Introducción

El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son dos importantes enfermedades de las vías respiratorias con patrón obstructivo. Aunque su patogénesis es distinta en cuanto al origen, comparten rasgos fisiológicos similares y pueden llegar a coexistir como el así llamado síndrome de superposición de asma-EPOC (SSAE). Los pacientes con SSAE presentan un deterioro más rápido en la función pulmonar, exacerbaciones frecuentes, tienen puntuaciones más bajas en las pruebas de calidad de vida relacionada con la salud y requieren de una gran cantidad recursos médicos en comparación con los pacientes con sólo asma o EPOC. Se espera que aumente el número de pacientes con SSAE conforme los pacientes con asma envejezcan y con el aumento en el reconocimiento de este síndrome por parte de los médicos. Sin embargo, existe escasa evidencia establecida con respecto a su diagnóstico y tratamiento, ya que los pacientes con SSAE se excluyen de los ensayos clínicos tanto de asma como de EPOC.

Después de que los Comités Científicos tanto de la Iniciativa Global del Asma y la Iniciativa Global de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica proporcionaron un documento de consenso que describe el SSAE, este síndrome paria se convirtió en un área de investigación activa.

El asma y la EPOC no tienen rasgos patológicos independientes o exclusivos; sus rasgos se pueden superponer. Se reporta que tanto la hipervascularidad subepitelial como la angiogénesis están involucradas en la remodelación estructural de la vía aérea en el asma y se relacionan con la función pulmonar y la hiperreactividad bronquial. Los pacientes con SSAE tienen un componente asmático y por lo tanto pueden hasta cierto grado manifestar los mismos rasgos clínicos y fisiopatológicos que los pacientes con asma. Se reporta que los corticoesteroides inhalados (ICS) desempeñan un papel en la disminución de la remodelación angiogénica de las vías aéreas en el asma. Sin embargo, el tratamiento con ICS para la EPOC es controversial, aunque varios estudios grandes, aleatorizados y controlados demostraron que el tratamiento con ICS para EPOC grave a muy grave se asocia con una reducción en el número de exacerbaciones clínicas. Los broncodilatadores son fármacos clave para los pacientes con EPOC, mientras que los broncodilatadores utilizados solos no se recomiendan como tratamiento de los pacientes con asma.

El uso de ICS/LABA puede ser muy benéfico para los pacientes con SSAE, aún durante estadios tempranos de la enfermedad, por lo tanto, entender las diferencias clínicas entre el SSAE y la EPOC es muy importante.

Como se reportó de forma previa, se propuso el área de corte transversal (CSA) de los vasos pulmonares pequeños para su uso como un parámetro radiológico que refleja alteraciones en los vasos pulmonares y el grosor de la pared de la vía aérea se mide de manera fácil por tomografía computada.

Se realizó este estudio de acuerdo con la hipótesis de que los pacientes con SSAE podrían tener más lesión de la vía aérea y tener más vascularidad subepitelial que los pacientes con EPOC y que, por lo tanto, podrían beneficiarse del tratamiento con ICS/LABA. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar las diferencias clínicas, fisiológicas y radiológicas ente el SSAE y la EPOC.

Métodos

Sujetos

Los sujetos de estudio incluyeron 243 pacientes consecutivos a quienes se les diagnosticó o se sospechó de presentar EPOC clínicamente estable en el Hospital Universitario de la ciudad de Chiba de julio de 2010 a julio de 2014. Todos los pacientes tenían una historia de tabaquismo. El diagnóstico de asma se estableció de acuerdo a un aumento postbroncodilatador del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), respuesta al broncodilatador, variaciones diurnas en el registro del flujo espiratorio pico (PEF) o hiperreactividad bronquial moderada a grave, junto con una historia clínica compatible con asma de acuerdo a los Lineamientos Británicos de Tratamiento de Asma. La EPOC se diagnosticó según la historia de tabaquismo, examen físico, síntomas respiratorios y resultados espirométricos de acuerdo los criterios de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. También se confirmó de forma retrospectiva que todos los pacientes con SSAE seleccionados por los criterios cumplieran con los criterios recientes del SSAE según lo establecido por la declaración conjunta presentada por la Iniciativa Global del Asma y la Iniciativa Global de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Ninguno de los pacientes experimentó exacerbaciones agudas por lo menos desde 1 mes previo a su entrada en este estudio.

Se excluyeron pacientes por (1) cualquier lesión anormal del parénquima pulmonar, como neumonía intersticial; (2) cáncer de pulmón; (3) falla cardíaca congestiva; (4) enfermedades infecciosas como la tuberculosis; (5) otras enfermedades pulmonares obstructivas tales como la bronquiolitis obliterante o la panbronquiolitis difusa; y (6) cualquier trastorno cognitivo.

Después de la selección de pacientes, un total de 100 pacientes con EPOC y 40 pacientes con SSAE se incluyeron en este estudio. La proporción de pacientes con SSAE entre los pacientes con EPOC fue de 28.6%, lo cual fue muy similar a la prevalencia reportada de forma previa. De los pacientes con SSAE, a 20 pacientes sin tratamiento previo se les administró budesonida/formoterol. Se les suministró la prueba de evaluación de EPOC (CAT), pruebas de función pulmonar e imágenes por tomografía computada con multidetector (MDCT) en pre y postratamiento en el mismo día. También proporcionaron sus resultados del PEF autorreportado. La exacerbación del SSAE se definió como un curso corto de tratamiento con prednisolona (hasta 2 semanas) sola o en combinación con un antibiótico o un ingreso de urgencia al hospital debido al SSAE.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Univesidad de Chiba (aprobación número 857 y G22036). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.

Pruebas de función pulmonar

Después de que los pacientes inhalaron un agonista beta de acción corta (SABA), se realizaron pruebas de función pulmonar con un equipo CHSTA-8900 (Chest MI Corp, Tokio Japón), de acuerdo a los lineamientos de la Sociedad Torácica Americana y la Sociedad Respiratoria Europea. Se midió el volumen pulmonar total y la capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono (DLCO) por el método de dilución de helio y el método de una sola respiración, de forma respectiva. El porcentaje del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1 % del predicho) y el valor del porcentaje de DLCO por litro del valor del volumen pulmonar predicho (DLCO/VA [%predicho]) se determinaron de acuerdo a los lineamientos de la Sociedad Respiratoria Japonesa.

Tomografía computada con multidetector (MDCT)

A todos los pacientes se les practicó tomografía computada por MDCT-64 (Aquillion UNO; Toshiba Medical, Tokio, Japón) en inspiración completa. No se utilizó medio de contraste intravenoso. Los parámetros del MDCT fueron colimación de 0.5 mm; 120 kV; 20 mA (sistema de control de exposición automática); tiempo de rotación de portal de 0.5 segundos y paso del rayo de 0.83. Todas las imágenes se reconstruyeron con algoritmos de reconstrucción estándar con un grosor de corte de 0.5 mm e intervalos de reconstrucción de 0.5 mm. El tamaño de voxel fue de 0.63 x 0.63 x 0.5 mm.

Medidas del área de la luz de la vía aérea, área de la pared y el volumen de atenuación baja por tomografía computada

Las imágenes por reconstrucción se transfirieron a una estación de trabajo comercial (Aze, AZE Ltd., Tokio, Japón). Se reconstruyó la vía bronquial en tres dimensiones de forma automática a partir de imágenes de cortes transversos, sagitales y coronales. La vía bronquial se convirtió a una reconstrucción en multiplano curveado del eje bronquial largo, del cual se generó una imagen de eje bronquial corto perpendicular al eje largo. La imagen del eje corto se utilizó para determinaciones automatizadas con el principio de anchura completa a la mitad del máximo. Se determinó el área de la luz bronquial (Ai) y el porcentaje del área de pared (WA%) por 100% x WA/(WA + Ai). El delineado de la pared de la vía aérea se corrigió de forma manual cuando el delineado generado por computadora estaba claramente fuera de contorno. Se identificó hasta la cuarta generación bronquial (subsegmentaria) y se obtuvieron valores de media para Ai y WA% para cada generación. El bronquio apical del lóbulo superior se evaluó en una imagen inspiratoria. Se determinó el cambio en Ai entre inspiración y espiración por 100% x (Ai inspiratorio – Ai espiratorio)/Ai inspiratorio. Según un umbral de -960 unidades Hounsfield, se obtuvieron también el volumen pulmonar total y el volumen de atenuación baja (LAV). El LAV% se determinó por: 100% x LAV/volumen pulmonar total. Los valores se confirmaron de forma independiente por dos neumólogos (TS y YM) quienes estaban cegados a toda información clínica.

Medidas de vasos pulmonares pequeños por TC

Para las medidas del área transversal (CSA) de los vasos pulmonares pequeños, se seleccionaron tres imágenes de MDCT: a nivel de 1 cm arriba del margen superior del arco aórtico (campos pulmonares superiores), 1 cm debajo de la carina (campos pulmonares medios) y 1 cm por debajo de la vena pulmonar inferior derecha (campos pulmonares inferiores). Las imágenes por MDCT se analizaron con el software Image J, Versión 1.44.

Las medidas de CSA se elaboraron con estos pasos. Se adoptó la técnica de umbral para el campo pulmonar con atenuación entre -500 y -1024 unidades Hounsfield. Las imágenes segmentadas se convirtieron a imágenes binarias con un nivel de ventana de -720 unidades Hounsfield. Los vasos pulmonares se desplegaron en negro. El rango de circularidad se estableció de 0.9 a 1.0 con la función de “Analiza Partículas” incorporada en el software de ImageJ. Se determinó el porcentaje total de CSA de vasos pulmonares <5 mm2 (%CSA <5) a nivel subsegmentario. Se sumaron las áreas de corte transversal de tres cortes seleccionados de tomografía computada y se determinó el promedio de estos valores. Estos datos se confirmaron de forma independiente por dos neumólogos (TS e YM) quienes permanecieron cegados a todos los datos clínicos.

Tratamiento con budesonida/formoterol

Se administró una dosis fija de budesonida/formoterol (Symbicort®) de 160/4.5 µg dos inhalaciones, dos veces al día a 20 pacientes con SSAE sin tratamiento previo. Previo a su inclusión en este estudio, ninguno de estos pacientes había tomado ningún medicamento para asma o EPOC, como esteroides (orales o inhalados) o broncodilatadores. Se les permitió a los pacientes utilizar un mismo tratamiento con budesonida/formoterol como rescatador y mantenimiento para controlar ataques menores de asma.

Variaciones diurnas autorreportadas de PEF

Se le entregó a los 20 pacientes con SSAE medidores de flujo pico (Mini-Wright Peak Flow Meter®; Clement Clarke Internacional, Harlow, UK) para autorreportar sus resultados de flujo espiratorio pico (FEP) y un diario para mantener el registro de estas lecturas. A todos estos pacientes se les entrenó de manera completa en el uso correcto de este equipo y se contestaron todas de sus dudas. Se les instruyó a registrar el FEP en posición erecta cinco veces al día (al despertar en la mañana, entre 9 y 11 am, entre 2 y 4 pm, entre 6 y 8 am y a la hora de dormir) antes y a los 3 meses de haber comenzado con el tratamiento de budesonida/formoterol. Las variaciones diurnas del FEP se calcularon por: (valor más alto del día – valor más bajo del día)/(media del más alto y el más bajo del día); estos resultados se promediaron por una semana.

Análisis estadístico

Los resultados se presentaron como media ± desviación estándar. Los resultados de las pruebas de función pulmonar, el cuestionario de evaluación del EPOC (CAT) y la evaluación radiológica de los pacientes con SSAE y EPOC se compararon con la prueba U de Mann-Whitney. Para los pacientes con SSAE, los resultados de las pruebas de función pulmonar, CAT y abordaje radiológico realizadas antes del tratamiento se compararon con los resultados de las mismas pruebas realizadas después de 3 meses de tratamiento con budesonida/formoterol, con la prueba no paramétrica de rango de sumas de Wilcoxon. El nivel de significancia se estableció como P < 0.05. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software JMP 10.0 (Instituto SAS, Cary, NC, USA).

Resultados

Características de los pacientes

Las características generales de 40 pacientes estables con SSAE y 100 pacientes estables con EPOC se presentan en la Tabla 1. No hubo diferencias significativas entre estos grupos para sexo, edad, historia de tabaquismo e índice de masa corporal. Como se esperaba, la respuesta a SABA fue mayor para los pacientes con SSAE que para los pacientes con EPOC. (EPOC vs SSAE: 3.54%±4.80% vs 11.6%±9.3%, P < 0.001). Las distribuciones de los resultados de los predichos del VEF1 no difirieron de manera significativa entre estos grupos (EPOC vs ACOS: 58.0% ±17.3% vs 58.1%± 17.6%, P = 0.676). Tampoco hubo diferencias significativas en los resultados de la capacidad vital forzada y su relación del volumen residual con la capacidad pulmonar total. Estos resultados indicaron que ambos grupos estaban bien balanceados con respecto a la función pulmonar, excepto por la respuesta reversible de las vías aéreas al broncodilatador. Es de notar que los pacientes con EPOC tuvieron valores porcentuales predichos menores de DLCO/VA en comparación con los pacientes con SSAE. (EPOC vs SSAE: 70.7% ±19.9% vs79.9% ± 23.6%, P < 0.05).

Con respecto a la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud, los pacientes con SSAE tuvieron puntuaciones de CAT más altas en comparación con los pacientes con EPOC (EPOC vs SSAE: 9.8 ± 6.8 vs 12.3 ±7.2, P = 0.046; Figura 2). Este hallazgo fue en acuerdo con un reporte previo, que identificó peores resultados en cuanto a calidad de vida para los pacientes con SSAE, de acuerdo al Cuestionario Respiratorio de St George.

Aspectos radiológicos del SSAE en comparación con EPOC

Es bien sabido que el asma, así como el EPOC, implica inflamación y remodelación de las vías aéreas pequeñas. Evidencia reciente muestra que el grosor de la pared de las vías aéreas proximales de acuerdo a lo detectado por TC (WA%) pudo predecir discapacidad de las vías aéreas pequeñas y mostró una buena correlación con los resultados del VEF1 y el volumen residual. La medida de %CSA <5 se utilizó para evaluar las alteraciones de la vasculatura y la pefusión pulmonar. Así mismo, este equipo investigador reportó de forma previa que en los pacientes con EPOC el %CSA <5 presenta una correlación negativa con el LAV% (porcentaje de volumen de atenuación baja). Por lo tanto, los autores se enfocaron en estas dos variables de tomografía computada con multidetector (WA% y %CSA <5) y las comparamos entre los pacientes con SSAE y EPOC. No hubo diferencias significativas en los resultados de LAV% entre los pacientes con EPOC y los pacientes con SSAE (SSAE vs EPOC: 4.5%±8.2% vs 6.2%±9.3%, P = 0.963). Sin embargo, los pacientes con SSAE tuvieron valores significativamente más altos de WA% (SSAE vs EPOC: 79.1%±4.0% vs76.9%±3.4%, P = 0.001) y resultados más altos de %CSA <5 (SSAE vs EPOC: 0.861± 0.249 vs 0.731±0.265, P = 0.011) que los pacientes con EPOC (Figura 3). Estos hallazgos fueron característicos del SSAE y no se reportaron de forma previa.

Efectos del tratamiento con budesonida/formoterol en los pacientes con SSAE

Las características generales de los pacientes tratados con budesonida/formoterol se muestran en la tabla 2. Ninguno de los pacientes había recibido tratamiento hasta el inicio de tratamiento con budesonida/formoterol realizado en este estudio. Ninguno de los pacientes del estudio experimentó exacerbaciones agudas durante el periodo de estudio (hasta 12 semanas después de haber iniciado el tratamiento con budesonida/formoterol). La figura 4 muestra los cambios longitudinales en los desenlaces clínicos para los pacientes con SSAE. Durante el periodo de 12 semanas de estudio, el tratamiento con budesonida/formoterol tuvo como resultado un aumento significativo del VEF1 (1.44± 0.58 L vs 1.57±0.58 L, P = 0.005) y del registro de variaciones diurnas autorreportadas del FEP (12.5± 3.3 L vs 7.5±4.0 L, P = 0.0002).

Con respecto a los hallazgos por tomografía computada, el tratamiento con budesonida/formoterol tuvo como resultado un aumento leve de los valores de WA% (76.6±4.1 L vs 72.9±4.2 L, P = 0.002) y resultados de %CSA <5 (0.83± 0.23 L vs 0.73±0.17 L, P = 0.048), pero no tuvo efectos en los resultados de LAV en el transcurso del tiempo (5.3±11.8 L vs 5.2± 12 L, P = 0.0507). En conjunto con las mejorías en el flujo de aire, las puntuaciones totales de CAT se redujeron de forma significativa en respuesta a este tratamiento (13.4±8.0L vs 9.3±9.5 L, P = 0.015). Durante el período de estudio de 12 semanas, no se registraron efectos adversos de ningún grado relacionados con el tratamiento de budesonida/formoterol, incluso neumonía.

Discusión

Los pacientes con SSAE tuvieron mayor capacidad de difusión, mayor grosor de la pared de la vía aérea, mayor densidad de la microvasculatura pulmonar y resultados más pobres en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud que los pacientes con EPOC, a pesar de ser de edad similar y tener valores comparables del VEF1. Hasta la extensión del conocimiento de los autores, éste es el primer estudio que demuestra las características radiológicas y funcionales de los pacientes con SSAE, quienes se seleccionaron de acuerdo a criterios clínicos.

El hallazgo nuevo en este estudio fue que hubo diferencias radiológicas entre la EPOC y el SSAE en la imagen por tomografía computada con multidetector. Los grupos de pacientes en este estudio eran balanceados con respecto a sus características demográficas y ambos grupos tenían un grado similar de cambios enfisematosos (LAV%); esto es, grados similares de destrucción del parénquima. Los resultados del grosor de la vía aérea (WA%) fueron significativamente más altos en los pacientes con SSAE y, de manera interesante, estos pacientes mostraron una reducción en esta variable en respuesta al tratamiento con budesonida/formoterol. En contraste, el tratamiento con budesonida/formoterol no tuvo ningún efecto en los cambios enfisematosos (LAV%). Estos resultados sugieren que el SSAE es una enfermedad con predominio de lesión de la vía aérea en comparación con la EPOC. Más aún, la remodelación de la vía aérea en el SSAE exhibió reversibilidad considerable en respuesta al tratamiento con ICS/LABA, de forma similar al asma.

Otro hallazgo interesante de este estudio fue que los pacientes con SSAE tuvieron resultados más altos de %CSA <5 que los pacientes con EPOC. La medida por TAC de %CSA <5 es una medida radiológica introducida de forma reciente para reflejar la densidad de la microvasculatura pulmonar, la cual es útil para evaluar la perfusión pulmonar. En los pacientes con EPOC, una disminución de %CSA <5 precedió los cambios enfisematosos en las imágenes por tomografía computada con multidetector y se correlacionó con los resultados del VEF1. Esto es en acuerdo con la bien conocida hipótesis que el menguante factor de crecimiento vascular endotelial induce apoptosis de las células del parénquima epitelial y endotelial y ocasiona los cambios enfisematosos en la EPOC. En contraste, la inflamación de la vía aérea en el asma se acompaña de aumento de la secreción del factor de crecimiento vascular endotelial y un aumento en la microvasculatura subepitelial. La fuga de esta microvasculatura inmadura potencia la inflamación de la vía aérea y la hipersensibilidad. Para estas circunstancias, la combinación de ICS/LABA podría mitigar la remodelación tanto de la vía aérea como de la vasculatura pulmonar, por medio de la supresión de la inflamación, además de disminuir la constricción vascular local.

De hecho, no se demostró aún que el porcentaje de vasos con diámetro menor de 5 mm al corte transversal (%CSA<5) refleje de manera directa la perfusión peribronquial. Sin embargo, es interesante que los pacientes con SSAE, quienes tienen un fenotipo de asma reversible, tuvieron resultados más altos de %CSA <5 que aquellos con EPOC. Una disminución de %CSA <5 en paralelo con WA%, sugiere que el tratamiento con ICS/LABA tiene el potencial de resolver la remodelación de la microvasculatura pulmonar.

En el asma, la vía aérea contiene un porcentaje alto de vasculatura subepitelial (hasta 20%) y reducir esto podría tener un impacto considerable en el grosor de la vía aérea. Por lo tanto, es posible que reducir el lecho microvascular anormal pudiera haber resultado en el aumento en el diámetro de la vía aérea que propició la mejoría del VEF1 en los pacientes con SSAE.

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, el tamaño de muestra fue pequeño debido a que este estudio se condujo en un único instituto. Sin embargo, los datos fueron precisos y reproducibles, porque todos los parámetros se evaluaron con el mismo equipo. Segundo, se trata de un estudio observacional, de un solo brazo.

Se requiere de un estudio de confirmación con un tamaño de muestra más grande de pacientes con SSAE que se seleccionen de acuerdo a criterios clínicos. También será importante determinar el fármaco acompañante para un esteroide inhalado, ya sea LABA o un antagonista muscarínico de acción larga. En este contexto, los resultados de este estudio piloto deberían apoyar en la promoción de este concepto de la enfermedad para la conducción de un ensayo clínico aleatorizado de mayor escala.

Conclusión

Los pacientes con SSAE presentan rasgos clínicos aumentados, como más incapacidad en cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud, mayor capacidad de difusión, mayor grosor porcentual de la pared de la vía aérea (WA%) y mayor densidad porcentual de la microvasculatura pulmonar (%CSA<5) que los pacientes con EPOC.