Las inmunodeficiencias primarias (IP) constituyen un grupo raro de desórdenes que afectan la función del sistema inmune. Estas deficiencias por lo general se asocian con la incapacidad para prevenir infecciones pero también pueden resultar en alergia, inflamación, auntoinmunidad y cáncer. La caracterización reciente de muchos defectos monogénicos arrojó luz sobre un rango de funciones no redundantes de diferenciación, efectoras y reguladoras de las células inmunes. La presente revisión se enfoca en las IP que afectan la inmunidad adaptativa en general y en particular a los linfocitos T. El análisis de las IP abre ahora nuevos caminos hacia terapias dirigidas.
Trastornos inmunes desde los comunes hasta los raros
Las enfermedades infecciosas, alérgicas, autoinmunes, inflamatorias y neoplásicas, son campos grandes de la medicina, todos ellos dentro del sistema inmune. Estas enfermedades comunes son multifactoriales en su naturaleza ya que tienen factores genéticos y ambientales. Existen varios aspectos de predisposición genética, en los cuales las variantes de combinaciones (en regiones codificadas y no codificadas del genoma) contribuyen de forma débil al riesgo de la enfermedad. A pesar del incremento de la adopción de un enfoque sistémico para el análisis del sistema inmune, entender la fisiopatología precisa de muchas de estas condiciones persiste como un reto formidable.
El estudio de trastornos raros, monogénicos del sistema inmunológico, denominados de forma colectiva como IP, proporciona una gran cantidad de información significativa y útil. Esto se basa en un enfoque simple pero eficaz, ya que un fenotipo particular se relaciona con un solo defecto genético (por lo menos a primera vista). Herramientas genómicas modernas permitieron de forma reciente a los investigadores detectar una multitud de nuevos defectos genéticos, como variaciones en el número de copias, mutaciones de codificación, e incluso mutaciones no codificantes. Incluso el estudio de pacientes individuales es factible y puede ser muy informativo. A pesar de la relativa rareza de las IP (la incidencia prevista es de alrededor de 1 en 4000 nacidos vivos, se reportaron más de 260 defectos genéticos distintos). Como era de esperar, las IP incluyen todos los tipos posibles de mutación, que van desde la pérdida de función de los alelos (tanto recesiva como dominante) a las mutaciones que causan efectos transdominantes negativos y mutaciones de ganancia de función. La “búsqueda” no terminó, y la secuenciación del genoma ya identificó varias nuevas mutaciones genéticas en los últimos años. Por otra parte, la disponibilidad de la secuenciación de todo el genoma facilitará la detección de mutaciones, tanto dentro de los genes como dentro de secuencias reguladoras, aunque para la validación de esto último será necesario un esfuerzo adicional.
La identificación de un gen causal de IP tiene un impacto médico significativo, que va desde el nombramiento de una enfermedad (un paso muy apreciado por los pacientes) a una mejor determinación del pronóstico cuando se puede establecer una correlación entre fenotipo/genotipo (como es el caso del Síndrome de Wiskott -Aldrich, por ejemplo), un mejor asesoramiento genético, y la posibilidad de terapia dirigida. La contribución al conocimiento de la (pato)fisiología del sistema inmunológico humano es al menos tan importante. Cada defecto genético revela una pieza nueva y esencial (no redundante) del rompecabezas inmunológico, mientras que el establecimiento de la asociación entre una mutación dada y la ocurrencia de vulnerabilidad a un microorganismo ayuda a caracterizar vías efectoras de la respuesta inmune a la infección. La ocurrencia de manifestaciones inflamatorias, autoinmunes y/o alérgicas facilita la identificación de las vías regulatorias que controlan la inflamación y la autorreactividad. Por último, los estudios de las enfermedades raras tienden también a arrojar algo de luz sobre la fisiopatología de las enfermedades inmunes más comunes.
La gama de defectos genéticos recién descritos en el sistema inmune afecta de manera virtual a todas las células y ambos mecanismos de inmunidad tanto innato como adaptativo, algunas veces, de forma simultánea. La presente revisión se centrará en la inmunidad adaptativa en general, en las funciones de las células T en particular, y se basa principalmente en los hallazgos recientes. En la opinión del autor, y para el propósito de esta revisión, la fisiopatología de las IP celulares relacionadas con las células B y T se divide por su función en 11 grupos de acuerdo al tipo de defecto y la alteración en: el desarrollo, la presentación del antígeno, la activación, la coestimulación, la proliferación, la adaptación metabólica, el reposo, la supervivencia/migración, la generación/mantenimiento de la memoria, las funciones efectoras (ya sean generales o selectivas), la senectud/senescencia y las funciones reguladoras (Tabla 1). No obstante, se debe hacer énfasis en que, en algunos casos, esta clasificación simplifica el conocimiento actual. Por ejemplo, algunas moléculas tienen papeles tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa [como se ejemplifica en la deficiencia de GATA2 (deficiencia de proteína de unión 2)]. Por otra parte, a pesar del rápido ritmo de descubrimiento de genes de las IP, muchos defectos genéticos aún no se identifican. Por último, la identificación de un defecto genético no siempre conduce a la caracterización del mecanismo subyacente de la IP.
Defectos de desarrollo
Con los años, se identificaron 15 defectos genéticos que conducen a ausencia de los linfocitos T; de manera estricta, la asociación con las IP se denomina como inmunodeficiencias combinadas graves (IDCG). Estas condiciones se pueden agrupar en cinco clases relacionadas con diferentes mecanismos. Cabe mencionar que el tamizaje neonatal para las IDCG de forma reciente se aplicó en una gran parte de los EE.UU.; este procedimiento se basa en la detección cuantitativa de ADN de círculos de escisión de receptores de células T auténticas obtenidas de las tarjetas de Guthrie. La detección facilita el tratamiento temprano de las IDCG con trasplante alogénico de células madres hematopoyéticas (TACMH) o la terapia génica para las IDCG ligadas al cromosoma X (IDCG X1) y la deficiencia de adenosina deaminasa.
En los últimos años, dos grupos de investigación reportaron que la haploinsuficiencia del factor de transcripción GATA2 resulta en leucopenia importante. Todos los linajes se involucran: monocitos, células dendríticas, células B y células asesinas naturales (NK); el recuento de células en la sangre y la médula ósea es bajo. Las consecuencias clínicas son muchas y variadas, de acuerdo al genotipo. Las complicaciones infecciosas (que incluyen infecciones virales graves, infecciones micobacterianas diseminadas, e infecciones fúngicas invasivas) sugieren afección tanto en inmunodeficiencia adaptativa como innata. Otras manifestaciones incluyen neoplasias mieloides y enfermedades linfáticas. El GATA2 es un factor de transcripción clave en la hematopoyesis; se expresa en las células hematopoyéticas y es necesario para desencadenar tanto señales de proliferación así como de supervivencia. Así la deficiencia de GATA2 puede verse como una enfermedad genética de células madres hematopoyéticas: la segunda en ser descrita como causante de inmunodeficiencia (después de la deficiencia de la adenilato cinasa). A primera vista, es sorprendente que las células T se afectan menos que otros leucocitos. Sin embargo, la deficiencia de GATA2 se asocia con linfopenia de células T (principalmente CD4), con pocas células T no expuestas en la sangre y una acumulación de células T en su mayoría CD8 senescentes. Esto enmascara el defecto cuantitativo en el desarrollo de las células T. Esta situación es común a varias inmunodeficiencias de células T, y se relaciona con la vida útil excepcionalmente larga de las células T de memoria en relación con la vida útil corta de los neutrófilos (cuestión de días) y la vida útil intermedia de otros leucocitos (es decir, una cuestión de meses para monocitos, células dendríticas, células NK, y células B). En este contexto, la gravedad de las infecciones relacionada de forma típica a inmunodeficiencias de células T [tales como infecciones virales graves con el virus del papiloma humano (HPV), virus herpes simple (HSV), virus de Epstein Barr (EBV), etc.] es una mejor indicación del defecto general en la población de las células T.
Las formas más graves de telomeropatía (es decir, las condiciones caracterizadas por deficiencias en el mantenimiento de los telómeros, descritas por primera vez como el Síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson), también causan, en adición a las características sindrómicas no hematopoyéticas, insuficiencia progresiva de la médula ósea. En términos de los linfocitos, las células NK y las células B dominan la linfopenia, de nuevo debido a las dinámicas distintas de las células T de memoria. Los 10 defectos genéticos reportados hasta la fecha afectan el complejo de telómero en sí mismo o el complejo shelterin (un complejo de proteínas implicadas en la regulación y/o protección de los telómeros, también llamado telosoma). Descubrimientos recientes de genes causantes incluyen RTEL1 (que codifica la regulación de elongación de helicasa del telómero 1) y CTC1 (subunidad CTC1 del complejo CST, que se involucra en el cierre de los telómeros). Los defectos tímicos se mencionan la Tabla 1.
Presentación del antígeno
Las respuestas de las células T se activan por la presentación de antígenos, que depende de la digestión de proteínas intracelulares parcialmente protegidas (mediada por células dendríticas) y la presentación por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y II. La expresión defectuosa de las últimas como un resultado de una deficiencia en el complejo de transcripción regulado correspondiente, se reporta, y conduce a defectos parciales en el desarrollo de células T CD4 y la activación ineficiente de células T CD4 en la periferia. La expresión parcialmente defectuosa del antígeno leucocitario humano (HLA) clase I [inducida por mutaciones en genes implicados en el transporte de péptidos, tales como TAP1 (transportador asociado con el procesamiento de antígenos 1) y TAP2] principalmente causan un defecto en el desarrollo de células NK y una enfermedad vascular de fisiopatología desconocida. Por lo tanto, estas condiciones no se pueden ver como deficiencias verdaderas de la presentación de antígenos. Lo mismo puede ser cierto para la descripción reciente de mutaciones genéticas que afectan a un componente del proteasoma inmune (subunidad β tipo 8), que se requiere para la degradación de proteínas y la generación de péptidos. Estos defectos genéticos causan en su mayoría un síndrome autoinflamatorio llamado “dermatosis neutrofílica atípica crónica con lipodistrofia y síndrome de temperatura elevada”. No está claro si un defecto en un componente de la presentación de antígenos mediada por HLA clase I es subyacente en esta patología.
Activación dependiente del receptor de células T (TCR)
Al menos ocho defectos genéticos se caracterizan por defectos en la transmisión de señales de la parte inferior de la cascada de la acción del TCR después del reconocimiento del antígeno. Las proteínas afectadas incluyen la subunidad CD3γ del complejo TCR/CD3, las cinasas LCK (la proteína tirosina cinasa específica para linfocitos), ZAP70 (la proteína cinasa 70 asociada a la cadena zeta), e ITK (la cinasa de células T inducible por la interleucina 2), el canal de magnesio MAGT1, RHOH (Ras homólogo H), el canal de calcio operado por depósito ORAI-1, y su regulador STIM1 (molécula 1 de interacción estromal). Estos defectos y sus consecuencias fenotípicas se revisaron de manera reciente y tienen dos grandes características: (I) alteración grave de la inmunidad de las células T en la mayoría de los casos, y (II) características autoinmunes. Estas últimas pueden explicarse por los cambios en la fuerza de la transmisión de señales del TCR, que a su vez puede modificar el umbral de selección negativa de las células T autorreactivas en el timo y/o causar la generación defectuosa de células T reguladoras (Tregs).
Coestimulación
Varias moléculas expresadas en la superficie de las células T actúan al unir sus ligandos y conducir los eventos coestimuladores requeridos para sintonizar la respuesta de las células T a los antígenos. En años recientes, se encontraron dos moléculas correceptoras (CD27 y OX40) como defectuosas en las IP hereditarias autosómicas recesivas de células T. El CD27 es un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF); que se expresa por células T activadas, células NK y células B de memoria, y se une a CD70. Se encontraron diez pacientes de cuatro familias que carecen de expresión funcional de CD27, la principal consecuencia de ello fue mal control de las infecciones por el EBV. Aún no se determina si el CD27 desempeña un papel específico en la respuesta de las células T al EBV {como es el caso con la proteína asociada a SLAM (SAP) que se une a los receptores de la familia de moléculas de activación de transmisión de señales linfocíticas (SLAM)} o si existe un sesgo en la forma en que se inició la detección de la deficiencia de CD27.
El OX40 (un miembro de la familia del TNF) se une a OX40L y se expresa por las células T activadas. De manera sorprendente, la deficiencia de OX40 se observó en un adulto joven con sarcoma de Kaposi (un tumor endotelial). Una distinguida explicación debería basarse en la consideración de que la interacción de OX40-OX40L sea un codisparador para la respuesta de células T a las células endoteliales que expresan OX40L. Esta hipótesis sugeriría que las moléculas del correceptor tienen roles específicos en las respuestas inmunes mediadas por células T desencadenadas por objetivos infectadas que expresan el ligando correspondiente, por ejemplo la expresión de CD70 por las células B infectadas con el EBV y la expresión del OX40L por células endoteliales infectadas por virus herpes del sarcoma de Kaposi (KSH). A menos que las moléculas estimuladoras sean redundantes, sería sorprendente no ver en el futuro cercano reportes de deficiencias adicionales en la coestimulación de las células T. Los fenotipos relacionados son propensos a arrojar luz sobre la función exacta de las muchas moléculas coestimuladoras conocidas. Los defectos conocidos de CD40L e ICOS también pertenecen a este grupo.
Proliferación/adaptación metabólica
Después de la activación mediada por el antígeno, los linfocitos T y B se someten a un cambio metabólico rápido, drástico para producir muchos componentes necesarios para la división y diferenciación celular. De manera reciente, una inmunodeficiencia de células T+B con herencia autosómica recesiva se informó en ocho pacientes; se caracteriza principalmente por defectos en la expansión inducida por antígeno de las células B y T. Esto resulta en una pobre manipulación de infecciones bacterianas y virales, que son fatales en ausencia de trasplante alogénico de células hematopoyéticas. La condición es causada por una deficiencia en la citidina trifosfato sintasa 1 (CTPS1), una enzima necesaria para la síntesis de novo de la pirimidina que conduce a la generación de (deoxi)citidina trifostato [(d) CTP] (que es el nucleótido limitante en la síntesis de ADN/ARN). Se encontró que el disparador TCR/BCR (receptor de células B) incrementa de forma rápida la expresión de CTPS1, y permite así la síntesis rápida de (d)CTP y después la proliferación de linfocitos activada por antígeno. De manera extraordinaria, esta enzima no parece ser esencial para la hematopoyesis o la renovación de las células epiteliales, probablemente debido a una enzima relacionada (CTPS2) que también se expresa en estos tejidos. Por lo tanto, CTPS1 parece ser un punto clave de control en la adaptación metabólica de células T/B, y podría por lo tanto constituir un objetivo diana adecuado para fármacos inmunosupresores. La proliferación celular defectuosa es una característica común en las inmunodeficiencias de células T. Sin embargo, a diferencia de otras inmunodeficiencias de células T, la deficiencia de CTPS1 es la única deficiencia encontrado hasta la fecha como causa del deterioro primario en la división celular, un paso clave en la expansión de células T específicas a antígenos y células B para combatir una infección.
Reposo
Las células T no expuestas se mantienen en un estado reposo (es decir, no activas/no proliferando). Las células necesitan señales de supervivencia proporcionadas por el reconocimiento de antígenos de baja afinidad y la interacción de la IL-7 y su receptor (IL7R). La expresión de IL7Ra es controlada por el factor de transcripción “caja de la cabeza del tenedor” O1 (FoxO1) y es contrabalanceada por FOXP1. La evidencia de células T en reposo dañadas se encontró en células de pacientes con mutaciones heredadas en el gen que codifica la cinasa serina treonina 4 (STK4)/isoforma 1 de la cinasa mamíferos estéril 20 (MST1). La última proteína pertenece a la vía Hippo y parece regular la actividad de FoxO1 (entre otros objetivos). Si la MST1 es defectuosa, se pierden la actividad de FoxO1 y la expresión de ILR7α. In vitro, las células T afectadas experimentan una proliferación temprana y transitoria y luego la muerte celular. In vivo, el fenotipo se caracteriza por un recuento marcadamente reducido de células T no expuestas. La MST1 tiene otras funciones; como la regulación de la expresión de los receptores de quimiocinas por los linfocitos. Es entonces probable que el fenotipo, que incluye no sólo infecciones virales graves sino también autoinmunidad, también resulte de la migración defectuosa de leucocitos deficientes de MST1.
Migración/supervivencia
Varias inmunodeficiencias del sistema inmune adaptativo involucran un defecto en la adhesión/migración hacia órganos y/o tejidos linfoides. Incluyen el conocido síndrome de Wiskott-Aldrich, la deficiencia de MST1, la deficiencia de coronina 1A y la deficiencia del dedicado de la citocina 8 (DOCK8). Este último recibió mucha atención durante los últimos años, ya que se encuentra en un número relativamente alto de pacientes y se asocia con un fenotipo bastante único. La deficiencia de DOCK8 se reportó de manera inicial como la causa del síndrome de hiper-IgE autosómico recesivo. El DOCK8 es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina que activa pequeñas GTPasas (en particular Cdc42). Los pacientes con deficiencia de DOCK8 son extremadamente susceptibles a infecciones de la piel por virus [como HPV, HSV, virus varicela zoster (VZV) y molusco contagioso], así como a otros tipos de infecciones e inflamación. Las respuestas de las células T y B específicas a antígenos se deterioran de manera profunda, con linfopenia de células T y una reducción significativa en los recuentos de células T no expuestas. En ausencia de DOCK8, se afecta la integridad del citoesqueleto celular, y se compromete así la capacidad de las células para sobrevivir y ejercer funciones efectoras.
Un estudio reciente arrojó la luz sobre la fisiopatología de esta condición y el papel del DOCK8. Los investigadores desarrollaron un ensayo para el tráfico de linfocitos T y NK en un espacio confinado (y así imitar los tejidos densos, tales como la piel). En estas condiciones, las células deficientes de DOCK8 exhiben una morfología y capacidad de migración aberrantes, que finalmente conducen a la muerte celular. En consecuencia, en un modelo múrido de deficiencia de DOCK8, las células T de memoria residentes de tejidos se encontraron defectuosas. Este trabajo destaca el papel de las células T de memoria residente de tejidos como los “perros guardianes” de la inmunidad local (sobre todo en la piel). La función del DOCK8 está mediada por una vía de cinasa activada CDC42/p21 que conduce a la polimerización de actina. Aquí de nuevo, la evaluación de la deficiencia del DOCK8 proporcionó información sobre otro brazo específico de tejido de la respuesta inmune adaptativa
Memoria
La memoria es una característica importante de la inmunidad adaptativa. Un defecto profundo en las células T de memoria se encuentra en una pequeño número de trastornos heredados de células T, todos los cuales se caracterizan por un defecto notable en la vía del factor nuclear κB (NF-κB). En el estado de reposo, las proteínas del factor de transcripción NF-κB son secuestradas en el citoplasma mediante la interacción con las proteínas inhibidoras IκB. La activación de la célula (por medio de los receptores del antígeno, pero también mediante muchas vías, como las respuestas inmunes innatas) induce fosforilación y luego la degradación de las moléculas IκB. Este proceso está mediado por la cinasa IκB (IKK), formado por un complejo de IKKα, β, y γ (NEMO). Una vez que IκB se degrada, el heterodímero NF-κB puede migrar al núcleo y activar la transcripción de genes diana. En los linfocitos T y B, la cinasa IκB se activa por un complejo trimolecular que se forma por dominio de reclutamiento de caspasas 11 (CARD 11), células B CLL/linfoma 10 (BCL10), y translocación de la proteína 1 del linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT 1). Este complejo se activa por la proteína cinasa C. Una deficiencia grave de las células T (en combinación con deficiencias de las células B y deficiencias inmunes innatas) da como resultado anomalías en muchos de estos componentes de la vía, tales como mutaciones de pérdida de la función en los genes CARD11, BCL10, MALT1, IKKB, IKKG (NEMO), y las mutaciones de ganancia de función en el gen que codifica la molécula inhibidora IκBα. Además de las respuestas inmunes defectuosas (proliferación, y diferenciación de células efectoras), una característica común de estas condiciones es una deficiencia profunda y específica en las células T de memoria en la circulación. Por tanto, parece que la vía del NF-κB es absolutamente necesaria para la generación y/o el mantenimiento de la memoria, aunque esto no está todavía claro. Será de vital interés determinar ahora cuál de los genes diana del NF-κB media la diferenciación de los linfocitos en células de memoria.
De manera muy reciente, se describió un complejo adicional de inmunodeficiencias en dos niños de la misma familia. Era causado por mutaciones recesivas de pérdida de la función en el gen que codifica de la cinasa que induce al NF-κB (NIK, que también está implicada en la activación de la transmisión de señales del NF-κB). Además de múltiples anomalías (recuentos celulares bajos de células NK, células B y T foliculares cooperadoras), las células T de memoria también son perturbadas, lo que destaca más el papel del NF-κB en la memoria inmunológica.
Funciones efectoras
Una vez activadas, las células T se diferencian en varias vías efectoras como una función de respuesta del sistema inmune innato al ambiente. Varias citocinas tienen funciones clave específicas en la provocación de estos programas, mientras que otras parecen ser compartidas por varios programas. Las deficiencias de la IL-21 y el receptor de la IL-21 (IL21R) se reportaron de forma reciente en un número pequeño de pacientes con una vulnerabilidad muy profunda a los microorganismos como el Cryptosporidium, una vulnerabilidad conocida por estar asociada con deficiencias de células T. Las funciones efectoras de células T CD4 y las células B están profundamente deterioradas, lo que demuestra que la interacción IL-21/IL21R es una vía principal para las funciones efectoras de células las T CD4 y las células B.
Se reportaron deficiencias selectivas en las funciones de las células T efectoras [como T cooperadoras 1 (TH1), T cooperadoras 17 (TH17), y citotoxicidad]. Cada uno de estas proporciona hallazgos muy reveladores, y un tanto inesperados, relativos a la inmunidad infecciosa. Los pacientes con una deficiencia de cualquier componente del eje IL-12/interferón (IFN)-γ relacionado a la función efectora TH1 exhiben una susceptibilidad selectiva para infecciones por micobacterias. Esta susceptibilidad hace énfasis en: (I) el papel clave de la vía en controlar estas bacterias intracelulares obligadas, y (II) la redundancia de la vía en el control de la mayoría de otros microorganismos (con la excepción de la Salmonella). Esto demostró que una deficiencia TH17 explica la ocurrencia de infecciones recurrentes de la piel y del pulmón tanto bacterianas como fúngicas en pacientes con la forma autosómica dominante del síndrome de hiper-IgE (AD-HIES). Esta condición es causada por las mutaciones de pérdida de la función en el gen que codifica el transductor de señal y el activador de la transcripción 3 (STAT3). El STAT3 se requiere para la respuesta a la IL-6, una de las citocinas necesarias para desencadenar la diferenciación TH17 por medio de la inducción de expresión RORγT (receptor γT huérfano relacionado a RAR). De manera curiosa, una mutación dominante de ganancia de función de STAT1 interfiere con la función efectora de IFN-γ/TH1 y conduce a la inhibición de la función TH17 y la infección crónica por Candida, lo que demuestra la interacción de regulación entre las vías efectoras de las células T. Además, las deficiencias selectivas de IL-17 (A, F), los componentes del receptor de IL-17 (IL17R) (RA, RC) o Act1 (una molécula asociada con IL17R) se caracterizan por la susceptibilidad a las infecciones por Candida de la piel y las mucosas, pero no por susceptibilidad a infecciones invasivas. Una observación similar se hizo en la poliendocrinopatología autoinmune con candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED), en la que la producción de autoanticuerpos anti-IL-17 también causa candidiasis mucocutánea crónica.
Por último, cualquier defecto genético que menoscaba la citotoxicidad dependiente de gránulos, como la deficiencia de perforina (que en consecuencia perjudica la capacidad de las células CD8 T y células NK para matar objetivos), induce a un fenotipo único denominado linfohistiocitosis hemofagocítica. Esta condición de infiltración masiva de órganos por las células T CD8 productoras de IFN-γ activado y macrófagos activados es a menudo (pero no siempre) provocada por infecciones virales (en especial EBV). Esto indica que (I) existe un cierto grado de redundancia en el control de las infecciones virales, debido a que el fenotipo no corresponde a la abrumadora infección viral (como se observa en la SCID, por ejemplo); y (II) la actividad citotóxica está implicada en la homeostasis, como la terminación de las respuestas inmunes por medio de una fase de contracción caracterizada por la muerte de las células T efectoras.
Control del envejecimiento
Las células T activadas de manera crónica se vuelven viejas; puede que se acumulen, pero no se involucran más en la respuesta inmune activa. De manera reciente, se encontró que una inmunodeficiencia en dos niños caracterizada por la ocurrencia de infecciones virales y leucopenia, con linfopenia de células T no expuestas y citopenia autoinmune, se asociaba a una deficiencia de la exopeptidasa tripeptidil peptidasa II (TPPII). Hubo evidencia para sugerir un envejecimiento inmune prematuro de linfocitos T y B en este contexto. No está claro cómo la deficiencia de TPPII causa este fenotipo. Los resultados de un estudio distinguido de otros cuatro pacientes de dos familias indicaron que la TPPII se involucra con el mantenimiento del reservorio de aminoácidos. La deficiencia de TPPII altera el metabolismo, la glicólisis y la producción de citocinas.
Defectos reguladores
En el trascurso de los años se reportó que algunos defectos monogénicos causan autoinmunidad, inflamación, alergia y (en algunos casos) predisposición a la infección. Defectos genéticos adicionales causados por una exacerbación de la respuesta inmune innata (referidos como síndromes autinflamatorios) también se describieron, pero no se discutirá aquí. Los defectos reguladores pueden clasificarse en al menos seis grupos fisiopatológicos (Tabla 2). El análisis de estos defectos arroja luz sobre la fisiología del control de las respuestas inmunes, y demostró que todas estas vías son no redundantes en los humanos.
Las anormalidades en las proteínas involucradas en la prevención de la acumulación de los ácidos nucleicos endógenos (RNA y DNA) o su detección llevan a una activación elevada o constitutiva de los sensores de RNA/DNA. Esto induce la producción masiva de IFN de tipo I, inflamación grave y síndromes semejantes al lupus que culminan en lesiones prenatales del cerebro, referidas como el síndrome de Aicardi-Goutiéres. La información convergente sugiere que el IFN tipo I tiene un rol en la inducción de autoinmunidad (que de manera notable se dirige hacia los ácidos nucleicos). Esta hipótesis abre prospectos para tratar estas condiciones al prevenir el acúmulo de ácidos nucleicos endógenos o bien inhibir la cascada de transmisión de señales en la parte baja de la cascada del receptor del IFN tipo I. En este contexto, es particularmente ilustrativa la descripción reciente de la vasculopatía cutánea grave y el síndrome de enfermedad intersticial pulmonar causados por la “mutación dominante de ganancia de función de TMEM173” [que codifica el sensor STING (estimulador de genes del interferón) del DNA]. En adición a la inflamación grave, estos pacientes pueden también desarrollar autoinmunidad grave. El STING percibe al DNA en el citosol una vez que se unió al GMP-AMP cíclico. El STING anormal parece ser activo de forma constitucional, y así mimetiza una infección viral incesante.
La APECED es una condición hereditaria caracterizada por varios rasgos autoinmunes mediados por células T y B, como autoanticuerpos en contra de citocinas como la IL-17 y la IL-22. Los estudios de la APECED llevaron al descubrimiento remarcable del regulador autoinmune (AIRE), una molécula involucrada en la maquinaria del complejo epigenético que controla la expresión genética. La expresión de grado bajo de múltiples genes en las células de la médula tímica impide que los péptidos se presenten a los timocitos. Las células autoantigénicas, de alta afinidad, que expresan TCR son entonces eliminadas. Todas las circunstancias en las que se reduce la expresión de AIRE en el timo (debido a la errónea intercomunicación celular entre los timocitos y las células epiteliales cuando la diferenciación de células T está desregulada, por momentos) puede llevar a las manifestaciones autoinmunes que se observan en muchas de las IP de células T.
Otro descubrimiento en el campo de las enfermedades monogénicas fue la descripción (primero en ratones, y luego en seres humanos) del síndrome linfoproliferativo autoinmune relacionado con la interacción defectuosa de FAS-FASL (FAS ligando). Además de la linfoproliferación/acumulación causada por la muerte celular defectuosa, aproximadamente dos tercios de los pacientes desarrollan manifestaciones autoinmunes (de forma notable citopenia autoinmune). De manera curiosa, la condición puede ser también causada por la mutación somática de la codificación del gen FAS, lo que demuestra que los clones de células T/B adquirieron una expresión defectuosa de función/ganancia de FAS como una ventaja selectiva. Esto plantea la hipótesis tentadora en la que una mutación somática adquirida en cualquier gen probable confiere un crecimiento/supervivencia/activación de los linfocitos que podría favorecer la autoinmunidad.
Varias moléculas actúan como un “reóstato” para amortiguar la intensidad de la reactividad de los linfocitos. Los ejemplos incluyen ubiquitina ligasas, que están implicadas en la degradación de la activación clave de moléculas. Una deficiencia en la ITCH (proteína ubiquitina ligasa pruriginosa E3) se demostró como causante grave de autoinmunidad en una familia. De manera muy reciente, dos grupos de mutaciones dominantes reportadas en el gen que codifica la CTLA4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos) que conducen a la haploinsuficiencia en 21 pacientes encontrados en ocho familias. La haploinsuficiencia de la CTLA4 causa el síndrome de linfoproliferación T+B (que afecta al cerebro, el intestino y el pulmón), citopenia autoinmune, enfermedades cutáneas, tiroiditis, y artritis. En los ratones, la deficiencia de CTLA4 causa una linfoproliferación autoinmune fatal de inicio temprano. La CTLA4 se expresa en la superficie celular de células T activadas después de la liberación de un depósito intracelular. Se une con alta afinidad a los ligandos de CD28 CD80/CD86 y (a diferencia de CD28) transmite señales negativas a las células T (y quizás las células B), y así amortigua la respuesta inmune. La deprivación competitiva de de la transmisión de señales de CD28 es, no obstante, el mecanismo más probable de regulación mediada por CTLA4. Los mecanismos reguladores alternativos incluyen un papel clave en la función reguladora de las células T. Esto abre la posibilidad de tratar a estos pacientes con moléculas quiméricas solubles de CTLA4-Ig (para prevenir la coestimulación sin disminución de CD28 de las células T). Es de destacar que las mutaciones de haploinsuficiencia de CTLA4 exhiben una penetrancia incompleta.
Hay al menos 5 genes clave en los cuales las mutaciones de ganancia de función alteran la activación/proliferación/supervivencia de las células T y B, y la diferenciación de la función efectora. Los productos de los genes incluyen la cadena catalítica p110δ de la cinasa fosfatidilinositol 3 (PI3K), y la pérdida de la función de la subunidad reguladora p85α de la PI3K. En ambos casos, la subsiguiente hiperactividad de la señal de la PI3K resulta en una compleja combinación de inmunodeficiencias y activación excesiva de los linfocitos: linfoproliferación, linfoma, hipogammaglobulinemia (deficiencia de la recombinación del cambio de isotipo de Ig), autoinmunidad, y linfopenia de células T no expuestas asociada con muerte celular inducida por activación incrementada de linfocitos. Estas condiciones se relacionan todas a las funciones clave de la parte baja de la cascada de PI3K de varios receptores (como el TCR, BCR, y CD8). Estas condiciones son dominantes; por lo tanto, la orientación de la vía del mTORC (complejo sensible a rapamicina) (que está inmediatamente en la parte baja de la cascada de transmisión de señales de PI3K) podría ser una manera eficaz de amortiguación de la hiperactivación de linfocitos. Otra opción de tratamiento sería involucrar a los inhibidores de PI3K; varios de estos compuestos ya se desarrollaron para dirigirse de forma activa a la PI3K en células cancerosas.
En paralelo, las mutaciones de ganancia de función de STAT3 (el gen afectado por una mutación de pérdida de función en el AD-HIES) se reportaron en dos cohortes, con un total de 18 pacientes. Resultan múltiples manifestaciones autoinmunes de inicio temprano y linfoproliferación. Dado que STAT3 tiene un papel clave en la diferenciación de los linfocitos y su función efectora, estos resultados no son del todo inesperados. Aquí de nuevo, la intervención terapéutica se puede prever ya que la mutación causa hiperrespuesta (pero no constitutiva) en la transcripción de STAT3. Por lo tanto, Milner et al sugirieron que la neutralización de la IL-6 con un anti-receptor de la IL-6 podría impedir la activación excesiva de STAT3. Además, la hiperactivación de las células B con inflamación, autoinmunidad e hipogammaglobulinemia se reportaron en pacientes con una mutación de ganancia de función de la fosfolipasa Cg2 (PLCg2), mientras que la hipogammaglobulinemia y la autoinmunidad se reportaron en pacientes con una mutación de ganancia de función de CARD11 (dominio de reclutamiento de caspasa 11). Es probable que se descubran más mutaciones de este tipo en pacientes con enfermedad autoinmune de comienzo temprano.
El gen maestro de las células T CD4 reguladoras (FOXP3) se identificó primero en pacientes con la condición ligada al cromosoma X con desregulación inmune, poliendocrinopatía, y enteropatía (IPEX) y en el ratón casposo (que acarrea una mutación con pérdida de la función en FOXP3). La enfermedad intestinal generalizada de aparición temprana (probablemente iniciada por la inflamación excesiva provocada por la adquisición de la microbiota), las alergias a los alimentos, y la diabetes de tipo I son distintivas de IPEX. La existencia de esta condición hace énfasis en el papel central de las células T reguladoras FOXP3 en el control tanto de la respuesta inmune innata como adaptativa. El tratamiento requiere trasplante alogénico de células hematopoyéticas, que todavía es un procedimiento riesgoso que podría sustituirse a futuro por células T autólogas de diseño, que expresen FOXP3. Las fenocopias de IPEX (aunque con síntomas ligeramente menos graves) son causadas por deficiencias de CD25 y Stat5b, lo que indica que la transmisión de señales de la IL-2 (por medio de su receptor CD25 y el factor transcripción de la parte baja de la cascada STAT5b) son esenciales para el mantenimiento de las células T reguladoras. El hecho de que las deficiencias de IL-10 e IL10R puedan causar la enfermedad intestinal inflamatoria (EII) de inicio muy temprano apunta al papel inmunorregulador de la IL-10 producida por Tregs.
Desconocido
Los avances en la definición genética de las IP no siempre proporcionan una comprensión clara de la fisiopatología subyacente. A continuación se presentan algunos ejemplos de la literatura reciente.
Las mutaciones recesivas en el gen para respuesta de lipolisacáridos y la proteína de anclaje semejante a beige (LRBA) se reportaron en pacientes con hipogammaglobulinemia (y también infección por EBV, autoinmunidad, y EII, en la mayoría los casos). La LRBA pertenece a una familia de proteínas que también incluye el LYST (regulador de tránsito lisosomal – la proteína de tránsito granular que es deficiente en el síndrome de Chediak-Higashi). Otro ejemplo es el defecto de glicosilación causado por la deficiencia de la fosfoglucomutasa (PGM3), que se encontró asociada con la aparición de infecciones recurrentes tanto bacterianas como fúngicas, atopia, hiper-IgE, neutropenia, linfopenia T y B, y (en una medida variable) displasia esquelética y deterioro intelectual.
Por último, la SCID con múltiples atresias intestinales (otra condición recesiva) se demostró ser causada por una mutación en el gen TTC7A que codifica una familia de proteínas de repetición de tetricopéptidos. De manera curiosa, las mutaciones hipomórficas del mismo gen conducen a EII de aparición temprana. Hay evidencia para sugerir que en ambos linajes de células hematopoyéticas y células epiteliales, TTC7A regula la vía de la cinasa Rho y permite la producción de fosfatidil-4-P en la membrana celular. Sin embargo, será necesario mucho trabajo para entender las complejas funciones de TTC7A.
Observaciones finales
La genómica arrojó nueva luz sobre el campo de las IP al proporcionar métodos de diagnóstico, información fisiopatológica, y pistas sobre las estrategias terapéuticas. Sin embargo, aún existen “cajas negras” en el campo. En particular, todavía no hay pistas moleculares en la mayoría de los pacientes diagnosticados con inmunodeficiencia común variable (IDCV). Esto se puede deber a (I) la heterogeneidad, (II) la precisión limitada de la determinación del fenotipo y (III) la posibilidad de que la IDCV es oligogénica (en lugar de monogénica) en la naturaleza. Sin embargo, la evaluación de las IP continuará revelando moléculas clave involucradas en la respuesta inmune a la infección y en el control de la inflamación y la autoinmunidad. Por lo tanto, vale la pena seguir los desarrollos en este campo tanto para inmunólogos y médicos.
Review
Alain Fischer. Recent advances in understanding the pathophysiology of primary T cell immunodeficiencies
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dra. Alma Belén Partida Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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