La rinitis alérgica (RA) es
una de las enfermedades más frecuentes y representa un problema global de
salud, en la actualidad afecta hasta 30% de la población en general, pero su
prevalencia se encuentra en aumento constante tanto en niños como en adultos.
Además, los síntomas de la RA se desarrollan antes de los 20 años de edad en
80% de los casos, con 40% de ellos persiste sintomático para los 6 años de
vida.
LA RA es un enfermedad
inflamatoria de la vía aérea superior, y sus síntomas incluyen congestión
nasal, rinorrea estornudos y prurito. Los síntomas también pueden involucrar
los ojos, oídos, y garganta, e incluso descarga retronasal. La fisiopatología
de este desorden cada vez se entiende mejor gracias a los estudios basados en
retos nasales con alérgenos específicos en modelos animales y humanos.
Actualmente está bien establecido que la RA es causada por un respuesta inmunoalérgica a alérgenos inhalados. Esta reacción aberrante involucra la liberación
de mediadores inflamatorios y la activación y el reclutamiento de células a la
mucosa nasal.
El primer proceso patogénico en el desarrollo de la RA es la
sensibilización al alérgeno. En esta condición de atopia, la sensibilización
toma lugar cuando el alérgeno inhalado es reconocido por la célula presentadora
de antígeno en la mucosa de la vía aérea. Es importante notar que la
sensibilización alérgica que caracteriza a la RA tiene un componente genético
importante. Los individuos atópicos presentan una predisposición genética a
volverse sensibles a los alérgenos no dañinos mediante el desarrollo de una
respuesta inmune alterada caracterizada por la producción de IgE y linfocitos T
tipo 2 cooperadores (Th2). En las superficies mucosas, las células
presentadores de antígenos reconocen, toman y presentan los péptidos alergénicos
a los linfocitos T en el drenaje de los nódulos linfáticos. Por otra
parte, algunas células presentadoras de antígenos producen citocinas como la
IL4 que promueve la transformación de células T cooperadoras en células Th2.
Por otra parte, los linfocitos Th2 desempeñan un rol importante en
el soporte de la respuesta alérgica inmune mediante la secreción de varias citocinas
tales como IL4, IL5, IL10 e IL13; en particular, la IL4 es esencial para
inducir el cambio de isotipos de clases de inmunoglobulinas de IgM a IgE de los
linfocitos B, mientras la IL5 induce la inflamación eosinofílica por medio de
la estimulación para la producción, la quimiotaxis y la supervivencia sostenida
de los eosinofilos en los tejidos diana. La producción de anticuerpos en respuesta
a una reexposición al mismo antígeno se da por los linfocitos B de memoria que
proliferan y se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos que
producen anticuerpos IgE de alta afinidad. Una vez producidas, las moléculas
IgE se liberan al corriente sanguíneo y se unen a receptores de alta afinidad
en la fracción Fc de la IgE en la superficie de los mastocitos y los basófilos
circulantes. Aparte de esta producción sistémica de IgE, varios estudios
demostraron que incluso los linfocitos B que residen en la mucosa nasal son
capaces de producir IgE de forma local. Este proceso se considera la base
molecular de la enfermedad alérgica localizada en la mucosa y puede explicar la
vía de la enfermedad Th2 en la mucosa nasal de algunos pacientes con
rinitis “no alérgica” a pesar de la ausencia de respuesta sistémica de atopia.
Una vez que el paciente se
sensibilizó a un alérgeno, las exposiciones subsecuentes disparan una cascada
de eventos que resultan en la manifestación clínica de la RA. En la RA, la
reacción a un alérgeno se puede dividir en dos fases: la respuesta de fase
inmediata o temprana y la respuesta de fase tardía. La respuesta de fase
temprana ocurre por lo general en minutos y resulta en síntomas mediados
principalmente por histamina. El prurito nasal, los estornudos, la rinorrea y la
congestión nasal son algunos de los síntomas de la fase temprana. Los síntomas
de la fase tardía provienen de los eosinófilos y las células T mediados por
citocinas como la IL4 y la IL5 y se pueden presentar con rinorrea y obstrucción
nasal.
La RA es causada por la
sensibilización mediada por IgE a los alérgenos del medio ambiente, como los
ácaros, los pólenes, los animales domésticos y los hongos. Por lo tanto, el
diagnostico de RA se hace de manera correcta cuando los síntomas nasales son
consistentes con un perfil de sensibilización alérgica (la cual se puede
documentar por pruebas cutáneas por escarificación y/o la medición de IgE específica
sérica), en ambos casos se considera el cuadro clínico y su patrón temporal.
De manera tradicional, la RA
se categoriza como estacional o perenne, de acuerdo al alérgeno relevante, sin
embargo, esta distinción no puede aplicarse de forma global, y es por eso, que se
revisó por el grupo Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma (ARIA). Las guías
ARIA proveen un enfoque global, basado en evidencia y pragmático para el
tratamiento de la RA y se actualizó y evaluó en los años recientes con la
metodología de recomendaciones, desarrollo y evaluación (GRADE). El nuevo
sistema de clasificación incluye las categorías de RA intermitente y
persistente de acuerdo a la duración de los síntomas. De forma adicional divide
la gravedad de los síntomas en leves o moderados-graves, de acuerdo a si los
síntomas de RA resultan en una limitación de las actividades diarias,
alteración del sueño o algún grado de síntomas problemáticos. Aunque no se
considera una enfermedad grave, la RA puede ser una condición debilitante, que resulta
en consecuencias considerables relacionadas a la salud o económicas. La RA se
asocia a morbilidad significativa y también afecta a la calidad de vida del
paciente, el estado emocional, la productividad y el funcionamiento cognitivo.
Muchos de estos temas se relacionan con la pobre calidad de sueño y la
alteración del sueño causada por la RA. El impacto en la salud de la RA se
compone de complicaciones asociadas y comorbilidades como el asma, la otitis
media, la sinusitis, los pólipos nasales, la apnea obstructiva del sueño
secundaria (OSA) y los trastornos del sueño. Los niños con RA están en riesgo particular
para ciertas comorbilidades y complicaciones. Varios estudios demostraron una
asociación significativa entre los síntomas de RA y la otitis media con derrame
(OME) en pacientes pediátricos y confluyeron que la RA puede desempeñar un rol
en la patogénesis de la OME, lo que proporciona una razón para la evaluación de
RA como un factor en el desarrollo de la OME en niños con síntomas de RA. La RA
debe considerarse también como factor potencial en el desarrollo de sinusitis y
sus complicaciones en los niños; la terapia adecuada ayuda a prevenir el
desarrollo de complicaciones peligrosas como las complicaciones orbitales,
incluida la celulitis preseptal, la periostitis y los abscesos periosteales. La
congestión nasal y la obstrucción como un resultado de la RA pueden contribuir
a la respiración oral que se relaciona con una incidencia aumentada de mala oclusión
ortodóntica y el roncar habitual en los niños. En los niños que roncan por RA,
puede presentarse la OSA y puede conducir a consecuencias neurológicas y del
comportamiento de la OSA, como sueño diurno excesivo, vigilancia alterada,
alteración en el estado emocional y alteración del estado cognitivo.
La relación existente entre
la vía aérea superior e inferior se observó en repetidas ocasiones en el
pasado, pero el concepto de “enfermedad unida de vía aérea” es tema de años
recientes, gracias al conocimiento patogénico desarrollado adquirido en los
últimos 15 años. En particular, el asma y la RA coexisten con frecuencia, con
la información epidemiológica que sugiere que hasta 80% de los pacientes con
asma también sufren de RA, y hasta 40% de los pacientes con rinitis también
tienen asma. La RA con frecuencia precede al desarrollo de asma en niños, y
esta secuencia por lo común se llama marcha atópica. Grandes estudios encontraron
una relación entre la gravedad y/o el control de ambas enfermedades en niños y
adultos; en particular el asma de pobre control se relaciona con la rinitis
moderada-grave, la cual debe ser identificarse y tratarse. Numerosos estudios
también demostraron que el tratamiento de la RA mejora el resultado del asma.
Sobre todo, la RA se considera como un factor de riesgo importante e
independiente para el desarrollo del asma ya que con frecuencia es precedida de
hiperreactividad bronquial. La RA también se relaciona con la “enfermedad de la
vía aérea pequeña” definida como la reducción en el flujo expiatorio forzado en
el volumen pulmonar del 25-75% y una espirometría normal, la cual sugiere que
sea un marcador temprano de involucro pulmonar en pacientes con RA que perciben
sólo síntomas nasales. El documento ARIA remarcó de manera clara, en estos
últimos 10 años, el rol de la RA como un factor de riesgo para el asma y
sugiere que siempre se debe considerar el involucro bronquial en pacientes que
se presenten con RA.
Recomendaciones actuales para el tratamiento de la RA
Las piedras angulares del tratamiento
de la RA son evitar el alérgeno, el tratamiento farmacéutico y la inmunoterapia
con alérgenos (AIT). El primero siempre se indica, pero rara vez su resultado
es efectivo en el control clínico de los síntomas. El tratamiento farmacéutico se
basa principalmente en antihistamínicos y corticoesteroides intranasales
(INCSs), estos últimos ofrecen resultados eficaces comparables con la
administración sistémica mientras que minimizan los efectos secundarios
conocidos de estos agentes. Sin embargo, los fármacos trabajan en los síntomas
pero no en la historia natural de la RA, la cual si es influida por la AIT.
Evitar el alérgeno
Una vez que se las pruebas de
alergia están completas, el médico debe formular un programa comprensivo
de cómo evitar el alérgeno.
La falta de fiebre del heno
fuera de las épocas del polen indica que evitar el alérgeno puede ser efectivo.
Desafortunadamente, evitar por completo rara vez es posible, en especial para
los alérgenos extramuros. Los efectos de las estrategias del control ambiental se
estudiaron con más fuerza con respecto al ácaro del polvo y las mascotas
peludas. El cumplimiento de estas medidas puede ser difícil pero
ciertamente ayudan en muchos pacientes con hipersensibilidad a estos alérgenos.
Evitar otros disparadores de rinitis, como el humo de tabaco, los contaminantes
extramuros, los humos y los irritantes, es sensible para la práctica
clínica.
Farmacoterapia
Mientras que las estrategias diseñadas
de forma cuidadosa para evitar el alérgeno pueden reducir los síntomas en
varios grados, la mayoría de los pacientes aún van a requerir de
farmacoterapia. Los agentes farmacológicos más usados en el tratamiento de la
RA son los antihistamínicos H1 y los INCSs. El cromoglicato sódico,
los agentes anticolinérgicos y los vasoconstrictores orales o tópicos se usan
en menor medida.
Antihistamínicos anti-H1
Más de 45 antihistamínicos H1
están disponibles a nivel mundial, y comprenden la clase de medicamentos más
grande usada en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. El mecanismo de
acción de esta clase de medicamento es el bloqueo de los receptores H1,
y alguna actividad antialérgica. Los antihistamínicos H1 disminuyen
la expresión de la inflamación alérgica al interferir de forma directa con la
acción de la histamina en los receptores H1 en las neuronas
sensoriales y en los vasos sanguíneos pequeños. También disminuyen la
presentación del antígeno, la expresión de citocinas proinflamatorias y la
adhesión molecular celular, y la quimiotaxis. De manera dependiente de la
concentración, inhiben la activación de mastocitos y la liberación de
histamina.
Los antihistamínicos H1
orales son los pilares en la terapia de la RA; son más eficaces que las
cromonas y el montelukast; sin embargo, todas estas clases de medicamentos son
menos efectivas que los INCSs. Los antihistamínicos H1 orales son
más efectivos en prevenir y aliviar los estornudos, el prurito y la rinorrea
que caracterizan la respuesta temprana al alérgeno. Con un efecto beneficioso pequeño
en la congestión nasal que caracteriza la respuesta tardía. Por esta razón,
algunos antihistamínicos H1 orales se venden como una combinación en
dosis fija con el descongestivo seudoefedrina.
Debido a que están
disponibles un número de diferentes presentaciones (por ejemplo, tabletas,
pastillas de disolución rápida y líquidos), la preferencia del paciente puede
dictar la opción de medicamento.
Los antihistamínicos de
primera generación tienen pobre selectividad de los receptores H1, y
cruzan la barrera hematoencefálica; sus efectos sedativos y anticolinérgicos
restringen su uso actual. En contraste, los antihistamínicos H1 de
segunda generación son altamente selectivos para los receptores de histamina H1,
no cruzan la barrera hematoencefálica y tienen mínimos efectos adversos. Para
la mayoría de los antihistamínicos H1 de segunda generación, la
farmacocinética se estudió de forma extensa en adultos sanos, pacientes con
función hepática y renal alterada, y adultos mayores, niños e infantes. Su uso
en pacientes con RA se respalda por cientos de estudios bien diseñados,
aleatorizados y controlados. Un número de antihistamínicos H1 más
nuevos se aprobó para su uso en niños pequeños, como la cetirizina, la fexofenadina,
la loratadina y la rupatadina.
Entre estos agentes nuevos,
la rupatadina desempeña un rol único al mostrar un antagonismo múltiple en el
receptor por la actividad antagónica fuerte hacia los receptores de histamina H1
y los receptores del factor activador de plaquetas (PAF). El PAF estimula
a los mastocitos humanos para liberar mediadores proinflamatorios y tiene la
capacidad de atraer y activar a los neutrófilos y eosinófilos en la mucosa
nasal. Por tanto, la rupatadina puede proveer efectos antiinflamatorios
adicionales por medio de su capacidad dual de bloquear a los receptores de la
histamina y del PAF en comparación con otros antihistamínicos.
Un nuevo antihistamínico, la
bilastina se aprobó en países de Europa para el tratamiento sintomático de la
rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria en adultos y niños mayores de 12
años. Los estudios farmacológicos demostraron que la bilastina es altamente
selectiva para los receptores H1, sin ninguna afinidad aparente a
otros receptores. Además, no tiene efectos sedativos secundarios, sin efectos
cardiotóxicos y sin metabolismo hepático. En estudios aleatorios grandes,
ensayos controlados con placebo (RCTs), la bilastina presentó un favorable perfil
de seguridad; por esta razón la bilastina cumple con los criterios actuales del
ARIA para medicamentos usados en el tratamiento de RA. Sin embargo, es
necesaria la investigación en cuanto a los aspectos de farmacocinética y
eficacia y los perfiles de efectos adversos de la bizantina en niños menores de
12 años de edad, como las evaluaciones de dosis respuesta y los estudios planeados
de forma rigurosa con el objetivo de evaluar los efectos en la calidad de vida.
Los avances importantes en la
terapia actual incluyen antihistamínicos nasales y oftálmicos mejorados con inicio
rápido de acción (minutos) para el tratamiento de la RA y la conjuntivitis
alérgica. En pacientes con RA estacional, los antihistamínicos H1
nasales se reportan como tan o más efectivos que los antihistamínicos H1
orales, en particular para el alivio de la congestión nasal. Mejoran los
síntomas en pacientes que no responden a los antihistamínicos orales y en
aquellos con rinitis vasomotora. Por último, ahora se investigan las fórmulas
nasales de antihistamínicos/glucocorticoides.
Corticoesteroides nasales
Los INCSs representan el
estándar de oro para el tratamiento de los pacientes que se presentan con RA
por su habilidad de controlar los síntomas nasales, en especial con la
obstrucción nasal como el síntoma principal, ya que estos muestran efectos
profundos sobre los procesos inflamatorios vistos en esta enfermedad. Los INCSs
bloquean las reacciones de fase temprana y tardía después del reto con alérgenos
ya que reducen el nivel de varias citocinas inflamatorias que expresan de forma
incrementada en los pacientes afectados con RA. Además, estos medicamentos
ayudan en reducir el número de células presentadoras de antígeno e impiden el
proceso del antígeno. Por último, también son capaces de interferir con la
migración de los basófilos y los mastocitos al epitelio nasal y con varias funciones
eosinofílicas.
Los INCSs se recomiendan como
tratamiento de primera línea en la RA moderada a grave. En la RA intermitente,
el tratamiento con INCSs debe de iniciarse de forma profiláctica o temprana en
la temporada relevante, o en la aparición de los síntomas en aquellos casos en
los que un alérgeno causal no se detectó.
El uso de INCSs se introdujo para
reducir los efectos sistémicos que se ven con el uso a largo plazo de
corticoesteroides sistémicos, que con frecuencia resultaban en retraso en el
crecimiento en niños y adolescentes. Un gran número de estudios estbalecieron
que no hay diferencias en la eficacia entre todos los compuesto disponibles, y
la mayoría (incluidos dipropionato de beclometasona, budesonida, furoato de
mometasona y propionato y furoato de fluticasona) demostraron que no tienen
efectos significativos en la velocidad de crecimiento en niños jóvenes. Estos,
y otros INCSs de segunda generación, se prefieren sobre los
corticoesteroides de primera generación (por ejemplo, dexametasona) debido
a su perfil superior de tolerabilidad.
La nueva asociación de
azelastina y fluticasona en spray nasal, aprobada por la FDA en 2012 para pacientes
mayores de 12 años de edad, puede proveer un beneficio terapéutico sustancial
para pacientes con RA estacional en comparación con la terapia cada
agente en solitario, como se indica también en las guías ARIA más nuevas.
En general, los nuevos INCSs parecen
ser bien tolerados y la evidencia sugiere que cualquier riesgo aparente
asociado parece ser limitado y transitorio, y estos son sobrepasados por los
beneficios. Los INCSs son extremadamente efectivos y tienen un excelente perfil
de seguridad y tolerabilidad. Debido a su buena actividad antiinflamatoria, la
baja absorción sistémica (-1%) y el metabolismo hepático primario, los
INCSs de segunda generación por lo general se consideran como la mejor opción.
Aunque algunas preocupaciones surgieron acerca de los efectos adversos sistémicos
de estos agentes, muy poca evidencia clínica sugiere que se conecten con la
supresión de crecimiento en los niños o la inhibición del eje funcional
hipotalámico-pituitaria-adrenal en adultos y niños, aún y con las diferencias
entre la lipofilicidad y la biodisponibilidad entre los diferentes agentes. De
forma similar, el uso de los INCSs a dosis recomendadas no se relaciona con
cambios histopatológicos nasales durante su uso prolongado, elevación de la
presión ocular a niveles clínicos importantes, disminución en la densidad
mineral ósea o el inicio de osteoporosis. La incidencia de la perforación
septal con los INCSs es rara y con frecuencia se relaciona con el uso
incorrecto del dispositivo. Sin embargo, los individuos pueden diferir en su
susceptibilidad a los efectos adversos sistémicos de los INCSs, y las
diferentes fórmulas de CS y los sistemas de liberación pueden tener efectos
diferentes, en particular en los pacientes que reciben tratamiento concomitante
para RA y asma.
Acerca de su uso en mujeres
embarazadas con RA, siempre hay una preocupación en cuanto a los efectos
adversos en especial en el feto no nacido, en particular el labio
paladar-hendido y el desarrollo del paladar. Hasta ahora, no hay reportes de
efectos teratogénicos. En general, no hay suficientes estudios que respalden
alguna conclusión definitiva en cuanto al uso de estos agentes en el embarazo. Por
consiguiente, un análisis cuidadoso de riesgo beneficio se recomienda para la
madre y el feto cuando se considere el uso de INCSs para el tratamiento de la RA
en mujeres embarazadas. De los INCSs, la budesonida es el único medicamento
categoría B.
La educación del paciente en
cuanto al uso de estos medicamentos debe resaltarse. El método correcto para
administrar una dosis varía de medicamento a medicamento y su sistema de liberación.
Los pacientes debe recordar que este medicamento puede tomar algún tiempo en
llegar a su nivel de beneficio máximo, por lo general en el orden de varios
días.
Corticoesteroides orales e intramusculares
Las inyecciones de
corticoesteroides intramusculares deben evitarse debido a que su uso se asocia
eventos adversos potencialmente graves como los efectos sistémicos y la necrosis
subcutánea y muscular. Un curso corto de corticoesteroides orales se sugiere
sólo posiblemente en pacientes con RA y síntomas nasales y oculares moderados-graves
que no se controlan con ningún otro tratamiento, con la excepción de niños,
mujeres embarazadas y pacientes con contraindicaciones conocidas.
Descongestivos
Los descongestivos (por
ejemplo efedrina y seudoefedrina) con frecuencia se usan para el alivio
sintomático de los síntomas nasales; como agentes vasoconstrictores, ya que
solo actúan en la congestión nasal. Su uso se sugiere de forma condicional sólo
como un curso corto (no más de 5 días y de preferencia menos) con la
coadministración de otro medicamento; su sobreuso se reportó de forma reciente en
la mitad de los individuos con rinitis persistente automedicada, con la
consecuencia de la inducción de congestión nasal por rebote (rinitis
medicamentosa). Los descongestivos intranasales no deben usarse en el
preescolar. El uso de descongestivos orales se asocia con efectos secundarios graves,
como insomnio, cefalea y palpitaciones, lo que limita su uso. Estos agentes se
contraindican en pacientes con hipertensión y enfermedad coronaria arterial.
Cromonas y anticolinérgicos
El uso de cromonas intranasales
y anticolinérgicos, mientras que son efectivos y bien tolerados, se condiciona
por la necesidad de múltiples administraciones diarias que reducen la
adherencia del paciente y limitan su aplicación.
Irrigación salina nasal
El uso de irrigación
salina nasal como una terapia adjunta para condiciones de las vías
respiratorias superiores, como la RA, se recomienda tanto para adultos como
niños, y permite un mejor control de los síntomas y calidad de vida.
Inhibidores de los leucotrienos
Los inhibidores de los leucotrienos
se dirigen a mediadores inflamatorios al bloquear de forma competitiva la unión
de los cisteinil leucotrienos a los receptores en los órganos finales. El montelukast
es el único inhibidor aprobado por la FDA para la RA en adultos y niños. Su
perfil de seguridad es óptimo, incluso en el embarazo (categoría B de la FDA).
Los estudios demostraron la eficacia clínica del montelukast en la disminución
de todos los síntomas de la RA, incluso la congestión nasal, aunque sus efectos
fueron inferiores que los antihistamínicos y los INCSs.
Por esta razón, la terapia
combinada con antihistamínicos H1 orales o los INCSs es una
estrategia más efectiva que la monoterapia en el tratamiento de la RA. Debido a
que el montelukast es también efectivo en reducir los síntomas bronquiales en
pacientes asmáticos, este agente es una opción razonable para pacientes con
asma y RA concomitante.
El costo de las enfermedades
y el valor económico de las estrategias del tratamiento de la enfermedad son un
tema actual. La literatura del costo de la enfermedad en la RA se limita a
cierta información, principalmente derivada de los Estados Unidos. Una revisión
sistemática de la literatura farmacoeconómica sobre la farmacoterapia de la RA
evaluó una carga económica sustancial en la sociedad, con costos indirectos de
la pérdida de productividad mayores que el costo directo de salud. En cuanto al
valor económico de diferentes enfoques farmacoterapéuticos para el tratamiento de
la RA, hay algo de evidencia que respalda el costo-efectividad de la
levocetirizina comparada con el placebo. Se requieren estudios europeos para
recolectar información primaria sobre el uso de recursos de salud y costos
asociados con las diferentes formas de RA.
Inmunoterapia con alérgenos
La AIT, definida como un
proceso de administración repetitiva de extractos de alérgenos, vía subcutánea
o sublingual, a pacientes con enfermedad alérgica demostrada con el propósito
de reducir los síntomas, es una intervención reconocida en pacientes que no
responden a la farmacoterapia estándar o en quienes la farmacoterapia está
contraindicada. La efectividad de la inmunoterapia subcutánea (SCIT) y la
terapia sublingual (SLIT) en el tratamiento con pacientes que sufren de RA se
evaluó en un numero de ensayos controlados aleatorizados, revisiones
sistemáticas y metaanálisis conducidos en las últimas décadas, que demuestran
evidencia clínica de las modificaciones de la enfermedad al disminuir nuevas
sensibilizaciones a individuos que eran monosensibles, al reducir el desarrollo
de asma en pacientes con RA, y al inducir mejoría clínica que persistió por
años después de descontinuar la vacuna después de un curso exitoso de
tratamiento. Además, la AIT puede cambiar el curso de la enfermedad alérgica e
inducir tolerancia inmunoespecífica. Información reciente reporta la eficacia
de la SCIT también en niños con alergia al polen y ácaros del polvo de casa. Actualmente,
hay un interés creciente en evaluar la efectividad comparativa de la SCIT
versus SLIT para identificar si una de las formas de inmunoterapia es mejor que
la otra. Cuando se comparan con placebo, los resultados de metaanálisis sugieren
una mejor eficacia con SCIT.
Recientemente, la Academia Europea
de Alergia e Inmunología Clínica editó un importante papel de posicionamiento sobre
la rinitis pediátrica, que provee varias percepciones basadas en evidencias sobre
los aspectos diagnósticos y terapéuticos. En este escrito, la SLIT se presenta
como un tratamiento efectivo para la RA por pólenes de zacates y ácaros del
polvo de casa, y etiqueta la fuerza de esta declaración como grado A, de
acuerdo al sistema de graduación de recomendaciones clínicas en las guías
basadas en evidencia.
En estudios de control, la
SLIT parece ser más segura que la SCIT, y sus efectos adversos son por lo general
leves, limitados a las primeras dosis y usualmente se restringen a la vía aérea
superior y el tracto gastrointestinal. Las reacciones sistémicas si suceden de
forma ocasional con la SLIT, y son menos frecuentes que en la SCIT, y, hasta el
momento, no se reportaron casos fatales o casi fatales. La SCIT en general es
bien tolerada, hasta en niños, pero tiene que administrarse por personal
capacitado y facilidades completas de resucitación deben estar disponibles
debido a que se asocia con reacciones sistémicas.
El costo-efectividad de la
AIT para la alergia respiratoria se evaluó de forma reciente; la información
disponible que respalda el costo-efectividad de la inmunoterapia comparado con
la farmacoterapia para la rinoconjuntivitis alérgica, la SCIT comparada con la
farmacoterapia con RA y la inmunoterapia comparada con farmacoterapia para RA y
asma. Más estudios son necesarios para la evaluación económica basada en
estudios prospectivos de alta calidad y a largo plazo al comparar la
inmunoterapia con la farmacoterapia en la práctica real y comparar la SLIT con
SCIT.
La investigación en la
inmunoterapia continúa en diversas direcciones. La estandarización de los
extractos de alérgenos para realizar productos disponibles con potencial
consistente aumentó de forma dramática la confiabilidad de los extractos disponibles.
Los estudios demostraron la seguridad y la eficacia de acortar la fase de incremento
de la dosis con esquemas de inmunoterapias rápidas y ultrarrápidas. Los
investigadores también estudairon los adyuvantes para mejorar la eficacia de la
inmunoterapia así como alérgenos modificados, ya sea por medio de la manipulación
química que produce alergoides o de forma directa al producir proteínas
recombinantes o péptidos significativos, para reducir el riesgo de una reacción
grave a la inmunoterapia. Otras vías de administración de extractos de
alérgenos también se estudian, así como el uso de la inmunoterapia para otras
enfermedades alérgicas como la alergia a los alimentos. La adición del
omalizumab o los agonistas de los receptores tipo Toll (TLR) para estandarizar
la SCIT se evaluó con resultados prometedores.
Opciones emergentes para el tratamiento de la RA
Nuevas percpeciones en las
terapias actuales
Como se mencionó de forma
previa, los antagonistas de los receptores H1 orales son,
actualmente, la primera línea de tratamiento para el alivio agudo sintomático
de la RA, y afectan de manera positiva todos los síntomas excepto la
obstrucción nasal. La distribución de los receptores de histamina diferentes de
los H1, en particular los H3, se demostró en tejido nasal
humano en proximidad cercana a los receptores H1. Por tanto, los estudios
clínicos de los antihistamínicos H3 con efectos descongestivos incrementados
se realizaron en pacientes con RA. Un antagonista potente de los receptores H3
(PF-03654746) con selectividad significativa para los receptores H3
sobre los receptores H1, H2 y H4, demostró que
reduce los síntomas nasales inducidos por alérgenos, como la obstrucción, en combinación
con un antagonista de los receptores H1 oral (fexofenadina). Otro nuevo
antagonista de los receptores H3 (JNJ-39220675) a pesar de reducir
la congestión nasal en pacientes con RA inducida por alérgeno mostró un efecto
potencial antiinflamatorio limitado.
Nuevos compuestos adicionales
que se estudian incluyen antihistamínicos H4 con efectos antiinflamatorios
en la RA, la dermatitis atópica y otras enfermedades. El antagonismo del
receptor de histamina puede ser una estrategia nueva de tratamiento a explorar más
adelante en pacientes con RA.
Evidencia contundente, que
nace de estudios recientes, mostraron que el tratamiento profiláctico preestacional
para la RA con antihistamínicos H1 es efectivo, al suprimir los
síntomas nasales y la expresión genética de receptores H1 en la
mucosa nasal de pacientes con polinosis; estos resultados preliminares
requieren de investigación adicional.
Los INCSs sólo se encuentran
disponibles en fórmula acuosa y su uso puede ser un reto en varias poblaciones,
como niños y adolescentes, quienes se quejan de cierta percepción sensorial
como “sensación de nariz húmeda” y “goteo retrofaríngeo” asociada al espray
acuoso nasal. De manera reciente, dos fórmulas de corticoesteroides intranasales
secos recibieron la aprobación de la FDA, la beclometasona y la ciclesonida. Un
aerosol nasal no acuoso de dipropionato de beclometasona de presentación en
hidrofluoroalcano estableció un perfil
de eficacia y seguridad que se aprobó para el tratamiento de síntomas nasales
asociados a RA en pacientes adultos y adolescentes. La ciclesonida está
actualmente disponible para la terapia asmática, pero su eficacia y seguridad se
demostraron también en pacientes con RA, y tiene el potencial de una opción
nueva valorable de tratamiento.
Las nuevas opciones terapéuticas
en el campo de la inmunoterapia están en progreso. Como se mencionó antes, la estandarización
de los extractos de alérgenos, así como la disponibilidad de alérgenos
modificados o en combinación con adyuvantes como los agonistas de los TLR,
permitió mejorar la eficacia terapéutica, al reducir los riesgos asociados con
la inmunoterapia. El uso de omalizumab antes del inicio de la inmunoterapia
mejoró la eficacia terapéutica al reducir las reacciones sistémicas, al aliviar
también la inflamación alérgica de la
vía aérea y llevar a disminución de los síntomas. Además, a fin de que mejoren
los alérgenos diana a tratar, muchos pasos adicionales se hicieron gracias a la
disponibilidad actual de los alérgenos recombinantes por técnicas de análisis
de micromatrices para pruebas diagnósticas. La mayoría de los pacientes sensibles
a las profilinas y otras moléculas con reacción cruzada, el diagnóstico resuelto
por componentes puede modificar la prescripción de la AIT al mejorar la identificación
de la fuente del alérgeno causante de la enfermedad, en especial los pólenes. Por
último, además de la SCIT y la SLIT, los métodos alternativos de administración
como nasal, intralinfática o epicutánea aún se estudian.
Anti-IgE
El omalizumab se reportó ser
efectivo para el tratamiento en pacientes con RA estacional y persistente.
Muchos ensayos clínicos demostraron que el omalizumab mejora los síntomas, la
calidad de vida y el uso de medicamentos de rescate en pacientes con RA. Un
metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados evaluó la eficacia y la
seguridad del omalizumab en pacientes con pobre control de la RA. Se observó
una reducción estadísticamente significativa en las escalas de gravedad de los
síntomas nasales diarios y en la necesidad de medicamentos de rescate. De
acuerdo a esta evidencia, el omalizumab quizá provea una nueva estrategia de
tratamiento para la RA. En particular, el omalizumab puede beneficiar a los pacientes
con RA moderada-grave con anticuerpos específicos comprobados al alérgeno que
no respondieron de manera suficiente a los medicamentos recomendados. Por otra
parte, el tratamiento con omalizumab podría ser benéfico en pacientes con comorbilidad
de RA y asma. El documento de posición publicado de forma reciente de la
Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica sobre la rinitis pediátrica considera
el omalizumab como un tratamiento posible para paciente con RA y asma
moderada-grave, cuando otras terapias recomendadas son inefectivas. Sin
embargo, el uso del omalizumab para el tratamiento de la RA no se aprobó por la
FDA y el costo elevado limita su aplicación crónica para RA persistente.
Terapias futuras actualmente
bajo investigación
La transmisión de señales
mediada por los TLR induce respuestas proinflamatorias y puede suprimir o
exacerbar las respuestas alérgicas en las vías aéreas. La diana de los TLR quizá
detenga la progresión de la enfermedad de una respuesta alérgica ya sea por
inducción a la tolerancia al alérgeno y/o por redirigir la respuesta inmune
fuera de la vía aérea. Como se mencionó antes, los agonistas de los TLR, como
el TLR4 y el TLR9, se emplearon de forma amplia como adyuvantes en algunas fórmulas
de SCIT, y mostraron efectos inmunomoduladores fuertes. La administración
intranasal del agonista TLR7 (AZD8848) y el agonista TLR8 (VTX-1463) reveló
eficacia en el alivio de los síntomas en pacientes con RA. De hecho, la mayoría
del conocimiento sobre los agonistas/antagonistas TLR es de estudios
experimentales, aún y cuando el primer resultado obtuvo promesas
considerables.
El tosilato de suplatast es
un compuesto inmunomodulador nuevo actualmente disponible en Japón, que actúa
como un antialérgico inhibidor selectivo de citocinas Th2. Su mecanismo de acción
está actualmente en investigación, aunque estudios recientes demostraron un rol
inhibitorio de la vía de transmisión de señales GATA-3/IL-5.
Las necesidades clínicas
insatisfechas de la farmacoterapia actual de la RA se relacionan con el hecho
de que muchos pacientes todavía pueden sufrir algún síntoma residual pese al
mejor tratamiento disponible. Existe la hipótesis de que los síntomas
residuales podrían deberse a mediadores alérgicos que afectan de forma directa
la hiperreactividad neuronal nasal por la activación del canal iónico receptor
potencial transitorio vaniloide 1 (TRPV1), que se considera un mediador de
prurito en la RA. De manera desafortunada, una formulación intranasal
altamente selectiva y potente de un antagonista TRPV1 (SB-705498) no demostró
su eficacia clínica, lo que sugiere un mecanismo redundante de acción para esta
clase de compuestos.
El interés por la inflamación
después de la exposición al alérgeno cambió de forma reciente la atención sobre
mediadores diferentes de la histamina y los leucotrienos. La prostaglandina D2
(PGD2), un metabolito del ácido araquidónico, tiene efectos proinflamatorios por
medio de interacciones con la molécula homóloga del receptor quimioatrayente en
las células TH2 (CRTH2), un receptor acoplado a proteínas que se
expresa de forma selectiva en las células TH2, las células T
citotóxicas, los eosinófilos y los basófilos. El CRTH2 media la actividad de
quimiotaxis al reclutar y activar linfocitos TH2 y eosinófilos y, por
lo tanto, desempeña un papel importante en la RA. Un ensayo preliminar reciente
demostró la eficacia del antagonista oral CRTH2 (BI 671800) como un tratamiento
para la RA estacional con un perfil favorable de seguridad. Otro
antagonista CRTH2, llamado OC000459, no sólo demostró promover los síntomas
nasales y oculares en sujetos alérgicos expuestos a polen de pasto, sino
también reducir la inflamación de las vías respiratorias y mejorar la función
pulmonar en asma persistente-moderada.
Existe evidencia de que la
adenosina desempeña un papel en la patogénesis del asma y la rinitis. Niveles
elevados de adenosina se encontraron en el lavado broncoalveolar y en el condensado
del aire exhalado de los pacientes con asma alérgica. El aumento en la
formación de adenosina también puede ocurrir en la inflamación crónica de
las vías respiratorias superiores como se observó de forma reciente en
los condensados del aire exhalado de los pacientes con RA.
Desafortunadamente, no hay estudios recientes disponibles con respecto a
agonista o antagonista selectivos para los subtipos de receptores de adenosina,
incluso si pueden representar objetivos valiosos para el desarrollo de fármacos
en la RA.
No se hizo ningún progreso en
relación con otras moléculas prometedoras, tal como el palmitato de
rofleponida, la β-triptasa y los inhibidores de la fosfodiesterasa-4. La IL-17 y la IL-23 son dos citocinas que participan
de forma predominante en la vía celular Th17; que en
la actualidad se asocia con el desarrollo de diversas enfermedades
inflamatorias, tales como psoriasis, artritis y
enfermedad inflamatoria intestinal. Se estableció de
forma reciente un papel patogénico más pronunciado
para la IL-23 sólo en un modelo de ratón de RA, pero
su efecto inmunomodulador en la patogénesis de las enfermedades alérgicas es
todavía controversial.
Los estudios epidemiológicos e
investigaciones experimentales recientes apoyan la idea de que la estimulación
microbiana del sistema inmune puede influir en el desarrollo de la tolerancia a
los alérgenos inofensivos. En varios estudios in vitro e in vivo, se
reportó que los probióticos pueden determinar una gama amplia de efectos
inmunes de forma potencial en contraste con la constitución atópica. Las Bifidobacteria y Lactobacilli, que inducen mecanismos inmunorreguladores en el
huésped, mejoran las respuestas inmunes aberrantes en el contexto de la
alergia. La exposición deficiente a estos microbios podría explicar el aumento
de los trastornos inmunológicos. El mecanismo de acción de los probióticos en
la alergia respiratoria se describió de forma amplia. En particular, se demostró
que los probióticos desencadenan la producción de IFN-γ por leucocitos séricos.
Además, la ingestión de probióticos mejora la producción de IL-12 por los
linfocitos séricos después de la estimulación de mitógenos de las células T.
Todos estos efectos conducen a una proporción mayor TH1/TH2,
que promueve el cambio a la inmunidad de tipo TH1, y por lo tanto favorece
la supresión de la inflamación alérgica inducida por TH2. Todos
estos datos hacen a la composición de la microbiota gastrointestinal de interés
particular, ya que proporciona una fuente importante de estimulación inmune y
que parece ser un requisito previo para el desarrollo de tolerancia oral.
Un metaanálisis describió los
resultados de 12 ensayos clínicos aleatorizados con probióticos en la RA, y demostró
algunas mejoras en los síntomas clínicos y en la calidad de vida, y sugiere un
efecto beneficioso en el consumo de cepas probióticas específicas
perteneciente a las especies Lactobacillus
casei, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis o Lactobacillus paracasei. Aunque se
demostraron cambios inmunológicos en la inflamación alérgica de la mucosa nasal
en individuos afectados por RA después de la administración de suplementos de
probióticos, todavía está en conflicto la evidencia de un efecto beneficioso de
los probióticos en los síntomas respiratorios alérgicos y no puede recomendarse
su uso de rutina como una terapia adyuvante en pacientes con RA.
Los trastornos de barrera de
la mucosa desempeñan un papel importante en el mecanismo patogénico de la RA.
Un nuevo enfoque no farmacológico para su tratamiento utiliza los liposomas,
que consisten en fosfolípidos que componen 75% de la capa nasal surfactante protectora.
Una serie de estudios recientes demuestran de forma práctica que los síntomas
de la RA estacional se reducen de manera eficaz por la aplicación nasal de los
liposomas con una eficacia comparable a la terapia establecida de combinación
de cromoglicato. Estudios adicionales deberán confirmar su papel como una
alternativa comparable al tratamiento farmacológico.
Por último, algunos
resultados preliminares de un efecto beneficioso del ácido glicirretico en el
tratamiento de la RA en los niños se reportaron de forma reciente en la
literatura y necesita investigación adicional.
Conclusión
La RA representa hoy en día
un problema de salud global, que afecta en la actualidad a hasta 30% de la
población general, con un aumento continuo en la prevalencia y las comorbilidades
y las complicaciones significativas. Guías de práctica clínica se implementaron
durante los últimos 15 años, con la mejora en la atención de los pacientes con
RA y ofrecen una gama de amplia opciones farmacoterapéuticas con perfiles de
efectos secundarios relativamente seguros para el tratamiento de la RA. Muchos avances
también se hicieron para mejorar los resultados en la población pediátrica.
Comentario de
los expertos
Establecer un diagnóstico correcto es crucial para
incrementar el grado del desenlace exitoso de la RA. Las modalidades existentes
de pruebas (pruebas cutáneas y la prueba sérica para IgE específica ImmunoCAP)
proporcionaron una mejoría significativa para diagnosticar alergia. La
disponibilidad actual de alérgenos por técnicas de análisis en micromatrices
para pruebas diagnósticas parece cambiar no sólo el escenario diagnóstico sino
también el terapéutico, en especial en el campo de la inmunoterapia.
El concepto de la “enfermedad de la vía aérea unida” es un
soporte de las guías ARIA y tiene implicaciones relevantes para el diagnóstico
y el tratamiento de la alergia respiratoria, en especial RA y asma. El
documento de ARIA destacó de forma clara, durante estos últimos 10 años, el
papel de la RA como un factor de riesgo para el asma y sugiere considerar
siempre el involucro bronquial en pacientes que presentan RA. Por otro lado,
incluso la Iniciativa Global del Asma (GINA) recomienda evaluar a los pacientes
asmáticos para el involucro nasal también. En la práctica clínica, debe estar
claro ahora que, cuando se evalúa a un paciente con RA, los doctores deben
realizar pruebas de función respiratoria o al menos hacer preguntas para
evaluar un posible involucro bronquial; por otro lado, los pacientes que sufren
asma debe también recibir un tratamiento nasal.
A pesar del progreso considerable en la terapéutica, a la
fecha, el pilar de las estrategias actuales de la RA incluye evitar el
alérgeno, la farmacoterapia y la inmunoterapia específica al alérgeno, como lo
definieron las guías ARIA para adultos y niños. Aunque debe considerarse como
una guía, los médicos necesitan ajustar estas recomendaciones generales a los
pacientes individuales dadas sus diferencias en ambiente (circunstancias
locales, características de la población y regulaciones del sistema de salud) y
en respuestas a los alérgenos y los medicamentos.
Visión a cinco
años
La investigación científica actual se dirige a la
identificación de nuevos blancos terapéuticos con el propósito de modificar la
respuesta inmune a los alérgenos. En esta dirección se diseñaron los estudios
sobre inmunoterapia y drogas biológicas, como el omalizumab. El entendimiento
de los mecanismos inflamatorios es muy promisorio, pero se necesitan estudios
adicionales para confirmar estas experiencias tempranas y trasladarlas a la
práctica clínica.
Amelia Licari, Giorgio Ciprandi, Alessia Marseglia, Riccardo Castagnoli, Salvatore Barberi, Silvia Caimmi, and Gian Luigi Marseglia. Current recommendations and emerging options for the treatment of allergic rhinitis.
Expert Review on Clinical Immunology October 2014, Vol. 10, No. 10 , Pages 1337-1347 (doi:10.1586/1744666X.2014.955476)
Read More: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1586/1744666X.2014.955476
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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