La epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) surgió después de las infecciones zoonóticas con el virus de la inmunodeficiencia de simios de África; los cazadores de carne de animales silvestres fueron probablemente los primeros grupos en infectarse con el VIH. Se transmite el VIH-1 de los simios y el VIH-2 de los monos mangabey. Existen cuatro grupos de VIH-1 y representan tres eventos por separado de transmisión de los chimpancés (M, N y O), y uno de los gorilas (P). Los grupos N, O, y P se restringen a África occidental.
El grupo M, que es la causa de la pandemia mundial del VIH, comenzó hace unos 100 años y consta de nueve subtipos: A-D, F-H, J y K. El subtipo C predomina en África y la India, y representó 48% de los casos de VIH-1 en 2007 en todo el mundo. El subtipo B predomina en Europa occidental, América y Australia. Los subtipos recombinantes circulantes son cada vez más comunes. La marcada diversidad genética del VIH-1 es una consecuencia de la función propensa a errores de la transcriptasa inversa, lo que resulta en una tasa elevada de mutaciones. El VIH-2 se limita principalmente al oeste de África y causa una enfermedad similar al VIH-1, pero la inmunodeficiencia progresa de forma más lenta y el VIH-2 es menos transmisible. En 2012 se estima que 35.3 millones de personas vivían con el VIH. En África subsahariana, en especial el sur de África, se tiene la mayor carga mundial de VIH (70.8%; figura 1). La epidemiología global de la infección por el VIH cambió de forma notable como resultado de la expansión del acceso al tratamiento antirretroviral; en 2012, 9.7 millones de personas en los países de ingresos bajos y medianos comenzaron el tratamiento antirretroviral. La prevalencia mundial del VIH se incrementó, de 31.000.000 en 2002, a 35.3 millones en 2012, debido a que las personas que reciben tratamiento antirretroviral viven más tiempo, mientras que la incidencia global disminuyó de 3.3 millones de dólares en 2002, a 2.3 millones en 2012. La reducción en la incidencia mundial del VIH es en gran parte debido a la reducción de la transmisión heterosexual. Las actitudes punitivas hacia personas que se inyectan drogas (sobre todo en Europa del Este) restringen la aplicación de programas de sustitución de tratamiento de adicción a opiáceos y sustitución de agujas y jeringas, que son estrategias eficaces de prevención, que reducen la transmisión del VIH. En las regiones donde la principal vía de transmisión son los hombres que tienen sexo con hombres (por ejemplo, occidente y el centro de Europa y las Américas), la incidencia se mantiene estable pesar de la cobertura alta del tratamiento antirretroviral (por ejemplo, 75% en América Latina en 2012, y 80% en el Reino Unido en 2010). Los impulsores de la epidemia del VIH en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres son complejos, e incluyen el aumento de los comportamientos de riesgo desde la introducción del tratamiento antirretroviral eficaz (un fenómeno denominado optimismo terapéutico), el riesgo elevado de transmisión del coito anal receptivo, las redes sexuales, y el estigma que restringe el acceso a la atención.
El número de nuevas infecciones en los niños en los países africanos prioritarios en el plan global Programa de las Naciones Unidas sobre VIH/SIDA (ONUSIDA) disminuyó en 38% entre 2009 y 2012, debido a un mayor acceso a los antirretrovirales para prevenir la transmisión de madre a hijo. Sin embargo, el acceso al tratamiento antirretroviral es mucho menor en niños que en adultos. El VIH es un importante contribuyente a la carga mundial de enfermedad. En 2010, el VIH era la causa principal de la discapacidad medida en años de vida ajustados en todo el mundo para las personas de 30 a 44 años, y la quinta causa principal de todas las edades. Las muertes globales relacionadas a SIDA alcanzaron un máximo de 2.3 millones en 2005, y disminuyeron a 1.6 millones para el 2012. Alrededor de 50% de todas las muertes en personas en tratamiento antirretroviral en los países de ingresos altos no son a causa del SIDA. En un estudio, las principales causas de muerte no relacionada con el SIDA fueron cánceres definidos como no-SIDA (23.5%), enfermedades cardiovasculares (15.7%), y enfermedad hepática (14.1%). Las personas con VIH tienen 50% más de riesgo de infartos al miocardio que las personas sin VIH después del ajuste por factores de riesgo vascular. La enfermedad hepática es común, principalmente a causa de la infección concomitante con hepatitis B y C, que comparten vías similares de transmisión con el VIH.
La tuberculosis persiste como una causa importante de morbilidad y mortalidad en los países de ingresos bajos y de ingresos medios, en especial en África. Los hallazgos de un estudio hecho en Sudáfrica en la era pretratamiento antirretroviral mostraron que la tuberculosis se duplicó en un año después de la infección por VIH, después de eso la incidencia aumentó conforme la inmunidad disminuyó, y alcanzó una incidencia muy alta de 25.7 por 100 personas-año en pacientes con cuentas inferiores a 50 células por microlitro de células T CD4. A nivel mundial, la mortalidad del VIH relacionada con tuberculosis está disminuyendo, pero muchas de las personas con el VIH en África mueren de tuberculosis no diagnosticada.
Transmisión del VIH-1
El factor más importante que aumenta el riesgo de transmisión sexual del VIH-1 es el número de copias por ml de plasma del ARN VIH-1 (carga viral), con un aumento del riesgo de transmisión sexual en 2.4 veces por cada aumento de 1 log. La infección aguda por el VIH, que causa cargas virales plasmáticas muy altas en los primeros meses, es un importante motor de epidemias del VIH. Una reducción en la carga viral plasmática de 0.7 log se estima que reduce la transmisión de VIH-1 en 50%. La carga viral seminal y endocervical son predichos independientes del riesgo de transmisión sexual del VIH-1, después del ajuste para la carga viral en plasma. Otros factores asociados con mayor riesgo de transmisión sexual del VIH incluyen infecciones de transmisión sexual (en especial úlceras genitales de cualquier causa, infección por herpes simple tipo 2, y vaginosis bacteriana), el embarazo, y el coito anal receptivo. La circuncisión masculina se asocia con un menor riesgo de transmisión sexual del VIH.
Los resultados de algunos estudios observacionales mostraron un aumento del riesgo de adquirir VIH-1 en las mujeres que utilizan progestágenos inyectables para la anticoncepción de acción prolongada, pero no con los anticonceptivos orales combinados. En el este y el sur de África, donde la incidencia de VIH-1 en mujeres jóvenes es muy alta, la prioridad de salud es averiguar si los progestágenos inyectables de acción prolongada (la forma más común de anticoncepción utilizada en esta región) aumenta la transmisión de VIH-1.
Los factores de comportamiento que aumentan la transmisión sexual del VIH-1 incluyen muchas parejas sexuales, y parejas concurrentes. Los hallazgos de un estudio en África de parejas heterosexuales serodiscordantes mostraron que el uso autorreportado del preservativo redujo el riesgo por coito de la transmisión del VIH-1 en 78%. La desigualdad de sexo es un importante conductor de la epidemia del VIH, en especial en África subsahariana, donde las mujeres representan 57% de las personas que viven con el VIH. La inyección y el uso de drogas no inyectables, incluido el alcohol, se asocian con un aumento de conductas de riesgo sexual, mientras que el uso de drogas inyectables por agujas compartidas causa transmisión del VIH. Las mujeres que informaron de violencia en la pareja tuvieron una mayor incidencia de infección por el VIH en un estudio realizado en Sudáfrica. La ONUSIDA tiene identificado el estigma contra el VIH, y la discriminación y leyes punitivas contra los grupos de alto riesgo (por ejemplo, hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, usuarios de drogas inyectables y trabajadores del sexo) como barreras para someterse a pruebas, a la atención gratuita y de acceso a medidas prevención de las personas con el VIH.
Patogénesis
Ciclo de vida del VIH y respuestas inmunes del hospedero
La Figura 2 muestra el ciclo de vida del virus. El objetivo principal del VIH son los linfocitos T CD4 activados; la entrada es por medio de interacciones con CD4 y los correceptores de quimocinas, CCR5 o CXCR4. Otras células que llevan CD4 y receptores de quimocinas también se infectan, como células T CD4 en reposo, monocitos y macrófagos, y células dendríticas. La infección por el VIH independiente de células CD4 puede suceder, en particular en astrocitos y células epiteliales renales, y la expresión subsiguiente de los genes del VIH tiene un papel importante en la patogénesis del trastorno neurocognitivo (relacionado con astrocitos) y la nefropatía (relacionada con células epiteliales) asociados con el VIH. Una gama de proteínas del hospedero interactúan con proteínas del VIH o con el ADN del VIH y restringen o promueven la replicación del virus en tipos celulares específicos (tabla 1).
La transmisión del VIH a través de membranas mucosas es por lo general establecida por un virus fundador, que tiene propiedades fenotípicas únicas que incluyen el uso de CCR5 en lugar de CXR4 para la entrada, una mayor interacción con células dendríticas, y la resistencia al interferón-α. La transmisión del virus fundador es seguido por un rápido aumento de la replicación del VIH y luego una inducción sorprendente de citocinas y quimiocinas inflamatorias, que está en marcado contraste con la respuesta inicial mínima para otras infecciones virales crónicas como la hepatitis B o hepatitis C.
La carga viral después disminuye a un determinado punto de ajuste, el nivel del cual se establece en gran parte por la respuesta inmune innata y adaptativa (Figura 3). La muerte de células T productivamente infectadas por HIV se da por células CD8 específica contra el VIH, lo cual ocurre poco después de la infección, y la adaptación potente de la respuesta inmune al VIH colabora para el surgimiento de mutaciones en epítopos clave, a menudo conduce al escape inmunitario. En algunos tipos de HLA, tales como individuos con el alelo HLA-B27 infectados con clado B, una respuesta inmune efectiva puede surgir, caracterizada por células T específicas con alta avidez por el VIH, polifuncionalidad, y capacidad de proliferar tanto contra la inmunodominancia y el escape de péptidos. Sin embargo, en casi todos los individuos, el progresivo agotamiento de las células T específicas del VIH ocurre, caracterizado por una expresión alta de muerte programada 1 (PD-1) en las células T totales y específicas para el VIH así como una pérdida de la función efectora.
Los anticuerpos neutralizantes y selectivos del VIH para mutantes de escape viral surgen más o menos 3 meses después de la transmisión. Los anticuerpos ampliamente neutralizantes, que pueden neutralizar muchos subtipos de VIH-1, se producen en aproximadamente un 20% de pacientes. Estos anticuerpos se caracterizan por una frecuencia alta de mutaciones somáticas que a menudo se tardan años desarrollar. Los anticuerpos ampliamente neutralizantes no suelen proporcionar un beneficio para el paciente debido al desarrollo de mutantes virales de escape. La producción de anticuerpos neutralizantes de sentido amplio mediante el uso de las nuevas estrategias inmunógenas es un foco importante de la investigación de vacunas.
La respuesta inmune innata para el VIH es en gran parte mediada por las células asesinas naturales, y también es crucial para control de los virus. Las mutantes virales de escape también emergen, y limitan los efectos antivirales de las células asesinas naturales.
Disfunción inmune
El sello distintivo de la infección por VIH es el progresivo agotamiento de las células T CD4, debido a la producción reducida y el aumento de la destrucción. Las células T CD4 se eliminan por infección directa, y efectos expectantes de formación de sincitios, activación inmune, proliferación y senescencia. En la infección temprana, una reducción transitoria en las células CD4 T circulantes se sigue por la recuperación de concentraciones cercanas a las normales, que luego disminuyen de forma lenta hasta alrededor de 50-100 células por microlitro (figura 3).
El efecto más importante en la homeostasis de las células T ocurre muy temprano en el tracto gastrointestinal, que tiene una eliminación masiva de las células T CD4 activadas con mínima recuperación después del tratamiento antirretroviral. Además de la pérdida del total de las células T CD4, los cambios profundos en los subconjuntos de células T suceden, como la pérdida preferencial de células Th-17, y las células T invariantes asociadas a las mucosas, que son cruciales para la defensa contra las bacterias. La eliminación profunda de células linfoides en el tracto gastrointestinal, junto con la apoptosis de los enterocitos y el aumento en la permeabilidad del tracto gastrointestinal, conducen a un aumento de la concentración plasmática de productos microbianos, tales como los lipopolisacáridos. Finalmente, la destrucción de la red celular fibroblástica reticular, el depósito de colágeno, y el acceso restringido al factor de supervivencia de la célula T, la interleucina 7, en el tejido linfoide contribuye más a la eliminación de células T CD4 y CD8 ingenuas.
Activación inmunitaria
La infección por VIH también se caracteriza por un marcado aumento en la activación inmunitaria, que incluye tanto el sistema inmune adaptativo e innato y anormalidades en la coagulación. Los controladores de la activación inmune incluyen los efectos directos del VIH como un ligando para el receptor tipo Toll (TLR7 y TLR 8) expresado en células dendríticas plasmacitoides, que conducen a la producción de interferón-α; la translocación microbiana, con los lipopolisacáridos como un potente activador o el TLR4 que conduce a la producción de citocinas proinflamatorias tales como la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF); la coinfección con virus como el citomegalovirus que inducen profunda expansión de células T activadas específicas para el citomegalovirus; y una proporción reducida de las células T17 cooperadoras y las células T reguladoras, en especial en el tracto gastrointestinal.
Existe evidencia de inflamación residual o aumento de la activación inmune, incluso en pacientes con VIH con la restauración adecuada de las células T CD4 con tratamiento antirretroviral (figura 3). Los marcadores de la inflamación residual en pacientes con VIH que reciben tratamiento antirretroviral se asociaron de forma significativa con mortalidad, enfermedad cardiovascular, cáncer, enfermedad neurológica, y enfermedad hepática. La intensificación del tratamiento antirretroviral en participantes con supresión virológica con el inhibidor de la integrasa raltegravir redujo la activación de células T en aproximadamente un tercio de los participantes. Estos datos sugieren que los niveles bajos de la replicación del VIH pueden contribuir a la inflamación persistente. El tratamiento de coinfecciones, como el citomegalovirus y la hepatitis C, también reduce la activación de células T.
Aunque muchos estudios identificaron asociaciones entre los diferentes biomarcadores de inflamación y eventos clínicos adversos, la causalidad en los estudios sobre personas estudios difícil de establecer. Hasta ahora, las estrategias encaminadas a reducir la inflamación residual en pacientes con VIH consisten en pequeños estudios observacionales con puntos finales sustituidos. Varios medicamentos que están disponibles con otras indicaciones (por ejemplo, estatinas, aspirina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, e hidroxicloroquina) tienen el potencial para reducir la inflamación asociada al VIH. Se necesitan estudios controlados aleatorizados para establecer si el tratamiento de la inflamación en personas con supresión virológica en terapia con antirretrovirales tendrá un efecto clínico significativo.
Tratamiento antirretroviral
Los regímenes combinados de tratamiento antirretroviral que son capaces de suprimir la replicación viral se desarrollaron después de 1990 y transformaron el VIH de una enfermedad progresiva con un desenlace fatal a una enfermedad crónica tratable. Hay más de 25 medicamentos autorizados disponibles que bloquean la replicación del VIH en muchos pasos del ciclo de vida del virus (figura 2). Los regímenes recomendados de tratamiento antirretroviral son menos tóxicos, más eficaces, tienen una carga inferior de pastillas, y se dosifican con menos frecuencia que los regímenes iniciales basados en los inhibidores de la proteasa. El régimen estándar de tratamiento antirretroviral combina dos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (emtricitabina o lamivudina junto con uno de abacavir, tenofovir, o zidovudina) con un no nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la proteasa o un inhibidor de la integrasa. Varios regímenes ahorradores de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa son efectivos y se pueden utilizar si se desarrolla intolerancia o resistencia a los inhibidores de los nucleósidos de la transcriptasa inversa.
Después del inicio del tratamiento antirretroviral, en la mayoría personas la carga viral del plasma disminuye a concentraciones por debajo del límite inferior de detección de ensayos comerciales disponibles, generalmente dentro de 3 meses (figura 3). Por el contrario, la recuperación de células T CD4 en individuos bajo tratamiento antirretroviral es variable. En un estudio de las respuestas al tratamiento antirretroviral a 6 meses en países de bajos ingresos, 56% de los pacientes tuvieron un éxito virológico y respuesta de CD4, 19% una respuesta virológica sin respuesta de CD4, y 15% una respuesta CD4 sin respuesta virológica. Las personas con problemas en la recuperación de las células T CD4 a pesar de la supresión virológica, que asoció con varios factores de riesgo (panel), están en mayor riesgo de resultados adversos, como eventos graves diferentes al SIDA. La interleucina 2 aumenta de forma significativa los recuentos de células T CD4, pero no resulta en beneficio clínico. La interleucina 7, que aumenta la proliferación de tanto las células T vírgenes y de memoria, también aumenta los conteos de células T CD4, aunque se desconoce si esto resulta en una mayor beneficio clínico. Sin embargo, la interleucina 7 puede tener el efecto no deseado de la ampliación del número de las células T que están infectadas con el VIH latente.
Las guías en los países de ingresos altos permiten a los médicos a elegir un régimen a partir de dos inhibidores de los nucleósidos de la transcriptasa inversa combinados con un no inhibidor de los nucleósidos de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la proteasa potenciado por ritonavir, o un inhibidor de la integrasa, ya que estos tres regímenes tienen eficacia y tolerabilidad similares. Los cambios subsecuentes al régimen antirretroviral en la falla virológica se guían por los resultados de las pruebas de resistencia. Para los países de ingresos bajos y de ingresos medios, la OMS recomienda un enfoque de salud pública de uso del tratamiento antirretroviral estandarizado de primera línea con un inhibidor de la transcriptasa inversa (no nucleósido más dos análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa) y de segunda línea (un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir más dos análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa) regímenes, y vigilancia de la eficacia y los efectos tóxicos. Las pruebas de resistencia rara vez están disponibles. La clínica y el monitoreo del recuento de CD4 se utilizan en muchos países de ingresos bajos donde el monitoreo de carga viral no está disponible, pero esta estrategia de monitoreo resulta en cambios innecesarios a tratamiento de segunda línea y la perpetuación de falla de regímenes de tratamiento antirretroviral de primera línea, lo que aumentará el número de mutaciones de resistencia. La monitorización de la carga viral sería rentable en entornos con recursos limitados si se utilizaran pruebas de bajos costos, las cuales están disponibles.
Los investigadores de un estudio que comparó un enfoque de salud pública con enfoques individualizados de tratamiento antirretroviral en personas que inician tratamiento en Sudáfrica y Suiza, informaron sobre resultados virológicos similares, pero el cambio de tratamiento por efectos tóxicos fue mayor en Suiza que en África del Sur. Las tasas de mortalidad temprana después del inicio del tratamiento antirretroviral son mucho más altas en entornos con recursos limitados que en los países de ingresos altos después del ajuste inicial para el recuento de CD4, pero la diferencia atenúa después de los 6 meses. Una esperanza de vida casi normal se estima para los pacientes (excepto personas que se inyectan) que logran un recuento de CD4 normal y una carga viral suprimida en el tratamiento antirretroviral.
Cada vez más datos sugieren que un curso antirretroviral de corta duración en la infección temprana por VIH podría retardar la progresión de la enfermedad, pero se tienen que hacer otros estudios de pacientes que se presentan con infección aguda. Más guías internacionales, incluidas de países de bajos y medianos ingresos, aumentaron el criterio de CD4 para el inicio del tratamiento antirretroviral a 500 células por microlitro o más, a pesar de que no hay buena evidencia de que el inicio del tratamiento antirretroviral en los recuentos de CD4 superiores a 350 células por microlitro proporciona beneficio individual. Se espera que el aumento en el acceso al tratamiento antirretroviral reduzca la transmisión del VIH, pero la durabilidad de este efecto es desconocido, y el tratamiento antirretroviral de inicio expone a los pacientes a los efectos tóxicos de las drogas y al desarrollo de resistencia antes de que se deriven beneficios clínicos. La retención de los pacientes en el cuidado en países de ingresos bajos y medios será un reto importante debido a que el número de personas elegibles para la tratamiento antirretroviral aumentará de 16.7 millones a 25.9 millones en 2013, si se introducen las guías de la OMS en 2013. En África subsahariana, se espera que 57% de la gente sea elegible para el tratamiento antirretroviral, y sólo 65% de las personas que empiezan tratamiento permanecen en el cuidado después de 3 años. Las pérdidas durante el seguimiento se incrementaron con el aumento del tamaño de la población en un programa grande de tratamiento antirretroviral en Sudáfrica. Las tasas bajas de retención no se restringen a países de ingresos bajos y medios, como se muestra en un informe de EE.UU., que señaló que sólo 51% de los pacientes que se diagnosticaron con el VIH permanecieron en tratamiento en 2010.
El tratamiento antirretroviral tomado en la presencia de replicación viral dará lugar a la selección de subpoblaciones de VIH con mutaciones que confieren la resistencia a los medicamentos antirretrovirales. La adherencia subóptima es el factor principal asociado con el desarrollo de resistencia. Los fármacos antirretrovirales difieren en su capacidad para seleccionar mutaciones resistentes. Algunos medicamentos (por ejemplo, emtricitabina, lamivudina, efavirenz, nevirapina, y raltegravir) seleccionan de forma rápida una mutación que confiere resistencia de alto nivel, mientras que la mayoría de los otros antirretrovirales seleccionan mutaciones de resistencia de forma lenta y necesitan varios mutaciones resistentes antes de la pérdida de eficacia del fármaco. Los pacientes que desarrollan resistencia a los antirretrovirales pueden transmitir virus resistentes a otros. La prevalencia de la resistencia a los antirretrovirales en gente con tratamiento antirretroviral previo en países de altos ingresos alcanzó una meseta de 10 a 17%, con la resistencia a uno o más fármacos antirretrovirales, mientras que la prevalencia es cada vez mayor en países de ingresos bajos y medios, y alcanzó 6.6% en 2009. Las guías para los países de ingresos altos recomiendan una prueba de resistencia antes del inicio del tratamiento antirretroviral, pero esta estrategia es demasiado costosa para implementarse en entornos de recursos limitados.
Enfermedad de reconstitución inmune
La enfermedad de reconstitución inmune, también llamada síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica, es una respuesta inmunopatológica resultante de la rápida restauración de la respuesta inmune a patógenos específicos con antígenos preexistentes combinados con una desregulación inmune, lo que ocurre poco después del inicio del tratamiento antirretroviral. Por lo general, los antígenos que desencadenan la enfermedad de reconstitución inmune son de infecciones oportunistas, como la tuberculosis, la meningitis criptocócica y la retinitis por citomegalovirus. La enfermedad de reconstitución inmune es frecuente, con una incidencia general de 16.1% reportada en una revisión sistemática. La enfermedad causa morbilidad alta, pero la mortalidad es baja (4.5%), excepto con la enfermedad de reconstitución inmune por meningitis criptocócica (mortalidad de 20.8%). Las conclusiones de un estudio pequeño controlado aleatorizado mostraron beneficio de prednisona como adyuvante en los participantes con enfermedad de reconstitución inmune asociada a tuberculosis. La enfermedad de reconstitución inmune ocurre de forma más común cuando el tratamiento antirretroviral se inició en pacientes con conteos bajos de CD4 o poco después de iniciar el tratamiento para la infección oportunista. Las estrategias para reducir la enfermedad de reconstitución inmune incluyen el comienzo del tratamiento antirretroviral con recuentos altos de CD4, el retraso en el inicio del tratamiento antirretroviral en pacientes con una infección (en especial si la infección incluye el SNC), y el tamizaje para la prevención de infecciones oportunistas antes del inicio del tratamiento antirretroviral.
Latencia, reservorios, y cura potencial
A pesar de los grandes éxitos del tratamiento antirretroviral en el control de la replicación del VIH y la reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad, el tratamiento antirretroviral no puede curar el VIH y se necesita tratamiento de por vida. El VIH puede persistir en pacientes en tratamiento antirretroviral debido a las células T de memoria en reposo que son de larga duración e infectadas de forma latente, la replicación residual en algunos individuos, y los reservorios anatómicas tales como el tracto gastrointestinal, el tejido linfoide, y el SNC.
La latencia se define como la integración del ADN del VIH en el genoma en ausencia de producción de virus. El estado latente se puede establecer in vitro por medio de la infección directa de reposo células T CD4 en la presencia de quimiocinas específicas, o después de la reversión de una célula T infectada activada a un estado de reposo (figura 4). La latencia se demostró in vivo en células T de memoria centrales y de transición, y en las células T ingenuas. La latencia también se puede establecer en monocitos, macrófagos y astrocitos, pero la importancia de estas células en la persistencia del virus en pacientes tratados con antirretrovirales en el tratamiento no está clara.
Muchos factores restringen la transcripción eficiente del VIH del provirus integrado en las células T CD4 en reposo con infección latente como la localización subnuclear del provirus, la ausencia de factores de transcripción tales como NF-κB y el factor nuclear de células T activadas, la presencia de represores de la transcripción, el control epigenético de la modificación de las histonas promotoras del VIH (incluso la modificación de histonas por acetilación y metilación, y la modificación del ADN), y concentraciones subóptimas de la proteína viral tat. Además, los bloqueos postranscripcionales que incluyen microRNAs restringen la traducción viral en las células T en reposo. Por último, las células T con infección latente pueden sufrir proliferación homeostática mediante la estimulación de citocinas homeostáticas como la interleucina 7, que contribuirá aún más a su larga vida media y persistencia.
Mucho interés rodea el descubrimiento de una cura funcional (control a largo plazo del VIH sin tratamiento antirretroviral) o una cura esterilizante (eliminación completa de todas las células infectadas por el VIH). Las esperanzas de que una cura pudiera ser posible se plantearon por un reporte de caso de un hombre que se sometió a trasplante de células madre por leucemia, y un niño que comenzó el tratamiento antirretroviral poco después del nacimiento. El informe mejor documentado de curación es el del paciente Berlín, un hombre con VIH en tratamiento antirretroviral que tuvo leucemia mieloide aguda y recibió dos trasplantes de médula ósea de un donante con un defecto homocigoto en CCR5, un correceptor clave necesario para la entrada del VIH a la célula. Poco después del trasplante, el paciente dejó el tratamiento antirretroviral y se detectó virus mínimo o ninguno en plasma o tejido durante más de 6 años. Este caso inspiró el desarrollo del tratamiento génico para eliminar CCR5 en las células T derivadas del paciente y las células madre con las nuevas tecnologías como nucleasas de dedos de zinc que pueden eliminar de forma efectiva la expresión de CCR5.
El inicio temprano del tratamiento antirretroviral por sí mismo puede tener un efecto sustancial en la reducción del reservorio y la preservación de la función inmunitaria eficaz. El control a largo plazo de la viremia a niveles bajos después del cese del tratamiento antirretroviral se reportó en 1-15% de individuos que iniciaron el tratamiento antirretroviral en la infección aguda. El inicio muy temprano del tratamiento antirretroviral puede limitar la infección de células T de memoria central de larga vida que se infectaron de forma latente.
Otro enfoque para curar el VIH es eliminar las células T infectadas de forma latente. Una de las estrategias bajo investigación es la activación del VIH latente, que induce la expresión de proteínas virales que llevan a la destrucción mediada por el sistema inmune o la citólisis de las células infectadas (figura 4). In vitro, muchas compuestos pueden activar la producción de VIH latente, como los inhibidores de la desacetilasa de histona, los inhibidores de la metilación, los activadores del NF-κB como la prostratina, y otros compuestos que incluyen disulfiram. Los resultados de los primeros estudios del inhibidor de la desacetilasa de histona, vorinostat, mostraron un aumento de la transcripción del VIH, pero no queda claro si la activación sólo elimina de forma eficaz las células con infección latente, como se sugiere por un modelo in vitro de la latencia del VIH. De manera adicional, el estímulo de la inmunidad de células T específica para el VIH podría ser necesario, ya sea con la vacunación terapéutica o la modulación inmunológica. Hasta ahora, la vacunación terapéutica para permitir el cese del tratamiento antirretroviral ofreció resultados decepcionantes, aunque los ensayos de vacunas recientes con células dendríticas y un vector de citomegalovirus en un modelo simiesco se muestran prometedores.
Prevención
Transmisión del VIH-1 madre a hijo
Durante las últimas dos décadas, se logró un progreso notable en la reducción del riesgo de transmisión perinatal del VIH-1. El conocimiento sobre la cronología de la transmisión del VIH-1 a los lactantes permitió el desarrollo de intervenciones adecuadas. El riesgo de transmisión del VIH-1 al infante es alrededor de 25% al momento del parto en ausencia de intervenciones, la mayor parte del riesgo surge después de las 36 semanas y en especial durante el parto. La transmisión del VIH-1 sucede a un ritmo de 8.9 por 100 niños-año de lactancia materna después de la cuarta semana, con tasas más altas durante las primeras 4 semanas. La alimentación mixta duplica el riesgo de transmisión del VIH-1 en comparación con la lactancia materna exclusiva. La lactancia prolongada es la norma en la mayoría de los entornos de escasos recursos, donde el riesgo de transmisión del VIH-1 a los niños alcanzó alrededor de 40% sin intervenciones. Las recomendaciones de intervenciones madre a hijo contra la transmisión del VIH-1 se traducen en una reducción de diez veces en este riesgo, y la eliminación completa de la transmisión de madre a hijo del VIH-1 es ahora factible. El tratamiento antirretroviral es el pilar de la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo. El monotratamiento preparto con zidovudina, aumentada con una dosis de nevirapina durante el parto, fue una intervención eficaz y asequible, y se reemplazó por el tratamiento antirretroviral combinado para las mujeres que no califican para continuar el tratamiento antirretroviral. La combinación del tratamiento antirretroviral de zidovudina más una dosis de nevirapina es más eficaz en la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo, y tiene la ventaja adicional de la reducción de la transmisión sexual del VIH y reducir la morbilidad y la mortalidad asociada al VIH.
El tratamiento antirretroviral ideal debería iniciar después del primer trimestre, con la condición de que las mujeres estén lo suficientemente bien como para esperar. En entornos con recursos limitados la reducción de la transmisión del VIH por la lactancia artificial al bebé se compensa con un mayor la mortalidad infantil, lo que demuestra el papel crucial que la lactancia materna tiene en la salud infantil. Las estrategias para reducir la transmisión del VIH durante la lactancia materna con los recursos limitados incluyen el uso de monotratamiento antirretrovirales a bebés, o continuar con antirretrovirales combinados hasta el destete en las madres que no pueden calificar para tratamiento antirretroviral. La OMS recomienda cualquiera de las combinaciones de continuar tratamiento antirretroviral hasta el destete o de por vida en las mujeres embarazadas con VIH que no reúnen los requisitos para continuar con la tratamiento antirretroviral.
Los antirretrovirales solos no alcanzarán la meta de eliminación de la prevención de la transmisión de madre a hijo del VIH-1. El acceso a la atención prenatal, la prueba del VIH, y las intervenciones de transmisión de VIH-1 de madre a hijo necesitarán tener un aumento sustancial en las regiones con prevalencia alta del VIH. En África, la incorporación del tratamiento del VIH-1 de madre y niño en las intervenciones de transmisión mejoró si se incluyó la pareja masculina, pero esto a menudo es difícil de lograr. En los países de ingresos bajos y medianos, muchas mujeres se presentan de forma tardía para la atención prenatal o llegan al parto sin atención prenatal; por lo tanto, la transmisión del VIH a bebés será mayor que cuando el tratamiento antirretroviral se inicia en el momento óptimo, que es aproximadamente 14 semanas. Otro desafío a la aplicación del tratamiento antirretroviral a las madres para prevenir la transmisión durante la lactancia materna es que la adhesión posterior al parto al tratamiento antirretroviral se encontró que es significativamente menor que antes del parto en un metaanálisis reciente. Se necesitan con urgencia estudios de intervención para mejorar la adherencia postparto al tratamiento antirretroviral. Por último, en vista de las tasas de incidencia del VIH-1 de hasta 10% anual en algunas zonas del sur África, una prioridad fundamental para la prevención de la transmisión de madre a hijo del VIH-1 es reducir las infecciones nuevas por VIH en mujeres jóvenes, lo que llevaría a menos infectados por VIH-1 mujeres embarazadas y lactantes.
Transmisión sexual del VIH
La prevención de la transmisión sexual del VIH fue una prioridad desde el comienzo de la epidemia. Ninguna intervención de prevención por sí misma es lo suficientemente eficaz, y son necesarias muchas intervenciones para controlar la epidemia. Varios grandes avances se hicieron en la investigación sobre las intervenciones de prevención en los últimos 5 años, en especial el uso de los antirretrovirales. La intervención más potente para reducir la transmisión sexual del VIH es el tratamiento antirretroviral, como se muestra por los resultados del estudio hito HPTN 052. En este estudio, la pareja con VIH de una pareja serodiscordante con recuentos de CD4 de 350 a 550 células por microlitro se aleatorizó para recibir tratamiento antirretroviral inmediato o diferido (cuando dos recuentos de CD4 fueron <250 células por microlitro). El tratamiento antirretroviral inmediato se asoció con una reducción de 96% en los eventos de transmisión del VIH, en el contexto supresión viral casi universal. Los resultados de HPTN 052 también mostraron la necesidad de intervenciones de prevención complementaria, ya que 25% de las transmisiones del VIH no eran de la pareja infectada. El efecto sobre la salud pública de la cobertura del tratamiento antirretroviral se evaluó en las zonas rurales KwaZulu-Natal, Sudáfrica, una zona con prevalencia muy alta del VIH. El riesgo de adquirir el VIH se asoció con la cobertura del tratamiento antirretroviral en la comunidad local. La adquisición del VIH fue 38% menor en las comunidades con cobertura alta del tratamiento antirretroviral, definido como 30-40% entre todas las personas infectadas por el VIH, que en las comunidades con cobertura de tratamiento antirretroviral de menos de 10%. El efecto a nivel de la población del tratamiento antirretroviral en todos los recuentos de CD4, la denominada estrategia de prueba y trata, se estudia en ensayos aleatorizados.
La viabilidad de la realización de los beneficios del tratamiento antirretroviral necesitará intervenciones efectivas para aumentar en gran medida el conocimiento del estado del VIH (logrado en Proyecto Accept por medio de la movilización comunitaria y pruebas móviles de VIH), y cerca de la prueba universal (lograda por medio de la prueba del VIH en el hogar). Será necesaria la mensajería eficaz para motivar a la gente a iniciar el tratamiento antirretroviral cuando están asintomáticos y con recuentos altos de CD4, y para hacer frente a las barreras de los vínculos entre la atención y la retención del VIH en tratamiento. Un punto a considerar acerca de la introducción de la prueba y la estrategia de tratamiento es que podría aumentar la resistencia a los antirretrovirales.
La profilaxis preexposición con tenofovir oral diaria o tenofovir más emtricitabina reduce de forma eficaz la adquisición del VIH en cuatro de los seis ensayos (figura 5). La eficacia de la preprofilaxis a la exposición varió desde 44% a 75% y se asocia en gran manera con la adherencia (tabla 2). Los factores que afectan la percepción del riesgo, la ingesta de la profilaxis preexposición, y la adhesión a la profilaxis preexposición tienen que estudiarse en diferentes poblaciones en riesgo alto de contraer el VIH.
Los microbicidas vaginales y, de forma más reciente, los microbicidas rectales son intervenciones atractivas, ya que, a diferencia de los condones, están bajo el control de la pareja receptiva. Los hallazgos de 12 ensayos clínicos de microbicidas vaginales con actividad no específica contra el VIH y las infecciones de transmisión sexual no pudieron demostrar eficacia. El énfasis se desplazó a los microbicidas vaginales que se dirigen a diferentes etapas del ciclo de vida del VIH. Los resultados del ensayo CAPRISA 004 en Sudáfrica mostraron que el uso pericoital de tenofovir en gel al 1% redujo la adquisición del VIH en 39%. Por el contrario, en el ensayo VOICE el grupo de tenofovir en gel al 1% diario se detuvo de forma temprana a causa de la falta de eficacia. Los resultados del estudio FACTS001 (NCT01386294), se espera una prueba confirmatoria del uso pericoital de tenofovir en gel al 1%. En reconocimiento de los retos con la dosificación de los microbicidas tópicos diarios o pericoital, las estrategias de uso de nuevos dispositivos se evalúan con dispositivos liberadores lentos de fármacos, tales como anillos intravaginales que contienen los antirretrovirales.
La circuncisión masculina médica es una intervención eficaz de prevención VIH, que disminuyó de forma significativa la adquisición del VIH en los hombres (razón de riesgo de incidencia 0.5 en 12 meses en comparación con los hombres asignados al azar a los grupos de control no circuncidados) en un metaanálisis de tres ensayos controlados aleatorizados llevados a cabo en África. En las comunidades de riesgo alto en África, por cada ocho operaciones realizadas, se espera que se evite una infección por VIH, y la tasa transmisión de VIH de hombre a mujer después de la circuncisión masculina médica se reduzca en 46%.
La circuncisión masculina médica es ahorradora de costos en el África subsahariana. El cambio de tareas de médico a personal no médico de la circuncisión masculina es seguro, y ayudaría a aumentar la escala en países de ingresos bajos. A pesar del potencial para los beneficios de salud pública de la circuncisión masculina médica, en los últimos 5 años se mostraron varios retos a superar. Se necesitan muchas estrategias para aumentar la demanda de la circuncisión masculina, incluida la promoción de los beneficios de la circuncisión a los hombres y sus parejas femeninas, y las intervenciones del lado de la oferta para proporcionar la circuncisión masculina médica por medio de clínicas móviles y dispositivos que reducen el tiempo del procedimiento. Los resultados de los estudios de metaanálisis en varios grupos de riesgo diferente y regiones muestran que las intervenciones conductuales reducen los comportamientos de riesgo autodeclarados. Los resultados de algunos estudios de las intervenciones conductuales mostraron que el uso del condón redujo la incidencia de la infección por VIH. El asesoramiento voluntario y las pruebas de VIH reducen el número de parejas sexuales autorreportadas, pero el beneficio se confina en gran parte a las personas con VIH.
Otras intervenciones para reducir la capacidad de la infección del VIH se centran en el tratamiento de las coinfecciones, en especial la infección por herpes simple tipo 2, que causa herpes genital. El aciclovir y el valaciclovir disminuyen las concentraciones plasmáticas y genitales del VIH. Para establecer si la magnitud de la supresión del VIH fue suficiente para reducir la transmisión del VIH, se realizó un ensayo controlado con placebo en parejas africanas serodiscordantes, el aciclovir redujo las concentraciones en plasma del VIH por 0.25 log 10, lo que no se asoció con disminución de la transmisión del VIH, pero retrasó la progresión de la enfermedad del VIH de manera ligera. Aumentar las dosis de valaciclovir se lograron reducciones significativamente mayores en las concentraciones plasmáticas del VIH. De manera adicional, se necesita más investigación para definir el papel de otras intervenciones para el tratamiento de las coinfecciones. El primer ensayo de intervenciones basado en población para controlar las infecciones de transmisión sexual mostró una reducción en la incidencia del VIH, pero tres ensayos posteriores y un metaanálisis no reportaron un efecto significativo sobre la incidencia del VIH.
Vacunas
Se enfrentan grandes retos al desarrollo de una vacuna efectiva para el VIH, como la diversidad genética del VIH, la incertidumbre acerca de lo que constituye una inmunidad protectora, y la dificultad en el desarrollo de antígenos que son altamente inmunogénicos. Los resultados de los ensayos clínicos de vacunas para el VIH eliminaron varias vacunas candidatas que no demostraron eficacia. Un ensayo de una estrategia de vacuna de impulso principal del VIH que utiliza un vector de adenovirus resultó en una tasa mayor de infecciones por el VIH en el grupo activo en los hombres sin circuncisión y en hombres que tenían anticuerpos preexistentes contra el serotipo vector del adenovirus. El ensayo RV144 realizado en Tailandia, proporcionó la única evidencia hasta ahora de la protección que podría alcanzar la vacuna, con 31% reducción en la adquisición del VIH. Las correlaciones inmunitarias de protección del ensayo RV144, junto con el nuevo enfoque de vectores que mejoran la amplitud de la respuesta de las células T y la identificación de objetivos para anticuerpos neutralizantes amplios, se espera que den como resultado el desarrollo de vacunas más eficaces.
Conclusiones
El VIH continúa como un importante contribuyente a la carga mundial de la enfermedad, en especial en el África subsahariana. El tratamiento antirretroviral cambia la epidemiología mundial del VIH al incrementar la prevalencia debido a reducciones en las muertes por SIDA, y contribuye a la disminución de la incidencia del VIH por la reducción del riesgo de la transmisión. La incidencia del VIH en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres no está disminuyendo a pesar del tratamiento antirretroviral de alta cobertura. Los impulsores de la epidemia del VIH en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres incluyen el aumento de los comportamientos de riesgo desde la introducción del tratamiento antirretroviral eficaz, el riesgo alto de transmisión del coito anal receptivo, las redes sexuales, y el estigma de restringir el acceso a la atención. En usuarios de drogas inyectables, el estigma desempeña un papel importante en la restricción del acceso a intervenciones que previenen el VIH y la atención a las personas que son positivas para el VIH. La activación inmune, que se reduce, pero no se elimina por el tratamiento antirretroviral, desempeña una parte importante en la patogénesis de la enfermedad vascular, el riesgo de la cual se incrementa en la infección por el VIH. Una mejor comprensión de la latencia viral y los reservorios podría resultar en una cura. En los avances recientes en la prevención del VIH domina el papel de los fármacos antirretrovirales en la reducción de la transmisión madre a hijo y la profilaxis de transmisión previa a la exposición en grupos de riesgo alto. Inicia el estudio del uso del tratamiento antirretroviral en la infección temprana del VIH para reducir la transmisión en ensayos controlados aleatorizados, pero habrá desafíos de implementación en los países con una epidemia generalizada del VIH. Una vacuna eficaz permanece elusiva a pesar de dos décadas de esfuerzo.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. José Julio Gutiérrez Mujica Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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