Nueva terapéutica basada en el microbioma para la rinosinusitis crónica

Introducción

El microbioma humano, la colección de las especies microbianas y sus genomas asociados que viven en el cuerpo humano, es notablemente diverso. Aunque es un campo relativamente nuevo, los avances tecnológicos dieron lugar a un rápido aumento de la comprensión de estas comunidades. Cada individuo sano alberga múltiples microbiomas distintos en diferentes partes del cuerpo; aunque existe variación interindividual, la composición del microbioma en cualquier sitio es bastante similar entre los sujetos sanos. Como se predijo a partir de estudios microbiológicos de especies individuales tradicionales, estas comunidades de microbios interactúan de forma amplia con el hospedero.

El pangenoma microbiano supera al de los seres humanos por lo menos 100× en términos de contenido de genes funcionales, lo que ofrece un repertorio funcional que contribuye a la capacidad metabólica, conduce el desarrollo inmunológico y protege la mucosa. Las perturbaciones a estos ecosistemas microbianos se asocian cada vez más con una gran variedad de enfermedades inflamatorias y autoinmunes de las vías respiratoria y gastrointestinal (GI), así como la piel. El éxito reciente en el trasplante de flora intestinal saludable a los pacientes con colitis seudomembranosa refractaria impulsó el interés en el desarrollo de estrategias de suplementación del microbioma diseñadas de manera racional para su aplicación en otras enfermedades inflamatorias, como la rinosinusitis crónica (RSC). Aquí, se discute la posibilidad de que los probióticos se utilicen para el tratamiento de la RSC a la luz de los últimos acontecimientos que mejoraron la comprensión del microbioma humano.

El microbioma en la enfermedad de las vías respiratorias

Medio físico a lo largo del tracto respiratorio

El aparato respiratorio está en contacto constante con contaminantes inhalados, alérgenos y microbios. Estos desechos inhalados se eliminan de la cavidad nasosinusal, nasofaringe, tráquea y pulmones mediante la interacción entre el epitelio ciliado y el moco que producen las células caliciformes, un mecanismo denominado depuración mucociliar. El epitelio escamoso estratificado no queratinizado delimita la orofaringe y laringofaringe, mientras que las fosas nasales están revestidas por epitelio escamoso estratificado queratinizado con glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas, y cabello. Estos nichos fisiológicamente distintos ofrecen ecosistemas discretos para la colonización microbiana y se colonizan por un microbioma bacteriano de distinta composición. Además de la limpieza mucociliar, los epitelios de las vías respiratorias expresan receptores de patrones de reconocimiento (PRRS), como los receptores tipo Toll y los receptores de sabor amargo, que pueden reconocer y responder a los microbios, lo que lleva al reclutamiento de subtipos de células de respuesta inmune tales como neutrófilos, eosinófilos y/o macrófagos y la secreción epitelial de péptidos antimicrobianos, quimiocinas y citocinas.

Las enfermedades crónicas de las vías respiratorias se asocian con microbioma aberrante

Como uno de los principales puntos de contacto con los microbios ambientales, no es sorprendente que el tracto respiratorio saludable, sobre todo el tracto respiratorio superior, se colonice por un microbioma diverso. En sujetos sanos, la carga de microbios y la diversidad del microbioma de las vías respiratorias son más grandes en la vía aérea superior y disminuyen según se progresa hacia la vía aérea inferior. No está claro si las comunidades microbianas detectadas en los espacios aéreos más distales de sujetos sanos colonizan la superficie de la mucosa o representan especies inhaladas de forma transitoria. En las enfermedades pulmonares, como el asma, la fibrosis quística (FQ), y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las vías respiratorias inferiores se colonizan de forma amplia por los microbios. En el caso de la enfermedad genética, (FQ), las infecciones de las vías respiratorias se asociaron de forma histórica con patógenos individuales; sin embargo, los estudios de cultivos independientes identificaron un microbioma patógeno polimicrobiano en estos pacientes. Estudios más recientes indicaron que el microbioma de las vías respiratorias inferiores presentes en los pacientes pediátricos con FQ es mucho más diverso que el encontrado en pacientes adultos; más de 60 especies diferentes se identificaron en el esputo de los niños con FQ. A medida que la edad de los pacientes y la enfermedad pulmonar progresan, las comunidades microbianas de las vías respiratorias inferiores se vuelven menos diversas y están dominados por especies patógenas, que son refractarias al tratamiento antimicrobiano. Las exposiciones ambientales también pueden desempeñar un papel en la composición microbiana de la vía aérea inferior en pacientes con FQ. Los hermanos gemelos con FQ comparten una proporción mayor de su microbioma que los pacientes con FQ no gemelos, lo que sugiere que la exposición ambiental compartida impacta en el desarrollo del  microbioma de las vías respiratorias inferiores en estos pacientes.

La disbiosis del microbioma en las vías respiratorias inferiores se implicó como un factor agravante en la fisiopatología del asma. El asma es una enfermedad inflamatoria heterogénea caracterizada por constricción bronquial reversible e hiperreactividad Th2 y es una comorbilidad común de pacientes con RSC con pólipos nasales. La composición de la microbiota orofaríngea y bronquial se altera en pacientes con asma controlada de forma subóptima y que cursan con características de la enfermedad, tales como el grado de hiperreactividad bronquial, lo que sugiere que estas comunidades microbianas perturbadas de las vías respiratorias contribuyen a la patogénesis del asma. También hay un cuerpo creciente de evidencia de que la exposición microbiana de la vida temprana, en especial la conocida por afectar la microbiota, puede conducir a un mayor riesgo de asma y enfermedades alérgicas. Estudios recientes demostraron que la ablación antimicrobiana del microbioma incrementa la susceptibilidad al asma alérgica experimental en ratones. En un estudio reciente, la manipulación del microbioma intestinal lograda por medio de la administración oral de Lactobacillus johnsonii indujo protección de las vías respiratorias contra la cucaracha y la ovoalbúmina en un reto alergénico en ratones. La protección se asoció con una reducción de la expresión de citocinas Th2, la activación disminuida de células dendríticas CD11c+/ CD11b+ y CD11c+/CD8+, y la composición microbiana alterada del intestino. Tomados en conjunto, actualmente emergen temas comunes en las enfermedades de las vías respiratorias. La microbiota está presente en estados de enfermedad en el tracto respiratorio, y los cambios en la composición del microbioma se acoplan con alteraciones en el medio ambiente del tracto respiratorio, por ejemplo, la producción de mucina y la disregulación inmunológica. Lo que también surgió es una fuerte evidencia de la existencia de un eje intestino-vía respiratoria, lo que indica que en las terapias basadas en la manipulación del microbioma se debe considerar tanto el microbioma respiratorio y el gastrointestinal para proporcionar un efecto protector más fulminante en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas.

El microbioma sinusal en la salud y la enfermedad

Al igual que en otras enfermedades inflamatorias crónicas, como la enfermedad inflamatoria intestinal y el asma, la evidencia emerge actualmente para el papel del microbioma sinusal en la definición de salud de la vía aérea superior. La RSC es un gran problema de salud pública, con un costo de hasta $ 8.6 mil millones de dólares cada año en la productividad perdida y el tratamiento. En la actualidad, hay informes contradictorios sobre el papel del microbioma en la RCS; sin embargo, estas diferencias se deben probablemente a la variación intrapersonal, por exposiciones ambientales y la geografía, así como la variación en las técnicas de muestreo de la microbiota sinusal y los enfoques de ensayo y análisis del microbioma. A pesar de esto, son evidentes dos tendencias en la literatura. En primer lugar, los tres estudios que examinaron la microbiota de sujetos sanos demuestran la presencia de un microbioma diverso que incluye grupos bacterianos considerados de forma clásica como agentes causantes de enfermedades respiratorias, como Pseudomonas, Staphylococcus y Streptococcus. En segundo lugar, la disbiosis microbioma nasosinusal sustancial se asocia con RSC. En un ejemplo, Abreu y sus colegas demostraron el colapso de la comunidad microbiana en los senos maxilares de pacientes con RSC en comparación con los controles sanos caracterizado por la expansión de Corynebacterium tuberculostearicum. En otro estudio, especímenes de lavado nasal de pacientes con RSC revelaron un colapso del microbioma coincidente con un enriquecimiento del Staphylococcus. Los especímenes del meato medio de los pacientes con RSC no demostraron de forma abierta este patrón de pérdida de la diversidad del microbioma, pero sí informaron un enriquecimiento significativo de Corynebacterium, Pseudomonas, Staphylococcus y Curtobacteria. Las diferencias en la estructura del microbioma pueden deberse a biogeografía microbiana, es decir, el muestreo de seno vs meato medio, la herramienta o las técnicas utilizadas para obtener muestras, por ejemplo, cepillo vs hisopo, o debido a principalmente al muestreo de los microbios asociados al moco en lugar de las comunidades adherentes a la mucosa. Además, es de interés científico el impacto de otros factores que pueden influir en el microbioma del seno, tales como enfermedad concomitante de las vías respiratorias inferiores, el tabaquismo y tratamientos (antibióticos y/o uso de corticoesteroides), pero que actualmente están mal definidos en esta población de pacientes.

Las respuestas inmunes en individuos con CRS varían de forma considerable entre los pacientes. Aunque la presencia de pólipos se suele utilizar para estratificar de manera fenotípica los pacientes, los pólipos pueden surgir mediante diferentes mecanismos fisiopatológicos y puede derivarse principalmente de eosinófilos o neutrófilos. Además, una variedad de componentes de la inmunidad innata y adaptativa contribuyen a la inflamación asociada a la RSC, que varía según los pacientes, de forma independiente de la poliposis. La producción de células epiteliales de péptidos antimicrobianos; la biosíntesis local de IgA e IgE en respuesta a antígenos microbianos específicos; los procesos inflamatorios con sesgo TH1 (IFN-γ), TH2 (IL-4, IL-5, IL-13), o TH17; la pérdida de la integridad de la barrera epitelial; y el grupo 2 de células linfoides innatas descritas de forma más reciente contribuyen en la variabilidad de la patogénesis de la RSC. Mientras que los procesos subyacentes que contribuyen a la respuesta inmune de un paciente no se entienden bien, hay evidencia de la estimulación microbiana. Las exotoxinas del Staphylococcus aureus se asocian con una respuesta inflamatoria Th2 caracterizada por eosinofilia e IgE específica a enterotoxina, y las citocinas Th2 IL-4 e IL-13 se asociaron con el sobrecrecimiento de S. aureus en otras enfermedades inflamatorias. Otro patógeno sinusal común, Pseudomonas aeruginosa, puede inducir la producción de óxido nítrico antimicrobiano por el reconocimiento del huésped en la detección bacteriana mediante la estimulación de los receptores de sabor amargo T2R38. Es evidente que existe heterogeneidad entre los pacientes con RSC; por lo tanto, las estrategias futuras de manipulación terapéutica del microbioma deben dirigirse a la perturbación del microbioma específico y la disfunción inmune del paciente. Aunque esto puede parecer una tarea insuperable, es probable que los pacientes con RSC se estratifiquen en un número razonablemente pequeño de microbiomas patógenos distintos en su composición. Al aprovechar esta capacidad de estratificar a los pacientes en función a la composición del microbioma sinusal y la disfunción inmune asociada, se ofrece la oportunidad de adaptar con mayor precisión las terapias existentes y las que están en desarrollo destinadas a manipular el microbioma del seno para restaurar la homeostasis inmune.

Terapias existentes y desafíos en el tratamiento de la RSC

Desde que la RSC es diversa de manera inmunológica y microbiológica, no es de extrañar que las estrategias actuales de tratamiento que utilizan corticoesteroides solos o en combinación con los antibióticos tienen éxito variable. Algunos pacientes se recuperan de manera completa sin recurrencia, aunque 10-25% de los pacientes requieren tratamiento repetido. El uso de antibióticos dirigidos con cultivos demostró cierto éxito; sin embargo, la recurrencia de la enfermedad después de la administración de antibióticos dirigidos al patógeno cultivado todavía es común. Los pacientes que no responden al tratamiento médico son candidatos para la cirugía sinusal endoscópica funcional (FESS). El objetivo de la FESS es eliminar el tejido polipoide y abrir el meato para facilitar el drenaje del seno. Mientras que algunos pacientes reconstruyen sus comunidades microbianas nativas, saludables y el epitelio después de la FESS, muchos pacientes requieren cirugías sinusales de revisión. Es importante destacar que estas terapias sólo tratan enfermedades crónicas de las vías respiratorias y, en muchos casos, no abordan la fuente subyacente de la enfermedad, por ejemplo, una microbiota disregulada. Puesto que es evidente que el microbioma desempeña un papel fundamental en la salud respiratoria, es esencial empezar a definir la interacción entre agentes patógenos o patobiontes en el contexto de la microbiota del huésped sano.

Restauración del microbioma en las vías aéreas

Probióticos, prebióticos y el microbioma

Las alteraciones en el ecosistema microbiano del seno después de la administración de antibióticos, la infección aguda, o las tensiones persistentes, como la exposición al humo de tabaco, pueden degradar la composición de la comunidad, lo que resulta en la pérdida de especies comensales críticos y sus funciones necesarias para activar la homeostasis inmune. Debido a la colonización competitiva, la comunidad patógena que se desarrolla con frecuencia es resistente a la colonización por microbios sinusales comensales. Sin embargo, mediante la aplicación de los principios ecológicos y el aprovechamiento de las estrategias de rehabilitación de los ecosistemas existentes en los niveles tróficos superiores, es posible identificar a los miembros de la comunidad, los recursos o atributos funcionales en el microecosistema sinusal que pueden explotarse con fines terapéuticos. La perturbación del macroecosistema, por ejemplo, bosques, ríos y lagos, se asemeja a aquellas de los senos perturbados en que los se asocian con la pérdida de la diversidad de especies y el crecimiento excesivo de las especies invasoras. Los esfuerzos para impulsar la rehabilitación del macroecosistema se centraron en las estrategias para eliminar o disminuir la abundancia de las especies invasoras. Este enfoque proporciona un marco para el diseño racional de estrategias terapéuticas para rehabilitar el microbioma del seno después de una perturbación.

Aunque el microbioma respiratorio se consideró de manera muy reciente un objetivo estratégico potencial para la manipulación terapéutica, el microbioma intestinal fue el foco de los esfuerzos de manipulación por más de 100 años. A principios de 1900, Elie Metchnikoff describió el uso de la suplementación microbiana para tratar la infección entérica. La era moderna ha experimentado un crecimiento sin precedentes en el campo de suplemento probiótico, prebiótico y simbiótico. Los probióticos se definen como microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio de salud en el hospedero. Las especies primarias Lactobacillus o Bifidobacterium se utilizan de manera tradicional en los suplementos probióticos y tienen éxito variable para un gran número de trastornos. Esto probablemente se debe a la variedad de cepas con capacidades funcionales distintas utilizadas en los suplementos probióticos disponibles de forma comercial, así como la variabilidad inherente en la composición microbioma intestinal en los consumidores. La ingestión oral de Bifidobacterium bifidum MlMBb75 tuvo éxito en la mejora de los síntomas del síndrome del intestino irritable en adultos; sin embargo, no se observó este beneficio cuando se utilizó Escherichia coli Nissle 1917. El uso de una extensión más amplia de especies en los probióticos parece mejorar su eficacia, al menos para indicaciones específicas. El probiótico VSL # 3, una combinación de siete cepas bacterianas que comprenden tres géneros, Lactobacillus, Bifidobacterium, y Streptococcus, es eficaz para mejorar los síntomas de la colitis ulcerativa e inducir la remisión de la enfermedad. El concepto de rehabilitación más fulminante del microbioma ganó fuerza después de un reporte de Van Nood y colegas. El trasplante microbiano fecal para el tratamiento de la infección recalcitrante por C. difficile fue aproximadamente 90% eficaz. Este enfoque implicó la infusión de una suspensión fecal derivada de un donante sano al intestino distal del paciente. Esta tasa de eficacia también se reportó en pacientes pediátricos con C. difficile. En los intentos para refinar esta estrategia de rehabilitación, los esfuerzos que implican el encapsulado de las heces de los donantes o el tratamiento con una mezcla estandarizada de bacterias fecales asociadas comunes se emplearon con tasas variables de éxito. Estos esfuerzos descritos aquí proporcionan una visión general sobre la manipulación probiótica del microbioma intestinal. Sin embargo, estas estrategias son eminentemente aplicables a la manipulación de la composición del microbioma en otros nichos anatómicos, sobre todo las vías respiratorias superiores.

Eficacia de los probióticos para el tratamiento de la enfermedad de las vías respiratorias: Eje GI-Respiratorio

Estudios múridos demostraron que el microbioma GI desempeña un papel central en la conformación de la respuesta inmune; por lo tanto, una gran parte del desarrollo inmunológico es probablemente influenciado por el desarrollo del microbioma intestinal en los primeros años de la vida. Los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades de las vías respiratorias como el asma alérgica en la infancia, incluyen exposiciones como la administración de antimicrobianos, cesárea, o la alimentación con fórmula que se sabe afectan a la composición del microbioma intestinal neonatal. Como se discutió de forma previa, los pacientes adultos con asma y rinitis alérgica también exhiben una microbiota alterada de las vías respiratorias. De forma colectiva, estas observaciones sugieren que las alteraciones en los sitios del microbioma tanto locales y distales pueden desempeñar un papel en el desarrollo de las enfermedades alérgicas o inflamatorias de las vías respiratorias y resaltan distintas ventanas para la intervención del probiótico para la prevención o el tratamiento de la enfermedad.

El apoyo a esta hipótesis proviene de varios estudios de suplementación con probióticos destinados a enfermedades de las vías respiratorias. Los resultados positivos reportados por la administración oral de probióticos proporcionan evidencia de una relación entre la composición del microbioma intestinal y la salud de las vías respiratorias. Por ejemplo, la exposición en la vida temprana a la microbiota en ratones fue protectora contra la enfermedad inflamatoria intestinal inducida y el asma al evitar la acumulación de células T asesinas naturales invariantes (iNKT) en el colon y los pulmones. En un estudio separado, la migración de células T CD3+ CD4+ IFN+ desde el intestino hasta el pulmón se indujo por la administración oral de Lactobacillus rhamnosus. Por lo tanto, la manipulación del microbioma intestinal en la infancia o la niñez temprana, como se desarrollan estos ensamblajes, puede representar una estrategia viable de la intervención con probióticos dirigida a enfermedades respiratorias. La exposición infantil a ganado o mascotas peludas (perros y, en menor medida, gatos) se asocia con un riesgo menor para el desarrollo de asma o atopia. Esto se cree que se debe a la exposición infantil a los microbios ambientales asociados con estos animales. Esta hipótesis se apoyó por un estudio en ratones de retos a alérgenos en la vía aérea en el que los animales que se suplementaron de forma diaria con polvo de la casa de un hogar con perros se protegieron contra patología de la vía aérea. Estos animales también demostraron una composición alterada del microbioma intestinal y el enriquecimiento de una especie de Lactobacillus, que, cuando se utilizó como suplemento para los ratones, no sólo protegió contra la exposición al alérgeno en las vías respiratorias, sino también protegió a los animales contra la infección de las vías respiratorias por el virus sincitial respiratorio. El papel de la intervención del probiótico oral más tarde en la vida es más complejo; hay ensayos clínicos limitados, por lo general en cohortes pequeñas (<100 individuos), que muestran un rango de cero a efectos modestos sobre los síntomas de la rinitis alérgica o el asma. Está bien establecido que a los 1-3 años de edad, el microbioma intestinal alcanza un estado más estable y el sistema inmunológico alcanzó importantes hitos del desarrollo. Además, la mayoría de los ensayos clínicos utilizan microorganismos probióticos típicos (Lactobacillus spp. o Bifidobacterium spp.) por medio de la ingestión oral sin tener en cuenta la composición relativa de la microbioma del tracto GI enfermo. Se demostró que el microbioma intestinal cambia en composición según el sitio anatómico, el origen étnico, y la edad, entre otros factores; sin embargo, estos no se consideran en el diseño de los suplementos probióticos. Estudios de probióticos que consideran estos factores probablemente tendrán un efecto más pronunciado sobre la capacidad de respuesta de la enfermedad de las vías respiratorias.

Uso de probióticos para el tratamiento de la rinosinusitis: Consideraciones para el momento y el método de administración

Como se discutió de forma previa, la ruta de administración más común de probióticos toma ventaja del eje GI-respiratorio. En el único ensayo clínico de uso de probióticos en la rinosinusitis crónica, Mukerji y sus colegas informaron que la administración oral de L. rhamnosus R0011 mejoró los síntomas de rinosinusitis informados por los pacientes en el plazo corto (<4 semanas), pero no a largo plazo (8 semanas). Estos resultados sugieren un papel potencial para la manipulación del microbioma GI para afectar a la respuesta inmune del seno; sin embargo, no hay un estudio de seguimiento para aclarar aún más este papel. Dosis repetitivas o la inoculación con especies mixtas podrían mejorar los resultados.

Deben considerarse algunas variables en el diseño de los probióticos para el tratamiento potencial de la enfermedad sinusal. La primera consideración, la vía de administración, determinará el mecanismo de acción de los probióticos. Los suplementos probióticos orales afectan de forma principal a las vías respiratorias mediante la translocación de metabolitos microbianos, citocinas o células inmunes a las vías respiratorias por medio de la circulación sistémica, mientras que la administración local con aerosoles o lavado nasal afectará la microbiota nasosinusal y la respuesta inmune local. La administración tópica requiere una técnica apropiada de suministro y el dispositivo dependerá del estado quirúrgico de la cavidad sinusal. La dinámica de fluidos dentro de los senos en el momento de la administración (volumen y presión) también afectará la eficacia de los probióticos para llegar a la superficie de la mucosa, donde probablemente tendrían la mayor influencia mediante la interacción con el epitelio del huésped. Esta primera variable, la vía de administración, determinará qué especies probióticas se utilizarán. Una segunda consideración para el desarrollo de probióticos es si se debe complementar con una sola especie o un consorcio mixto de especies. Las especies individuales o las mezclas de especies se pueden seleccionar de acuerdo a la mejor manera de aprovechar el microbioma saludable. Desde una perspectiva ecológica, debe considerarse el papel potencial del probiótico. Por ejemplo, la especie puede funcionar como clave (una especie que tiene un efecto desproporcionadamente grande en la comunidad), pionero (especies que son los primeros en colonizar el nicho después de una interrupción), o especies dominantes que se encuentran en un estado saludable (especies con una abundancia relativamente alta en un nicho). Por último, el momento de la administración de probióticos es una consideración importante. ¿Se deben considerar a los probióticos como adyuvantes al tratamiento o utilizarse como especies pioneras para conducir el reensamblaje del microbioma después de la administración de antibióticos o cirugía?

Modelos animales proporcionan ideas para el uso de probióticos para tratar la rinosinusitis

Los modelos animales son herramientas poderosas para la exploración de la relación entre el huésped y el microbioma para la salud y la enfermedad. Debido a la complejidad de las interacciones huésped-microbioma, los animales se utilizan a menudo para determinar los mecanismos por los cuales la disbiosis del microbioma conduce respuestas inmunes fenotípicas así como revelar los beneficios de metabolitos derivados de microbios y las comunidades microbianas de protección. En los ratones desnutridos, la instilación nasal de Lactobacillus casei puede conferir protección contra los patógenos al aumentar la respuesta inmune innata del huésped. Los ratones desnutridos tuvieron expresión reducida del TNF-α y reclutamiento deficiente de leucocitos que resulta en susceptibilidad a la infección por Streptococcus pneumoniae. En la administración de suplementos, ya sea con L. casei muerto por calor o vivo; sin embargo, los ratones recuperaron la capacidad de montar una respuesta local y sistémica contra la infección por S. pneumonia. El L. casei vivo tuvo beneficios adicionales al colonizar de forma temporal la mucosa respiratoria al excluir de manera competitiva al S. pneumonia. La administración intranasal de Lactobacillus plantarum DK119 protegió a los ratones de cargas letales del virus de influenza A mediante la modulación de la inmunidad del huésped de las células dendríticas y los macrófagos alveolares. Del mismo modo, la administración intranasal de L. rhamnosus GG protegió ratones de la infección por influenza H1N1 mediante la activación en el pulmón de células asesinas naturales. De manera nás reciente, Fujimura y sus colegas mostraron que la suplementación de ratones con polvo de casa asociado a perro protegió contra la exposición al alérgeno en las vías respiratorias mediante la reducción de la expresión génica Th2 de las vías respiratorias. Ellos también mostraron que esta protección puede lograrse por medio de la alimentación de una sola especie, L. johnsonii, que se enriqueció en el ciego de ratones alimentados con polvo de casa. La suplementación con L. johnsonii condujo a la reducción en el número de células dendríticas CD11c+/CD11b+ y CD11c+/CD8+, células clave presentadoras de antígenos en el tracto gastrointestinal. En un modelo de sinusitis, Abreu y colegas demostraron que la administración intranasal de Lactobacillus sakei, identificado con una técnica de análisis filogenético en micromatrices 16S rRNA de los senos humanos sanos, protege contra la sinusotos inducida por C. tuberculostearicum. Un estudio múrido similar mostró que el Staphylococcus epidermidis puede proteger contra la sinusitis inducida por S. aureus. En conjunto, estos estudios muestran una promesa para la terapéutica de la sinusitis basada en el microbioma. Sin embargo, se debe pensar de manera crítica sobre la especie o comunidad utilizadas para la protección de los senos nasales, los métodos de administración, así como el momento para la intervención microbiana.

Mecanismos del probiótico que benefician al huésped

Hay un interés constante en la comprensión del papel de los probióticos en la salud humana; sin embargo, sólo se comenzaron a comprender las complejas interacciones con los microbiomas propios y el sistema inmunológico. Como se discutió de forma previa, el trasplante de contenidos microbianos fecales disputó con éxito la infección tratada recalcitrante por C. difficile. Presente en forma normal en baja abundancia en el intestino, el C. difficile toma ventaja de un microbioma sin diversidad para proliferar a pesar de los tratamientos antimicrobianos posteriores. En este caso, el C. difficile puede considerarse una especie invasora. Al reponer el microbioma con una diversidad de organismos encontrados en una muestra de heces saludables, es posible restaurar el sistema a un estado ecológico equilibrado. Si bien este enfoque demuestra el potencial de la suplementación microbiana, los mecanismos por los cuales los microbios trasplantados o suplementados cambian el ecosistema anfitrión aún no se conocen bien.

Interacciones probiótico-microbioma

La administración de probióticos puede influir en la composición y la función del microbioma del hospedero de forma directa mediante la producción de antimicrobianos, al cambiar el pH, o por medio de la colonización competitiva dentro de un nicho. Las bacteriocinas son péptidos antimicrobianos producidos por las bacterias con una amplia gama de actividad, ya sea espectro estrecho (activos frente a especies similares) o de espectro amplio (activo entre los géneros). Las bacterias lácticas son productoras bien establecidas de bacteriocinas. La especie de protección identificada por Abreu y colegas, L. sakei, se sabe que puede producir varias bacteriocinas con una gama amplia de características y modos de acción putativos, aunque la mejor bacteriocina caracterizado a partir de esta especie es la sakacina. La sakacina tiene actividad antimicrobiana frente a especies Gram positivas, como la Listeria spp.  y el Enterococcus spp., pero no frente a Gram-negativos.

Otras especies de Lactobacillus que son posibles probióticos para las vías respiratorias actúan mediante la producción de compuestos antimicrobianos alternativos. El Lactobacillus reuteri produce la proteína reuterina, que actúa como un compuesto antimicrobiano mediante la inducción de estrés oxidativo en las bacterias que compiten. La producción de reuterina se incrementa en presencia de E. coli, lo que sugiere que los efectos de esta proteína se dirigen a eliminar microbios competitivos, lo que da a L. reuteri una ventaja en la adherencia y la colonización de la mucosa del hospedero. El Lactobacillus spp. también produce de forma común ácido acético y ácido láctico, lo que reduce el pH de su nicho e inhibe el crecimiento de especies intolerantes al ácido. Por último, las especies probióticas pueden competir por sustratos de crecimiento o sitios de unión al receptor. El L. johnsonii compite con varios patógenos conocidos por los receptores de adhesión, que son o bien glicoproteínas o glicolípidos. Uno de tales receptores es la gangliotetraosiloceramida (asialo-GM1), un glicolípido que es abundante en el tejido pulmonar. Varios patógenos asociados con enfermedad de las vías respiratorias, P. aeruginosa, Haemophilus influenzae y S. aureus, se sabe que se unen de forma específica al receptor de la asialo-GM1, lo que sugiere que las especies  probióticos con la capacidad de unirse a este ligando del hospedero pueden unirse de forma competitiva a la asialo- GM1 disponible, para reducir así la carga de patógenos colonizadores en las vías respiratorias.

Interacciones probiótico-hospedero

Los productos y metabolitos microbianos tienen una profunda influencia en el hospedero. El polisacárido A (PSA), una molécula capsular producida por el comensales del intestino Bacteroides fragilis, influye en el desarrollo de las células Treg Foxp3+ en el tracto GI, que producen la interlecuina citocina antiinflamatoria (IL-10). La exposición gastrointestinal al PSA también se demostró que influye en la expresión de la IL-10 en los tejidos periféricos, como los pulmones, y tiene un efecto protector significativo contra el asma experimental en ratones. La administración oral de B. fragilis puede tener efectos de largo alcance en el hospedero; este organismo puede restaurar la función de barrera del epitelio GI, la prevención de fugas de moléculas nocivas desde el tracto GI al suero, lo cual puede afectar el comportamiento del hospedero.

Los metabolitos microbianos también están implicados en la diafonía entre el huésped y microbio. En concreto, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que son productos de degradación de la fibra dietética, tienen una gran influencia en la homeostasis inmune del intestino. El butirato derivado de microbios, un AGCC común, tiene efectos antiinflamatorios en el epitelio GI mediante la regulación de la activación del NF-kB, así como al influir en la diferenciación y la expansión de las células Treg del colon. Un grupo específico de comensal Clostridium presente en el microbioma intestinal saludable puede inducir la diferenciación de células Treg  CD4+ FOXP3+ impulsado por la producción microbiana de AGCC, que protege contra los modelos de colitis y diarrea alérgica.

Conclusiones

La intervención del probiótico para las enfermedades respiratorias es un área de investigación activa, en particular a la luz de los hallazgos recientes del microbioma. Mientras que el campo es todavía relativamente incipiente, es grande el potencial para la manipulación probiótica del microbioma del seno para tratar o prevenir la RSC. Sin embargo, no está bien definida la comprensión actual del microbioma del seno saludable y, por lo tanto, la mejor forma de manipular en un estado de enfermedad. Ya sea usar especies individuales o mixtas, especies específicas utilizadas, tipo de administración, la concentración del inóculo, y determinar la frecuencia de la suplementación son algunos de los factores que deben abordarse en la optimización de los efectos probióticos. La mayoría de los estudios mencionados en este artículo se centraron en el microbioma intestinal y sus efectos en los sitios distales debido a que estas interacciones formaron el foco de la mayoría de los estudios hasta la fecha. Sin embargo, los estudios múridos discutidos aquí sugieren que la administración local de los probióticos a los senos puede afectar la dinámica del microbioma sinusal. Estudiar si sólo una especie clave o un consorcio de la microbiota elegido de forma cuidadosa tienen una mayor eficacia en el tratamiento de la rinosinusitis sería uno de los primeros pasos hacia el desarrollo de un probiótico sinusal específico. Determinar el mecanismo de acción, es decir, de forma exacta como las interacciones probiótico-microbioma y probiótic-huésped permitirán afinar aún más las estrategias de suplementación hacia el régimen de tratamiento útil de forma amplia. Dado que existe una clara función de la disbiosis del microbioma en la RSC, ya sea en la conducción o exacerbación de la enfermedad, se propone que los estudios futuros deberán centrarse en el diseño racional y la administración de probióticos como una opción para el tratamiento de la RSC.

E. K. Cope, 

S. V. Lynch

 Novel Microbiome-Based Therapeutics for Chronic Rhinosinusitis. Current Allergy and Asthma Reports March 2015, 15:9

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor

Dr. Carlos Macouzet Sánchez Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor