pacientes sensibilizados.

La información sobre el tiempo hasta el inicio de las reacciones alérgicas después de la ingesta de alérgenos alimentarios (minutos-horas vs horas-días) y el fenotipo alérgico (por ejemplo, urticaria vs dermatitis atópica) puede ayudar a determinar si los síntomas implican activación inmediata de mastocitos o basófilos mediada por IgE, o inflamación alérgica crónica o de fase tardía causada por activación de células T o eosinófilos. Entonces, es posible seleccionar la terapia más adecuada. Por ejemplo, las reacciones inmediatas se tratarían con antihistamínicos, antileucotrienos, epinefrina, estabilizadores de mastocitos, o anti-IgE, mientras que la inflamación crónica de fase tardía se trataría con esteroides o anti-IL-5.

Prevención de las alergias alimentarias

De acuerdo con las guías actuales de alergia alimentaria y anafilaxia de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, no hay restricciones en cuanto a la dieta para las madres durante el embarazo y la lactancia. La lactancia materna exclusiva se recomienda para los primeros 4-6 meses de vida, que impide el desarrollo de alergias. Si la lactancia materna no es posible, las fórmulas hipoalergénicas con efectos preventivos documentados se recomiendan para niños de riesgo elevado. La lactancia materna transfiere SIgA protectora al niño, lo que puede prevenir la sensibilización alérgica y evita la exposición temprana a potenciales alérgenos alimentarios. Este proceso puede involucrar a la captación de complejos alérgeno-SIgA mediante receptores en las células M. Aunque algunos estudios demostraron que la ingesta temprana de probióticos puede reducir el desarrollo de manifestaciones alérgicas, en particular eccema, otros estudios encontraron que los suplementos con probioticos durante la infancia temprana no impidieron el desarrollo de enfermedades alérgicas. Del mismo modo, no hay evidencia clara de que la administración de prebióticos o lipopolisacáridos pueda prevenir el desarrollo de alergias. Por consiguiente, actualmente no hay pruebas para apoyar el uso de prebióticos o probióticos en la prevención de las alergias alimentarias. Sin embargo, la investigación está en curso para identificar probióticos o prebióticos específicos que afecten el desarrollo de alergias.

Diagnóstico y tratamiento

Una vez que un paciente se diagnostica con una alergia a los alimentos, se vuelve importante identificar el alérgeno(s) que causa el trastorno y determinar si está mediada por IgE. Si es así, se pueden seleccionar tratamientos para las alergias asociadas a la IgE (Fig. 3). En los primeros estudios de alergia a los alimentos, los diagnósticos se basan en un análisis cuidadoso de historias de casos y diarios para documentar los síntomas y los alimentos ofensores. Para más información sobre el diagnóstico de alergia a alimentos, vea la figura 3 y los artículos de Sicherer y Sampson. De Silva et al, y Boyce et al.

Los resultados de serología y pruebas in vitro solos no son suficientes para el diagnóstico de alergia a los alimentos asociada a IgE ya que la presencia de IgE específica al alérgeno no siempre se asocia a síntomas. Esto podría deberse a que ciertos antígenos en los alimentos reaccionan con la IgE pero no tienen actividad alergénica. Además, ciertos alérgenos se degradan de manera fácil y/o no pasan la barrera epitelial en cantidades suficientes. Por esta razón, a menudo las pruebas de provocación son útiles y necesarias para confirmar la alergia a alimentos asociada a IgE. Las pruebas cutáneas son relativamente fáciles de realizar, pero al igual que para pruebas de IgE, los resultados no siempre se asocian con los síntomas. Las pruebas cutáneas pueden detectar degranulación de los mastocitos mediada por IgE; estas incluyen la prueba de punción cutánea, prick to prick, e intradérmicas. La prueba de parche puede detectar reacciones de tipo retardado mediadas por reacciones de células T.

Las pruebas de provocación oral son las más precisas en el diagnóstico de las alergias alimentarias asociadas a IgE con relevancia clínica, una vez que se detectó la IgE específica al alérgeno. Esto implica la colocación del paciente en dieta de eliminación, y volver a introducir los alimentos o proporcionar un reto abierto de provocación oral. Un estudio doble ciego, controlado con placebo es el estándar para oro para la identificación del antígeno. Sin embargo, el estudio de reto alimentario doble ciego, controlado con placebo puede inducir reacciones graves y requiere una planificación cuidadosa y de facilidades de una clínica bien equipada.

Varias pruebas de provocación implican la aplicación de alérgenos en la mucosa. Avances importantes en el diagnóstico de alergias a los alimentos y la identificación de los alérgenos causantes de enfermedades incluyen nuevas pruebas multiplex de alergia in vitro, que implican alérgenos purificados.

Las alergias a los alimentos asociadas a IgE se tratan con tratamientos específicos al alérgeno como el evitar el alérgeno causante de la enfermedad vía dietas que aseguren una nutrición balanceada con los mínimos efectos posibles en la calidad de vida. La dieta de eliminación es el tratamiento a largo plazo más relevante e importante como estrategia para la alergia alimentaria. Una vez que se identificó el alérgeno alimentario causante se debe el alimento alergénico. Para un resumen de la ruta de tratamiento y las guías clínicas de tratamiento, ver los artículos por Scicherer y Sampson, De Silva y colaboradores y Boyce y colaboradores. Para pacientes con alergia a la leche de vaca, la leche puede reemplazarse con fórmulas extensamente hidrolizadas.

La inmunoterapia alérgica específica (SIT) es actualmente el único tratamiento específico al alérgeno y modificador de la enfermedad que tiene efecto a largo plazo. La SIT se usa principalmente para tratar alergias respiratorias, y con menos frecuencia para tratar las alergias alimentarias, ya que las vacunas estandarizadas no están disponibles. En el caso de las alergias a los alimentos, la SIT a menudo se prefiere oral, al administrar el alimento causante en lugar de una vacuna. Los avances en la caracterización molecular de los alérgenos alimentarios darán a lugar a la elaboración de vacunas definidas para el tratamiento de las alergias a los alimentos, como para los alérgenos respiratorios, que quizá puedan estar disponibles en el futuro.

Los pacientes diagnosticados con alergias alimentarias mediadas por IgE pueden recibir medicamentos para reducir sus síntomas. Estos pueden seleccionarse de acuerdo al involucro de la degranulación de basófilos o mastocitos asociada a la IgE (antihistamínicos, antileucotrienos, epinefrina, o anti-IgE) o por activación de células T o eosinófilos (esteroides, anti-IL5) (Fig. 3). Este procedimiento está empezando a entrar a la práctica clínica.

Estructura de los alérgenos de alimentos, patogénesis y diagnóstico

Desde la década de 1980, se aprendió mucho acerca de la estructura y las características de los alérgenos y la reacción clínica que causan. Los investigadores produjeron alérgenos recombinantes que comprenden repertorios de los alérgenos más comunes. En lugar de los extractos de alérgenos definidos por la enfermedad, que se preparan de la fuente de los alérgenos (por ejemplo, trigo, manzana, leche o cacahuate) (Fig. 4) y que consisten en varias mezclas de alérgenos y materiales no alérgicos, las moléculas de alérgenos puros están disponibles para el diagnóstico y el tratamiento específicos al alérgeno. Los alérgenos recombinantes purificados pueden usarse para determinar el perfil de reactividad de la IgE del paciente.

Muchas fuentes de alérgenos contienen alérgenos que tienen poca o nula relevancia clínica ya que son pobres inductores de reacciones alérgicas. Estos incluyen epítopos de carbohidratos reactivos a IgE sin actividad alergénica, o moléculas que sólo inducen síntomas moderados o locales. Otras moléculas pueden inducir reacciones alérgicas graves sistémicas (fig. 4).

Los alérgenos marcadores se identificaron a partir de las fuentes más comunes de alérgenos de alimentos (por ejemplo, manzana, cacahuate, leche y trigo). Los alérgenos marcadores son aquellos encontrados sólo en fuentes específicas, y pueden usarse para confirmar sensibilidad a estas fuentes. Otros alérgenos están presentes en diferentes fuentes de alimentos. Los pacientes sensibilizados a estos pueden desarrollar síntomas posteriores a la ingesta de alimentos no relacionados.

Las moléculas de alérgenos individuales se nombran y enlistan por el comité de nomenclatura de la Organización Mundial de la Salud y la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas. Para una visión general de la caracterización bioquímica general y las características de los alérgenos (ver artículo por Valenta). Varias bases de datos también almacenan información sobre los alérgenos, como nombres, clasificaciones y características (por ejemplo, http://www.allergen.org/; http://farrp.unl.edu/resources/farrpdatabases; http://allergen.nihs.go.jp/ADFS/; http: // www.allergome.org/; http://www.meduniwien.ac.at/allergens/allfam /; y http://www.allergenonline.org/).

La tabla 1 muestra algunas de las familias importantes de alérgenos de plantas comestibles y alimentos de origen animal. De acuerdo a una clasificación reciente, los alérgenos de diferentes fuentes se pueden agrupar en familias con funciones biológicas, estructura primaria y reactividad cruzada inmunológica similares. Unos pocos ejemplos para alérgenos de diferentes familias que se pueden atribuir a estas familias estructuralmente relacionadas se muestran en la tabla 1.

El diagnóstico de alergias a los alimentos y otros hizo la transición desde la identificación de las fuentes de alérgenos sin conocimiento de las moléculas que causan los síntomas, a la identificación precisa de las moléculas que inducen las alergias. Este proceso se llama “diagnóstico de alergia resuelto por componentes” y “diagnóstico molecular de alergia”.

La habilidad para poner a prueba la reactividad de un paciente a un creciente número de moléculas de alérgenos bien caracterizados requirió el desarrollo de nuevas pruebas de diagnóstico. Ahora se pueden probar pequeños volúmenes de suero para la reactividad de la IgE a múltiples alérgenos de manera simultánea. Los chips que contienen moléculas de análisis de micromatrices de alérgenos se desarrollaron para este propósito; se pueden utilizar para analizar muestras de suero para reactividad con un amplio conjunto de moléculas. Este enfoque es ideal para el análisis de los niños, o estudios de diferencias o cambios en las respuestas inmunes alérgicas en grandes grupos, como en cohortes de nacimiento. Basado en el diagnóstico de alergia resuelto por componentes, se pueden predecir el tipo y la gravedad de los síntomas. Además, los componentes más relevantes pueden identificarse para ayudar en el desarrollo de tratamientos específicos a alérgenos y estrategias preventivas.

Prevención y terapia específicas al alérgeno

Una limitación importante de la SIT es la dificultad en la preparación de vacunas eficaces y seguras desde su fuente alergénica natural. Sin embargo, basados en el conocimiento de la estructura del alérgeno causante de la enfermedad, se hizo posible producir nuevas formas de vacunas de alergias basadas en moléculas purificadas de alérgenos (Fig. 5). Los ensayos clínicos demostraron la eficacia de inmunoterapias que incluyen alérgenos recombinantes en su forma salvaje, plegada. Las vacunas pueden desarrollarse en base a estos alérgenos, bajo condiciones estandarizadas.

Sin embargo, los alérgenos de tipo salvaje todavía contienen epítopos que activan la IgE y las células T, y por lo tanto podrían inducir reacción alérgica en los pacientes. Tres enfoques, basados en alérgenos modificados, se desarrollaron para fabricar una vacuna más conveniente, efectiva y segura. Esto permite la selección objetiva de diferentes facetas de la respuesta inmune alérgica. Incluyen péptidos sintéticos derivados de alérgenos que contienen epítopos de células T específicos al alérgeno sin reactividad de la IgE. Debido a su tamaño pequeño, las vacunas de péptidos pueden inducir tolerancia de células T sin respuestas de IgG específica al alérgeno. Los alérgenos derivados recombinantes hipoalergénicos se caracterizan por reducir fuertemente la reactividad de la IgE, y contienen epítopos de células T específicas al alérgeno. Después de la internalización, pueden inducir respuesta de IgG específica al alérgeno. Los péptidos unidos al transportador que contienen epítopos de células B son proteínas fusionadas que consisten de una proteína transportadora no relacionada al alérgeno y péptidos no alergénicos de los sitios fijadores de IgE de los alérgenos. Carecen de reactividad de la IgE y de la mayoría de los epítopos de células T específicas a alérgenos, pero pueden inducir anticuerpos IgG específicos al alérgeno.

Estos enfoques están en ensayos de inmunoterapia para pacientes con alergias respiratorias. Los resultados de estudios clínicos indican que la inducción de IgG específica al alérgeno que bloquea la interacción entre el alérgeno y la IgE es necesaria para la inmunoterapia de alergia respiratoria y a alimentos. Por lo tanto, es concebible que la alergia alimentaria se trate de manera similar a las alergias respiratorias―no sólo con SIT oral, sino también con protocolos de vacunación. De hecho, la vacuna para alergia a pescado, basada en derivados hipoalergénicos recombinantes del alérgeno mayor del pescado (Cyp c 1), está en evaluación en un ensayo de fase 2 de inmunoterapia en un programa de investigación financiado por la Unión Europea.

Las alergias a los alimentos también pueden evitarse con estrategias prenatales y postnatales tempranas para prevenir la sensibilización alérgica. Estudios en modelos animales demostraron que la vacunación de ratonas embarazadas con moléculas que inducen IgG específica al alérgeno, o la administración de IgG específica al alérgeno, previenen la sensibilización alérgica en el descendente. Hay evidencia que la administración postnatal de leche hidrolizada que contiene péptidos derivados del alérgeno puede inducir tolerancia. Sin embargo, un estudio reciente en el cual a niños con riesgo para enfermedad celiaca se les dio gluten en la infancia no demostró tener efectos. Los programas de investigación están en camino para determinar cuándo y cómo es mejor exponer a los infantes a los alérgenos potenciales (por ejemplo, alérgeno del cacahuate) para evitar la sensibilización y/o inducir tolerancia.

Además de los enfoques prenatales, las estrategias también se pueden desarrollar para prevenir la alergia basada en la vacunación temprana o la administración de IgG específica al alérgeno al poco tiempo de nacido. Además de la administración subcutánea, la inmunoterapia para alergia a alimentos puede darse sublingual, oral o epicutánea. La terapia sublingual se usa para vacunación terapéutica, pero de manera reciente se encontró ser segura e inducir tolerancia en niños con sensibilización por IgE pero sin síntomas alérgicos. Estudios clínicos de pacientes con alergias al cacahuate o al huevo encontraron que la inmunoterapia oral no sólo es efectiva como tratamiento, sino que también sostiene la protección por hasta 5 años. Varias formas de inmunoterapia oral actualmente se usan en diferentes países. Es necesario identificar los alérgenos relevantes causantes de enfermedad como también una ventana para la intervención temprana si es que se quieren desarrollar tratamientos específicos preventivos. Los estudios están en camino en cohortes de nacimiento. Debido a que la prevalencia es más alta en la alergia respiratoria que en la alergia alimentaria, es probable que los primeros estudios clínicos de prevención se practiquen para alérgenos respiratorios. Sin embargo, los hallazgos deben ser aplicables para la alergia alimentaria.

La inmunoterapia específica de pacientes sensibilizados con vacunas recombinantes y sintéticas está muy avanzada para la alergia respiratoria, pero el enfoque aplicado a los alérgenos respiratorios se usará para ayudar a desarrollar vacunas definidas para la alergia alimentaria. Derivados hipoalergénicos de alérgenos ya se encuentran hechos para varios alérgenos de alimentos importantes y se evaluaron en modelos animales e in vitro; una vacuna para la alergia de pescado se administró de manera segura en pacientes en un ensayo clínico. Por lo tanto se pueden esperar avances en la inmunoterapia sublingual para alergia a alimentos por medio de vacunas basadas en alérgenos recombinantes en el futuro cercano.