Introducción
Las deficiencias primarias
graves de anticuerpos (DPA) requieren terapia de reemplazo con inmunoglobulina
(Ig)G de por vida. En el transcurso de los años 1980 y 1990, la administración
intravenosa IgG (IVIG) fue el método más común de reemplazo en la mayoría de
los países, pero la IgG subcutánea (SCIG) se llegó a establecer como un
tratamiento bien tolerado y eficaz, que es preferido por muchos pacientes y sus
familias. Los regímenes de tratamiento que incorporan los productos de IGIV e IGSC
ahora permiten a médicos, enfermeras y los padres/encargados de la atención
apoyar a pacientes con antecedentes clínicos y estilos de vida muy diferentes.
Se recolectó información
suficiente para sugerir que la elección de terapia con IgG para un paciente con
DPA ya no es una simple decisión binaria entre regímenes mensuales de IGIV y
semanales de IGSC. Las variables que impactan la elección de un régimen en
cualquier paciente con PAD incluyen la dosis mensual de IgG, la frecuencia y la
vía de administración, el dispositivo usado para la administración, el volumen
y la velocidad de infusión, el nivel recomendado de IgG al final de un ciclo de
infusión (nivel más bajos), el número de sitios de infusión, el producto y/o la
formulación usada, el sitio de atención y la administración de IgG, la
educación y el entrenamiento del paciente y la familia, el sistema de apoyo para
la administración, la aparición y el tratamiento de eventos adversos (EA), que
incluyen la necesidad de medicaciones pre- y pos- (es decir, para la profilaxis
o el tratamiento de dolores de cabeza pos-IGIV, el desgaste o la fatiga al
final de la dosis y otros síntomas; Fig. 1). La disponibilidad de regímenes de IGSC
semanales, bisemanales o más frecuentes con productos al 16 o 20%, en adición a
la administración intravenosa de preparaciones de IGSC al 5 o 10% o adicionada con hialuronidasa (fIGSC) cada 2, 3, o 4 semanas amplió
de forma considerable las opciones para los pacientes.
En general, los niveles más
altos de IgG se asocian con una resistencia más alta a la infección. Esto se
sugirió por mucho tiempo para la IGIV, pero también se documentó para la IGSC.
Sin embargo, los estudios sugieren una gran variabilidad en los niveles requeridos
de IgG para individuos diferentes para mantenerse libres de infección y en los
regímenes de dosis necesarios para mantener los niveles necesarios de IgG en
suero. Se discuten los avances recientes que consideran formular el mejor
tratamiento para cada paciente.
Objetivo de la terapia de
reemplazo con IgG
La meta de la terapia de
reemplazo con IgG a largo plazo es reducir la incidencia y la gravedad de las
infecciones y prevenir el deterioro de la función de los órganos a largo plazo.
Usualmente, esto requiere la normalización de los niveles de IgG en suero. La
terapia optimizada de reemplazo con IgG puede retrasar o anular la progresión y
el desarrollo de las complicaciones en las DPA, como las bronquiectasias, los
trastornos autoinmunes o los trastornos del tracto digestivo, y retardar el desarrollo
de la enfermedad pulmonar progresiva. El tratamiento también tiene como meta
mejorar la autopercepción de la salud en relación a la calidad de vida (HRQoL)
de niños, adultos y adultos mayores con DPA. La importancia de un diagnóstico
acertado para identificar aquellos pacientes más probables de beneficiarse de
la terapia de reemplazo con IgG es fundamental e inicial. Los métodos no satisfactorios
del laboratorio y una interpretación incorrecta de los resultados pueden llevar
a la implementación de la terapia de reemplazo con IgG que no es apropiada ni
efectiva. Por ejemplo, la interpretación cuidadosa de las respuestas de los
anticuerpos a la vacuna estándar neumocócica de 23 serotipos, con
determinaciones repetidas en el transcurso del tiempo, puede ser necesaria para
determinar la necesidad de la terapia de reemplazo con IgG a largo plazo. En
algunos casos, un ensayo empírico de IgG se puede indicar aunque no se
diagnosticó de forma clara una DPA subyacente. En otros casos, puede ser
apropiado ofrecer una discontinuación del ensayo de un régimen de tratamiento
establecido con IgG para permitir el lavado y la reevaluación de la habilidad
del paciente de mantener los niveles de anticuerpos y generar respuestas a la
vacuna de protección.
El enfoque hacia las
variables y los objetivos de la terapia con IgG puede cambiar en diferentes
etapas de la vida del paciente: las condiciones de vida, el grado de exposición
a enfermedades infecciosas y el inicio de complicaciones que requieren cambios
en la terapia.
Rutas de
administración: IGIV y IGSC para la terapia individualizada
La elección de la
vía de administración se debe considerar con una gama de parámetros clínicos y
del paciente. Aunque la terapia de reemplazo con IGIV se usó durante años, hay
más de 25 años de experiencia acumulada con la terapia con IGSC en Europa, en especial
en los países nórdicos. La IGSC ahora tiene una amplia disponibilidad en
Europa, los Estados Unidos y un aumento constante en otros países.
Desde un punto de
vista farmacocinético, la diferencia principal entre las vías subcutánea e intravenosa
es la tasa más lenta en que la IgG llega al torrente sanguíneo después de la
administración subcutánea y la frecuencia de la administración. La farmacocinética
de la IgG se puede describir por un modelo bicompartimental, con la IgG en
equilibrio con los compartimentos vasculares y extravasculares. La IGIV se infunde
de forma directa al compartimento intravascular, y logra niveles altos de forma
inmediata, los cuales decaen con rápidez durante los siguientes días mientras
la IgG se distribuye al compartimento extravascular. El volumen extracelular en
general es dos veces el del compartimento intravascular, así el nivel de IgG se
reequilibra a la mitad del nivel más alto. Después, el catabolismo provoca la
caída del nivel de forma más lenta durante las semanas posteriores. Las
infusiones de IGSC forman un depósito inicial en los sitios locales, después
del cual la IgG se transporta del tejido subcutáneo a la linfa y después al
torrente sanguíneo. La falta de la llegada rápida a una concentración alta de
IgG con la IGSC se asocia con una incidencia substancialmente reducida de EA sistémicos
y graves. En adición, los niveles séricos cercanos al estado estable de la IgG
se logran con una administración semanal o más frecuente de IGSC y confieren
una protección comparable contra las infecciones. En contraste, unos análisis combinados
recientes mostraron que el índice de infección aumenta mientras los niveles de
IgG caen hacia el final de cada ciclo de dosis de 3 o 4 semanas de IGIV. No es
posible lograr el estado estable de niveles de IgG que se obtiene con la IGSC
semanal al utilizar la IGIV.
La incidencia
reducida de los EAs sistémicos y la facilidad comparativa de la infusión
subcutánea facilitan los regímenes de la administración de IGSC en casa, por el
propio paciente o por la familia. Sin embargo, esta opción de tratamiento
requiere de un individuo fiable, comprometido y un educador experimentado.
Las formulaciones
de IGIV más recientes que están disponibles se asocian con tasas bajas de EAs sistémicos,
los cuales en general son tolerables y se relacionan en su mayoría a la tasa de
infusión. Es más probable que estos se encuentren durante la primera o segunda
infusión de cualquier producto (o si hay una infección concurrente). Sin
embargo, en algunos pacientes, los niveles más bajos antes de la siguiente dosis
de IGIV pueden causar efectos de “desgaste” como un riesgo mayor de infección,
fatiga y/o una sensación de malestar en algunos pacientes. Para estos
pacientes, una dosis mayor de IGIV, un intervalo más corto entre infusiones de IGIV
o la substitución de infusiones semanales o más frecuentes de IGSC puede ser
preferible. En situaciones clínicas específicas como la citopenia mediada
inmunológicamente asociada a la DPA, la IGIV puede ser más eficaz en subir de
forma rápida el recuento de plaquetas o de glóbulos blancos, debido a los
efectos inmunomoduladores establecidos. A la inversa, a los
pacientes con una pérdida de proteínas gastrointestinales o renales se pueden
beneficiar de las dosis que se absorben de una forma más gradual, más pequeñas de
las que por lo general se usan con IGSC.
En algunos países,
un seguro específico o las políticas de pagar en relación al producto, la vía, las
dosis, y/o los niveles más bajos pueden restringir la habilidad del proveedor
para optimizar el régimen de tratamiento. Sin embargo, una propuesta bien
razonada y referenciada o un ensayo terapéutico de 3-6 meses para establecer la
eficacia pueden ofrecer una manera de progresar.
Terapia con IgG y
la economía de la salud
Múltiples factores
que incluyen el producto, el método de administración (es decir, con o sin una
bomba) y si se usa un coeficiente de ajuste de las dosis, pueden determinar el
costo relativo de la IGSC en comparación a la terapia con IGIV. Como la IGSC se
autoadministra por la mayoría de los pacientes, los costos de las instalaciones
y los profesionales de atención médica deben reducirse o eliminarse. Estudios
suecos, alemanes y canadienses mostraron una ventaja económica en la
administración de la IGSC en la casa en comparación con la terapia de IGIV en
hospital y también una reducción de 50% en los costos para los
pacientes/familias. En Quebec, los pacientes y padres pasaron menos tiempo
fuera de la casa o en otras actividades para la terapia con IGSC que con IGSC,
y el costo médico total y el costo no médico total fueron significativamente
más bajos para la IGSC que para la IGIV (P < 0.001). En la Colombia
Británica, el costo al sistema de salud se redujo por CA$5736 por paciente
durante 3 años al usar IGSC en comparación con la terapia previa con IGIV. Un
beneficio adicional para los pacientes que usan IGSC es la posibilidad de hacer
otra actividad durante la infusión subcutánea. Según una encuesta reciente de
la Organización Internacional del Paciente con Inmunodeficiencia Primaria
(IPOPI), el tiempo promedio de recibir una infusión de IGSC fue menor de dos
horas, en comparación a aproximadamente 2-6 horas para una infusión de IGIV. De
este modo, el tiempo total para las infusiones de IGSC en un mes puede ser de
una duración más larga que la infusión de IGIV, pero no se percibe como tiempo
perdido de otras actividades, y el tiempo requerido para la transportación al
hospital o el centro para la infusión es tiempo recuperado por el paciente.
Casi no hay estudios que comparan los costos de la terapia de IGIV en la casa
versus en el hospital. Una revisión de la literatura concluyó que la diferencia
en los costos de terapia entre la IGIV y la IGSC se deben en su mayoría a la
terapia en casa. Así se puede esperar que la terapia de IGIV en casa tiene un
costo más bajo que el equivalente de un régimen en el hospital y quizás no
requiere las bombas que se necesitan para la IGSC; sin embargo, los modelos de
costos correspondientes son complejos, con variaciones específicas al país y el
servicio.
Regímenes de dosis
Dosis
Los niveles más
bajos de IgG son útiles para monitorizar la eficiencia de la terapia y la
atención guiada, pero se deben usar en conjunto con una gama de conclusiones
clínicas y de laboratorio para individualizar la terapia. Estos incluyen la
frecuencia de infección, el requerimiento de antibióticos, bronquiectasias, el tiempo
perdido de la escuela o el trabajo, el diagnóstico subyacente [agammaglobulinemia
ligada a X (ALX) versus inmunodeficiencia
común variable (IDCV)], la presencia de IgA, marcadores de inflamación,
microglobulina beta 2, estudios imagen, de manera potencial la medida de los
niveles individuales de anticuerpos a patógenos específicos, y, actualmente en
un ambiente de investigación, el polimorfismo en el receptor Fc. Aunque un
nivel sérico más bajo de IgG de 5 g/l se usó por algunos como un objetivo
mínimo, es bastante claro que individuos diferentes requieren niveles diferentes
de IgG para mantenerse libres de infección y diferentes regímenes de dosis para
lograr mantener estos niveles. Según estudios recientes en la experiencia del
autor, los límites más bajos recomendados aumentaron a 7-8 g/l, con cada
paciente tratado de forma individual. Lucas et al reportaron que los pacientes
con bronquiectasias requieren una dosis más alta de IgG para lograr los
mismos niveles séricos que los pacientes sin bronquiectasias y que los
pacientes con ALX pueden requerir niveles más altos de IgG que aquellos con IDCV. En el Hospital
Universitario de Gales (Cardiff, UK), se dan dosis más altas de IgG a pacientes
con daño a órgano blanco o ALX. Estos resultados y la experiencia clínica de
muchos autores enfatizan la necesidad para la terapia individualizada con IgG.
Las dosis de IgG
para empezar tratamiento actualmente son de 400-600 mg/kg para 3 o 4 semanas
para IGIV o 100–150 mg/kg por semana para IGSC. Bonagura et al sugirieron
un nivel biológico más bajo para que cada paciente quedara libre de una infección
aguda grve, en vez de establecer un medio arbitrario basado en la población
normal. Después de un seguimiento regular (que puede incluir espirometría,
capacidad de difusión pulmonar y/o una tomografía computarizada de alta resolución),
los ajustes en la dosis deben hacerse de acuerdo a los resultados clínicos y la
mejor práctica para el seguimiento de terapia en casa. Sin embargo, la
minimización de las infecciones agudas puede no prevenir la infección crónica (es
decir, bronquiectasias) y sus complicaciones.
Intervalos de las dosis
Los regímenes deben
permitir al tratamiento integrarse en la situación específica de vida al
paciente sin causarle efectos adversos ni sacrificar la eficacia clínica.
Cualquier frecuencia de infusión es factible, de una vez cada 4 semanas para IGIV
a varias veces por semana para IGSC. Actualmente, para los pacientes que
reciben IGIV, la administración cada 2-4 semanas se usa según el resultado
clínico. En una encuesta realizada por Fundación de los EEUU para las Deficiencias
Inmunes en 2007, 56% de los pacientes recibieron IVIG cada 4 semanas, 27% cada
3 semanas y 11% cada 2 semanas; sólo una pequeña porción de los pacientes
tenían intervalos más largos a las 4 semanas. Las recomendaciones recientes de
tratamiento en los Estados Unidos y Europa son similares: en una encuesta en
2010, 87% de los miembros de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunologia
(AAAAI) recomendó un intervalo de dosis de cada 4 semanas, mientras que los
encuestados de la Sociedad Europea para las Inmunodeficiencias usaron intervalos
de 3 y 4 semanas. Para el tratamiento con IGSC, se prefirió una vez cada semana
en general, pero se usaron regímenes con rangos de cada día a cada dos semanas
en niños y adultos. Los diversos regímenes pueden adaptarse a requerir un
número mínimo de infusiones o sitios de infusión de acuerdo a la tolerancia, la
preferencia y el tiempo disponible de los pacientes (Tabla 1). En la
experiencia de un autor, los pacientes con DPA que experimentan dolores en las
articulaciones o dolor en el cuerpo pueden preferir tener transfusiones de IGSC
cada día o cada día por medio.
La práctica usual
de cambiar de terapia con IGIV a IGSC en Europa fue para usar el equivalente de
la dosis mensual de IgG en 4 dosis iguales que se aplican cada semana (1:1
dosis). A pesar de la recomendación de la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los EEUU de usar un coeficiente de adaptación de la dosis para
lograr una exposición similar a la exposición total a IgG (una zona no inferior
bajo la curva de la concentración sérica de IgG graficada versus tiempo),
los estudios de las prácticas clínicas en los Estados Unidos sugieren que los
médicos no necesariamente hacen caso a esta recomendación, ya que no hubo
diferencia en las dosis totales mensuales que se usaron por las vías
intravenosas y subcutáneas. El impacto del equivalente de la dosis de IGIV e IGSC
en la frecuencia de infección y los resultados a largo plazo queda por verse,
pero la información disponible sugiere que hasta dentro del rango “normal” de
los niveles séricos de IgG, los niveles más altos proveen una mejor protección.
Tasa de infusión
Muchos de los EAs
sistémicos relacionados con la infusión de IGIV, como el dolor de cabeza, los escalofríos
y/o el malestar, pueden aliviarse al ajustar la tasa de infusión según la
tolerancia del individuo y/o al reducirla cuando los síntomas se presentan. Más
de 60% de los encuestados de la Primera Encuesta Nacional de Deficiencias
Inmunes en 2002 y de una encuesta sueca reportaron experimentar EAs relacionados
con la tasa de infusión de IGIV. Entre los productos actuales intravenosos, las
más nuevas formulaciones líquidas al 10% de IGIV pueden administrarse a tasas
de infusión hasta aproximadamente 5 ml/kg/h o hasta 7.2 ml/kg/h.
Para los productos
de IGSC al 16%, las tasas de infusión máximas recomendadas son 10–20 ml/h. La tasa
máxima recomendada para IGSC al 20% es de 15 ml/h/sitio para la primera
infusión y 25 ml/h/sitio para infusiones posteriores, pero estos en su mayoría
se escogen para evitar los efectos secundarios durante los ensayos de registro
que no tuvieron como objetivo determinar la tasa máxima o el volumen tolerados por
sitio. Las tasas “rápidas” de hasta 70 ml/h se usaron con éxito en algunos centros.
Se mostró que la tasa de infusión de 35 ml/h no crea más EAs locales que 20
ml/h. Sin embargo, los EAs (por ejemplo, dolor local o hinchazón pronunciada
y/o reacciones locales persistentes) asociados con las tasas de infusión o
volúmenes muy altos se deberían evitar cuando la terapia se ajusta para los
individuos.
Volumen de la infusión
Las infusiones de IGIV
rara vez se limitan por preocupaciones de volumen, aunque el volumen puede ser
un problema en algunos pacientes con una enfermedad cardiaca o renal. En
contraste, con la IGSC, el volumen infundido por sitio y el número de sitios
por infusión debe limitarse a lo que se puede tolerar por el paciente de forma
cómoda y puede influenciarse por el producto, la dosis y la duración de cada infusión.
Mientras en general la IGIV está disponible con una formulación de 5 o 10%, IGSC
está disponible en soluciones de 10, 16, 16·5, o 20%. La disponibilidad de
soluciones de IGSC al 16–20% IGSC
permite la administración de una dosis más grande en volúmenes más
pequeños. Cuando se usa IGSC, los volúmenes más grandes pueden acomodarse con
usar varios sitios de forma simultánea por infusión y/o infusiones más frecuentes.
Las dosis totales de hasta 50 ml infundidas de forma simultánea en dos o tres
sitios pueden tolerarse con facilidad por la mayoría de adultos y hasta
pacientes mayores. En la experiencia de los autores, hasta 80 ml en un sólo
sitio se pueden tolerar. Es importante escoger una tasa de infusión y un
volumen por sitio de infusión cómodos cuando se individualiza la terapia con IGSC.
Sin embargo, aumentar a la vez las dos variables puede complicar la resolución
potencial de los EAs en el tejido local.
Número de sitios de infusión
El número de sitios
de infusión subcutánea que se usan durante cada infusión varía mucho. Hasta
cuatro sitios se usan por la mayoría de los pacientes, de forma consecutiva o
simultánea, pero hasta seis u ocho sitios se usan para una sola infusión. La flexibilidad
de usar un número diferente de sitios, volúmenes por sitio, duración de la
infusión, e intervalo permiten a los regímenes de infusión integrarse en el
estilo de vida de cada paciente (Tabla 1). Las bombas de infusión portátiles y bifurcadas
o conjuntos de conectores con ramificación alta pueden usarse para facilitar el
régimen deseado, y pueden limitar el tiempo total requerido para el tratamiento
con SCIG.
Tratamiento con IGSC en
pacientes sin tratamiento previo con IgG
Si se elige la vía
subcutánea, el inicio de la terapia en pacientes sin tratamiento previo a veces
incluye una fase de “carga”. La carga inicial con 100 mg/kg por día por 5 días
consecutivos aumenta los niveles séricos de IgG a los niveles deseados de más de
5 g/l en 1 semana (Fig. 3) y también provee una buena oportunidad para
capacitación efectiva para la autoinfusión en la casa de manera posterior. La IGSC
incrementa de manera semanal la IgG de forma más gradual, y alcanza niveles >5 g/l después de 3–4 semanas, para llegar a niveles estables después de
6 meses. En los ensayos estadounidenses de registro y en pacientes en quienes
los niveles séricos de IgG se tienen que levantar con rapidez, se da primero la
IGIV, seguida por un cambio a la terapia con IGSC para mantenimiento.
Experiencia en subpoblaciones específicas
de pacientes
Poblaciones
pediátricas
La terapia de infusión
rápida con IGSC se adoptó para el uso en los niños en 1990. El tratamiento
óptimo de los niños e infantes con edades menores a los 2 años es de una
importancia particular para prevenir el desarrollo de una infección pulmonar
crónica. Aunque los niveles más bajos de IgG se dirigen en general de la misma
manera y en el mismo rango que para niños mayores y adultos, un tratamiento riguroso
y temprano puede favorecer mejores resultados clínicos y minimizar las
complicaciones pulmonares. En general, los estudios en pacientes pediátricos
indican que el tratamiento de las inmunodeficiencias primarias con la terapia
con IGIV que empieza temprano en la vida es tolerado, efectivo y mejora la
HRQoL del paciente.
La facilidad de la
administración y la buena tolerabilidad de la IGSC en los niños permiten el
mantenimiento de niveles adecuados de IgG y el tratamiento exitoso de las
infecciones, que resultan en menos días en el hospital y días pérdidos de la escuela
o guardería. Resultados similares se observaron en estudios que evaluaron la
HRQoL en los pacientes pediátricos con terapia con IGSC. La terapia en casa de
forma semanal con IGSC resultó en una independencia mayor, una reducción en los
períodos de ausencia de la escuela o actividad social, una libertad mejorada
para viajar, una interrupción menor de las actividades diarias, mejora en la
conveniencia y comodidad de la terapia y provee una mejor flexibilidad de
tratamiento en lugar del tratamiento con IGIV aplicada en el hospital. La
preparación psicológica y la terapia de juego durante la capacitación dirigida
por las enfermeras para el reemplazo de IgG en niños es importante para ayudar
al niño y la familia. Para los pacientes pediátricos ocasionales con
situaciones familiares que impiden la terapia en casa, la administración de IGSC
en una clínica u hospital puede ser una opción preferible.
Pacientes adultos mayores
Las personas
mayores son más propensas a tener condiciones comórbidas, como una función
cardiovascular y/o renal disminuida, y al recibir medicamentos concomitantes
que quizá se considere que aumentan de forma potencial el riesgo y/o la
gravedad de los EAs. Los cambios relacionados con la edad en el sistema circulatorio,
tejidos subcutáneos y conectivos pueden también afectar la dinámica y/o la
tolerancia a la IGSC. Además, la destreza reducida, la falta de autoconfianza o
una pareja de infusión y la resistencia al cambio pueden hacer la autoinfusión
en casa más complicada para los pacientes mayores. Por estas razones, algunos
pacientes mayores prefieren recibir las infusiones con IGIV por un profesional
capacitado en la clínica o un centro de infusión.
Sin embargo, viajar
a la oficina o al centro de infusión puede ser un reto para algunos pacientes
mayores. Los estudios mostraron que la IGSC aplicada en casa parece tolerarse
bien, es efectiva y práctica en pacientes con edades mayores a los 65 años. Más
aún, ninguno de los pacientes, incluso los pacientes con diabetes y los
pacientes que recibieron una terapia anticoagulante o antiplaquetaria,
experimentaron problemas con reacciones locales como hematomas, sangrado o
colapso de la piel. La falta de complicaciones de los sitios locales en los
pacientes con terapia concomitante anticoagulante o antiplaquetaria también se
confirmó en un rango más amplio de edades (3–89 años, medio 70 años) de
pacientes con DPA que reciben la terapia con IGSC de mantenimiento. La terapia
con IGSC cada 2 semanas (bisemanal) también se toleró bien por los pacientes
mayores.
Uso de IgG durante el
embarazo
En un estudio de
mujeres embarazadas con DPA, las infusiones semanales de IGSC se toleraron bien
y fueron efectivas en nueve mujeres durante 11 embarazos. Durante el embarazo,
las mujeres cambiaron el sitio de infusión de la pared abdominal al muslo por
razones de conveniencia. La dosis de IgG por lo general se aumenta en el último
trimestre para compensar por la transferencia de IgG a través de la placenta,
pero puede también ajustarse de acuerdo al peso aumentado durante el embarazo.
Este aumento gradual de la dosis puede ser más conveniente para la mujer.
Después de más que 400 infusiones, no se observaron EAs sistémicos o reacciones
marcadas del tejido local. La gestación fue normal en todos los casos y todos
los bebés nacieron saludables con niveles séricos normales de IgG y subclases
de IgG, sin requerimiento de terapia adicional con IgG después del nacimiento.
Pacientes con obesidad
La administración
de IGSC (16 o 20%) por bomba de infusión o la administración en bolos fueron efectivas
y bien toleradas en los pacientes obesos, lo que provee una alternativa
práctica a la IGIV sin la necesidad de ajustes especiales en la dosis. Las
dosis para la proporción de niveles
séricos de IgG fueron similares en los pacientes obesos y no obesos, lo cual es
consistente con la biodisponibilidad equivalente independiente del índice de
masa corporal (IMC): no hubo evidencia para apoyar la necesidad de ajustes en
la dosis de IGSC en pacientes obesos con DPA. Sin embargo, las guías de
tratamiento en Australia, Canadá, y el Reino Unido sugieren ajustes de las dosis
en pacientes de acuerdo al peso de su cuerpo sin grasa – en su mayoría en el
contexto de la dosis inmunomoduladora – como un mecanismo potencial para
ahorrar costos, aunque hay muy poca evidencia publicada para apoyar este
enfoque. Las tasas de EAs, en su mayoría de reacciones en el sitio de
inyección, fueron ligeramente más bajas entre los obesos (15.8% de las visitas)
en comparación con los pacientes no obesos (17.6% de las visitas).
Aspectos administrativos
Dispositivos para la administración:
bomba y jeringa
Las preferencias
para cada paciente, el costo y las políticas locales pueden considerarse al
decidir administrar la IGSC con una bomba portátil pequeña de infusión (“bomba”)
o simplemente con introducir la IgG por una jeringa (bolo). Los volúmenes de
menos de 20 ml se pueden empujar de forma directa, con sólo uno o dos sitios
por infusión. Esto con frecuencia requiere una dosis más frecuente, pero por lo
general cada infusión dura menos tiempo. Un análisis retrospectivo en 104
pacientes encontró que por cada administración en bolo con una jeringa, se
administraron volúmenes de 3–20 ml durante 5–20 min en una frecuencia promedio
de dos o tres veces por semana. Más de 80% de los pacientes que usan la
infusión de bolo rápido usaron sólo un sitio de infusión por sesión, con 20 ml
como el volumen total infundido más común (67.3% de los pacientes). Un
adicional de 18.6% de los pacientes infundieron 10–14 ml por infusión. La
técnica de bolo frecuente se considera mucho más conveniente por algunos
pacientes. Un análisis más reciente de las técnicas de administración en un
grupo más grande (173 pacientes) confirmó estos resultados: la media (+ desviación
estándar) del volumen de infusión fue 15.0 ml (+7·3 ml) y el tiempo
requerido para cada infusión fue sustancialmente más bajo que para la administración
por bomba. Resultados similares se obtuvieron en pacientes pediátricos. Como la
técnica de bolo no requiere ni bomba ni catéteres, el costo para el equipo y su
mantenimiento se redujo.
De manera independiente
si se usa una bomba o “bolo”, la elección de la longitud de la aguja y el calibre
pueden tener un efecto marcado en la tolerancia. Las agujas que tienen
suficiente longitud (9–15 mm en los adultos) son esenciales para la administración
del medicamento en el tejido subcutáneo en vez de la dermis, pero las agujas
que tienen una longitud demasiado larga pueden administrar el IgG al músculo.
Mantenerse del lado del tejido subcutáneo tiene el potencial para causar dolor
e incomodidad. Una aguja mariposa con un calibre de 3⁄4″ X 23–25 por lo general se usa para la inyección
en jeringa en los adultos. Para los infantes, una aguja con un calibre de
24–27, 4–6-mm es apropiada. El equipo para medir el grosor del tejido subcutáneo
ahora está disponible, lo cual hace más fácil escoger la longitud correcta de
la aguja. La punta de la aguja también puede contribuir a una mejor tolerancia,
con una mejor tolerancia al tipo tricúspide que al tipo lanceta. Es lógico que
los pacientes con un IMC más bajo experimenten reacciones en el sitio de
infusión con más frecuencia. La comezón localizada experimentada después de las
infusiones por algunos pacientes puede deberse a mecanismos mecánicos locales
y/o químicos que afectan a las fibras dérmicas nerviosas superficiales.
Las bombas de
infusión Crono PCA-50 o Súper-PID (Cane S.R.L., Turín, Italia) se usan de forma
predominante en Europa, mientras el sistema de infusión de jeringa FREEDOM60
(ReproMed Systems, Inc., Chester, NY, USA) se prefiere en los Estados Unidos.
El tamaño del catéter para el FREEDOM60 se usa para ajustar la tasa de infusión,
y así se elige según la tasa tolerada por el paciente.
En una encuesta
sueca comprendida por 841 adultos con DPA que reciben terapia con IgG, 20% de aquellos
que reciben IGIV en el hospital reportaron que insertar la aguja intravenosa
fue un problema frecuente. La aguja se colocó con frecuencia en la vena
antecubital (44%), seguido por la zona radial de la muñeca (20%), el dorso de
la mano (18%) o en un catéter de puerto ya establecido (17%). Sin embargo, el
uso a largo plazo del catéter permanente debe evitarse en general en los
pacientes con inmunodeficiencia debido al riesgo de infección. De aquellos que se
hacen autoinfusiones en casa, una mayoría clara (71%) colocó la aguja en el
dorso de la mano. La mayoría de los adultos con terapia con IGSC usó sitios en
el abdomen (74% de ellos en la casa, 63% de ellos en el hospital). Una aguja de
mariposa con un calibre de 23–25 se usó por la mayoría de los pacientes con IGSC
(87% casa; 70% hospital). En los Estados Unidos, las agujas mariposas se usan
sin frecuencia para la IGSC, ya que la mayoría de los pacientes reciben agujas
comerciales disponibles para IGSC como el Clear-Vue® (Best, the Netherlands).
Sitio de atención
La terapia de
reemplazo con IgG se puede administrar en el hospital, la clínica o el centro
de infusión, en la oficina del doctor, en una casa o, en algunos casos, hasta
autoinfusiones en el trabajo. Los guías de la AAAAI del sitio de atención
recomiendan el nivel más alto de supervisión por un médico en un hospital, para
que cualquier EA se pueda tratar de forma apropiada. En los pacientes estables
que toleran bien la terapia, el sitio de atención se puede cambiar a un nivel
más bajo de supervisión y un ambiente menos controlado. La autoadministración
de IGIV en casa se prefiere por unos pacientes después de una educación
apropiada y que se evalúa para estar seguros. En el Hospital Universitario de
Gales (Cardiff, UK) y en Suecia, aproximadamente 80% de los adultos diagnosticados
por primera vez comienzan la terapia con IGSC en casa después de una educación y
evaluación apropiadas. Una encuesta reciente por el IPOPI mostró que entre 300
pacientes en 10 países, 14% de los pacientes con IGIV y 94% de aquellos con IGSC
recibieron la terapia en casa.
Personal de administración y
programas de capacitación
Los pacientes por
lo general prefieren la autoadministración en casa, ya que aumenta la
flexibilidad, la HRQoL y la salud percibida por uno mismo. La autoadministración
es más práctica con la IGSC que con la IGIV, pero las autoinfusiones de IGIV
son posibles en la casa o administradas por una enfermera para los pacientes
que tienen ansiedad en relación a las agujas o las autoinfusiones. La autoinfusión
requiere que los pacientes o las personas atendidas se eduquen y se capaciten
hasta que se sientan cómodos con realizar las infusiones por sí solos y que
demuestren su competencia al entrenador. En la mayoría de los casos esto se
logra en tres a seis infusiones, pero los programas de capacitación pueden
variar por país. En muchos casos, la instrucción en la IGSC involucra pacientes
con un diagnóstico reciente o aquellos que están aumentando su responsabilidad
en su propio cuido. Por lo tanto, es importante que la educación y el programa
de capacitación incluyan educación acerca de la DPA, los objetivos y la
importancia de la terapia con IgG, infecciones, reacciones adversas sistémicas además
del tratamiento de cualquier reacción grave, autocuidado y prevención de
infección, cambios en el comportamiento (por ejemplo, la terapia con IgG puede por
sí misma ser un cambio grande en la vida, dejar de fumar, mantener tiempo de
juego y actividades), y una técnica de autoinfusión, que incluye medidas de seguridad
antes de empezar con la infusión. Algunos proveedores tienen preocupaciones
acerca de tasas más altas de EAs sistémicos que acompañan la autoadministración
de IGIV en la casa a diferencia con la IGIV. Por lo tanto, se desarrolló un
sistema fiable de reportar los EAs asociados con infusiones aplicadas en la
casa. El apoyo para pacientes pediátricos puede incluir el uso de “terapia de
juego” para mejorar la adhesión a los regímenes de tratamiento.
Uso del hialuronidasa para
facilitar la administración de IGSC
Se sugiere que el
uso de hialuronidasa para facilitar la dispersión de volúmenes más grades de líquidos
en el espacio subcutáneo ayuda en la absorción de una variedad de medicamentos,
que incluye la IgG. En un estudio fase III abierto y multicéntrico de
administración de hialuronidasa seguido por inmunoglobulina subcutánea (IGHy),
un volumen medio de 292.2 ml de 10% de IgG se administró en un sitio cada 3 o 4
semanas y los niveles séricos más bajos de IgG fueron similares en la IGHy y la
IGIV. El área debajo de la curva del tiempo de la concentración sérica de IgG sugirió
una biodisponibilidad de 86% para la IGHy en comparación con aproximadamente
67% para la IGSC sin hialuronidasa. La tasa promedio de infección fue de 2.97
días por paciente por año para IGYy en comparación con 4.51 para IGIV. La IGHy
puede ser práctica para los pacientes que prefieren dosis infrecuentes (por
ejemplo, 2-4 de manera semanal), aunque los efectos de desgaste hacia el final
de un ciclo más largo pueden ser un problema, como con la IGIV. La hialuronidasa
humana recombinante se tolera bien con el uso ocasional; sin embargo, sólo
números relativamente pequeños de pacientes con DPA, la mayoría en estudios, se
trataron de forma repetida con seguimiento a largo plazo. La IGHy se aprobó en
Europa y los Estados Unidos para el uso en adultos; en Europa, no se aprobó
para mujeres embarazadas o que planean embarazarse. La medida en la que la IGHu
se usará en el futuro dependerá de la experiencia a largo plazo y el análisis
del seguimiento y costo-beneficio.
Situaciones especiales
La administración
de la IGSC se reportó ser más compatible con un estilo de vida activa, que
incluye los deportes y la educación, y más conveniente durante viajes de
negocios y feriados. Noventa por ciento de los pacientes que reciben IGIV
reportan que se saltaron una dosis en comparación a 18% de aquellos que reciben
terapia con IGSC, y 45% de los pacientes con la dosis IGSC autoadministrada con
retrasos de al menos 3 o más días en los últimos 6 meses. La elección entre IGSC
y IGIV para los pacientes que viajan con frecuencia depende del tiempo transcurrido
fuera de la casa y si es necesario viajar con equipo.
Para la cirugía, la
recomendación es asegurar que una dosis se de cerca y antes de la fecha de
cirugía.
Los pacientes con
anticuerpos anti-IgA requieren un examen cuidadoso, ya que los títulos elevados
de anticuerpos anti-IgA se asocian con reacciones anafilácticas graves, y en
algunos países no se tratan con IGIV. Los pacientes con títulos altos de
anticuerpos anti-IgA se tratan con éxito con IGSC en Suecia.
Tratamiento de los EA
Los productos
disponibles tienen diferencias substanciales y, como resultado, algunos
pacientes toleran productos diferentes de formas diferentes. En los pacientes
con reacciones adversas, un cambio de un producto a otro puede ser necesario.
Una vez que un paciente se estabiliza con un producto específico, el mismo
producto se debería continuar usando para asegurar una buena tolerancia y una
terapia estable. Los productos no se deberían cambiar sin el consentimiento y la
supervisión de un médico.
Diferentes tipos de
EA se observan con la terapia con IGIV y IGSC: la primera se asocia con una tasa
alta de EA sistémicos como dolor de cabeza, naúsea, y fatiga, mientras que la
última se acompaña en su mayoría por reacciones en los sitios de infusión local.
Aunque las reacciones locales iniciales de los tejidos se esperan con la IGSC, por
lo general se consideran sólo “leves” o “moderadas” y su frecuencia disminuye
con la terapia prolongada (Fig. 4).
La técnica de
infusión y los materiales que se usan son importantes para una buena tolerancia
a las infusiones de IGSC; el cambio de una aguja de calibre de 6- a 9-mm redujo
los EA locales en algunos pacientes. También es importante individualizar la
elección de sitios de infusión: algunos pacientes adultos preferirán usar los
muslos, otros el abdomen y otros una combinación de los dos o la parte
posterior de los brazos. Algunos pacientes prefieren alternar entre varios
sitios, mientras otros encuentren que el uso de nuevos sitios resulta en una tasa
aumentada de reacciones locales. En este caso, no se reportan cambios a largo
plazo en los sitios de infusión como cicatrización del tejido o atrofia. Hay
información limitada a largo plazo con respecto al uso regular de hialurondiasa
en el mismo sitio.
Alivio de los EA
La mayoría de los EA
típicos sistémicos del tratamiento con IGIV (dolor de cabeza, naúsea y fatiga)
ocurren durante la infusión o dentro de 2 días después, cuando el nivel de IgG
en suero está en su punto más alto. La reducción de la tasa de infusión es
suficiente la mayoría del tiempo para aliviar los EAs. La premedicación con
antipiréticos, antihistamínicos y/o corticoesteroides de acción corta se pueden
usar con la IGIV para mejorar los EA sistémicos. En otros pacientes, el cambio
a IGSC y un nivel sérico más estable de IgG alivian los problemas recurrentes
como dolores de cabeza graves pos-IGIV, los cuales se suponen se relacionan a
la farmacocinética de la vía intravenosa.
Elección del régimen apropiado de
terapia
Confirmar el
diagnóstico que requiere la terapia con IgG es el primer paso en el algoritmo
propuesto para elegir la terapia correcta para cada paciente (Fig. 5).
Determinar si se usará IGIV o IGSC requiere información acerca de las
preferencias personales, el acceso venoso, la dosis requerida, y la tolerancia
a tratamientos previos con IgG, el estilo de vida, y una discusión profunda con
el paciente/padres. Aunque es necesario tener cuidado al acordar un plan de
tratamiento inicial desde el empiezo, el apoyo posterior, en especial para la
terapia en casa, es esencial. Mientras el paciente se familiariza con su
enfermedad y el tratamiento, el régimen se debería revisar y ajustar según las
necesidades, y se deben considerar los cambios en las circunstancias de vida
y/o exposición a enfermedades infecciosas. Con los productos actuales, vías de
administración, y bombas/dispositivos, siempre debería haber la flexibilidad de
modificar el régimen para adaptarse a los requerimientos o las preferencias que
pueden cambiar.
Conclusiones
Ahora es posible
ajustar de manera individual la vía de administración de IgG, la técnica de infusión,
la frecuencia de la infusión, el número de los sitios de infusión, y los volúmenes
para ajustarsen a la edad de los pacientes o cualquier circunstancia (embarazo,
infantes y mayores) con los regímenes de IGIV o IGSC. Las medidas que aumentan la flexibilidad y la
conveniencia de la terapia son importantes, y las opciones pueden ser
diferentes para los pacientes pediátricos y mayores. El rango de las opciones
ahora incluye IGIV con productos al 5 y 10%, y los productos de IGSC en 10, 16,
16.5, y 20% con regímenes semanales, bisemanales, y de bolos rápidos así como fIGSC para mejorar el cumplimiento,
fortalecer al paciente y proveer confianza, mejorar la HRQoL, y lograr los
mejores resultados clínicos posibles y para los pacientes.
Review Article
You have free access to this content
Current treatment options with immunoglobulin G for the individualization of care in patients with primary immunodeficiency disease†
Article first published online: 2 JAN 2015
DOI: 10.1111/cei.12485
© 2014 British Society for Immunology
Centro Regional de
Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital
Universitario “Dr. José Eleuterio González”, UANL, Monterrey, N.L.
México
Dra. med. Sandra
Nora González Díaz Jefe y
Profesor
Dra. Marisela
Hernández Robles Profesor
Dra. Patricia Monge
Ortega Residente
1er Año
Dra. Alejandra
Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.