La anafilaxia inducida por ejercicio (EIA) es un síndrome raro, impredecible y potencialmente fatal en el cual la anafilaxia ocurre en conjunto con el ejercicio u otras actividades físicas. Desde 1979 cuando Maulitz et al describieron el primer caso de EIA relacionado con la ingesta de crustáceos, varios cientos de casos se reportaron y la incidencia de EIA parece estar en incremento, posiblemente por la popularidad de practicar actividad física en países desarrollados.
Se estima que de 5 a 15% de los episodios anafilácticos son causados o asociados con el ejercicio. La EIA puede ocurrir de manera independiente de la ingesta de alimentos o puede requerir la ingesta de alimento cercano al tiempo de hacer ejercicio, conocido como anafilaxia inducida por ejercicio dependiente de alimento (FDEIA). En la FDEIA, tanto el alimento como el ejercicio, se toleran de manera individual.
La presentación clínica de la EIA incluye manifestaciones cutáneas como prurito, eritema, urticaria y angioedema; edema laríngeo o broncoespasmo; dolor abdominal y nausea; y colapso vascular. Los síntomas pueden variar en gravedad, aunque los episodios fatales son raros (aproximadamente 1/1000). La mayor cohorte de pacientes con EIA incluye 279 individuos identificados por medio de un cuestionario médico y seguidos por 10 años. En este estudio, las mujeres predominaron con una proporción de 2:1 y una edad promedio de 37.5 años. Sin embargo, la EIA puede ocurrir a cualquier edad y en ambos géneros. La EIA se reporta como más común en personas atópicas. La predisposición heredable se sugirió por la presencia de varios miembros afectados en una sola familia. La EIA por lo general ocurre después de ejercicio submáximo de duración relativamente corta. Los ataques se asocian con correr, trotar, bailar, tenis, ciclismo, natación y esquiar. Hasta el esfuerzo más mínimo, como el caminar, se notó como un factor precipitante en muchos casos. La EIA se describe tanto en atletas de élite como en personas que realizan ejercicio de forma no competitiva. No hay factores de riesgo concretos. Los cambios extremos de temperatura o humedad, los cambios hormonales y el uso concomitante de medicamento (aspirina) pueden representar gatillos adicionales. El trigo es uno de los alimentos reportados con más frecuencia asociados con FDEIA, pero otros alimentos también se reportan. Los alimentos más asociados con más frecuencia con FDEIA se dan en la siguiente lista.
1. Granos/cereales: trigo (en particular el alérgeno w-5 gliadina), avena.
2. Comida contaminada con aeroalérgenos: ácaros, hongo penicillium
3. Comida del mar: peces y crustáceos
4. Semillas: mostaza y sésamo
5. Nueces: cacahuates y nueces
6. Vegetales y frutas: cebolla, soya, frijoles, tomate, naranja y uva
7. Carne: puerco y res
8. Misceláneos: leche de vaca, vino y hongos
El diagnóstico de EIA es principalmente clínico. Sin embargo, cuando los síntomas y signos no son típicos, hay una amplia lista de diferenciales “inducidos por el ejercicio” (es decir, urticaria física, mastocitosis, episodios vasovagales, ejercicio que induce broncoconstricción, disfunción de cuerdas vocales, desórdenes de pánico) y “relacionados con el ejercicio” (es decir, alérgenos de alimentos escondidos en fluidos rehidratantes, alérgenos relacionados con nuez en aceites para masaje y reacciones por contacto al látex) que deben considerarse. En particular, el diagnóstico de broncoespasmo inducido por ejercicio debe pensarse para los pacientes que experimentan síntomas respiratorios de manera predominante en la ausencia de manifestaciones alérgicas sistémicas. Las investigaciones incluyen pruebas cutáneas por escarificación, así como IgE total y específica. Paneles de alérgenos amplios pueden requerirse, sin descuidar la sensibilización a alimentos menos comunes. De manera reciente, las técnicas de análisis en micromatrices (ISAC) mostraron valores diagnósticos adicionales en un escenario de vida real de pacientes polisensibilizados. Los niveles altos de triptasa en suero se asocian con anafilaxia y mostraron correlacionar con la gravedad de los síntomas, pero rara vez se prueban en la práctica clínica. Un diagnóstico probado por reto se indica para establecer de manera inequívoca la presencia de EIA en un ambiente bien tolerado. Un diagnóstico de EIA independiente del alimento sólo puede hacerse una vez que se excluyó la FDEIA por medio de una historia clínica adecuada y la ejecución de una prueba de ejercicio alimento modificada. Los mastocitos mostraron estar implicados en la fisiopatología de la EIA, aunque algunos mecanismos específicos aun necesitan ser precisados. La hipótesis actual involucra las alteraciones en la osmolaridad del plasma, la permeabilidad gastrointestinal y el pH, la actividad enzimática en los tejidos, la redistribución del flujo sanguíneo y el reconocimiento de epítopos/unión de alérgenos. La historia natural de la EIA es difícil de predecir, pero el retorno gradual al ejercicio puede realizarse con seguridad con tratamiento cuidadoso.
Si se realiza un diagnóstico de FDEIA, se requiere tratamiento nutricional. En la revisión de la literatura y en los mecanismos fisiopatológicos involucrados, la ingesta de alérgenos debe evitarse por lo menos 3 horas previas y 1 hora posterior a él. Sin embargo, para realizar de forma exitosa una separación completa de la ingesta de alimentos del ejercicio, puede ser necesario eliminar por completo el alérgeno causante de la dieta. El uso profiláctico de antihistamínicos, antagonista de leucotrienos y esteroides orales puede atenuar los síntomas, pero su rol debe detallarse. Un plan personalizado de emergencia y un kit médico se requieren para los pacientes con EIA, que deben entrenarse en la identificación y el tratamiento de la anafilaxia. Debe considerarse evitar beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de la angiotensina, ya que estos medicamentos pueden incrementar la gravedad de la anafilaxia. También parece ser prudente para los individuos con alergia a alimentos evitar la aspirina y el alcohol, pues ello puede alterar la permeabilidad gastrointestinal previa al ejercicio.
Este artículo revisa los estudios más relevantes de EIA, publicados en los últimos 12 meses, en orden de proveer evidencia exhaustiva y actualizada, que puede contribuir al mejor entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos involucrados y mejorar el tratamiento de la enfermedad.
MÉTODOS
La estrategia de búsqueda se realizó de 1/2/2013 a 31/1/2014 con las siguientes palabras clave: “anafilaxia”, “ejercicio”, “deportes”, “actividad física” y “atleta”. Los artículos se identificaron al buscar en las principales bases electrónicas de datos (Medline, Embase, CENTRAL) así como la búsqueda en los principales revista científicas y resúmenes en el área de Alergia e Inmunología Clínica. Los títulos y resúmenes de los artículos identificados se buscaron de manera independiente por dos revisores, y estos de manera consensual los consideraron elegibles. Las listas de referencia de los estudios incluidos, las revisiones recientes y los libros de texto también se revisaron para citas relevantes. No se aplicaron restricciones de lenguaje.
RESULTADOS
La búsqueda realizada identificó 138 artículos. Después de retirar los que se repetían y excluir los que no eran originales o pertinentes, así como los textos publicados sólo en resumen, se seleccionaron 16 artículos de acuerdo a los dos revisores, para ser incluidos en la revisión sistemática. Otro artículo se incluyó en la búsqueda “a mano”. Los estudios elegibles fueron: 5 ensayos experimentales, 8 casos reporte y 4 cartas. Abajo se resume lo más importante de la evidencia recolectada.
Cai y Yin realizaron un estudio de casos y controles muy interesante, para investigar las asociaciones entre los polimorfismos de nucleótidos simples (SNPs) de 3 genes relacionados con citocinas (IL-4-C590T, IL--4RA A1727G y IL-10-A627C) en el inicio de la anafilaxia inducida por ejercicio dependiente de trigo (WDEIA). Los autores reclutaron y genotipificaron 51 pacientes con sólo WDEIA (subtipo de casos), 17 pacientes con WDEIA asociada con otros padecimientos alérgicos (control 1), 18 pacientes con FDEIA (control 2), 72 pacientes con otras enfermedades alérgicas (control 3) y 203 pacientes sanos (control 4). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de los genotipos IL-4-C590T entre los casos y los controles 1 y 4 (P = 0.03 y 0.001, de manera respectiva), bajo el modelo de CC versus CT versus TT. Comparado con los sujetos sanos, el homocigoto CC (CC versus (CT+TT) confiere un riesgo incrementado de inducir WDEIA (OR=5.22 [IC 95% =1.67-16.31], P = 0.006). El examen del homocigoto TT (TT versus [CC+CT]) reveló que el genotipo TT ofrece protección significativa contra WDEIA comparado con los controles 1, 3 y 4. Todas las otras asociaciones de genotipo estudiadas demostraron que no hay diferencia significativa. De forma interesante, ningún estudio publicó de forma previa la exploración de la genética detrás de la WDEIA.
Treinta seis pacientes con sospecha de WDEIA se incluyeron en el estudio de Kohno et al y se dividieron en 3 diferentes grupos de acuerdo a los resultados del trigo con el ejercicio y/o el reto a aspirina y niveles de gliadina en suero. Las concentraciones en suero de gliadina se determinaron con un kit ELISA para gliadina de trigo. Todas las medidas se realizaron por duplicado, con la detección de gliadina sérica en 15 pg/ml. Los pacientes que se evaluaron con un resultado positivo en los exámenes de reto recibieron el diagnóstico definitivo de WDEIA (grupo 1). En contraste, los pacientes con reto negativo se dividieron en grupo indetectable o detectable (grupo II y III, de manera respectiva) de acuerdo a la concentración de gliadina en suero. Los pacientes en el grupo II se consideraron retados de forma insuficiente y se tuvieron que someter nuevamente al examen. Los pacientes con una reexamen positivo se consideraron como WDEIA definitivo, mientras que aquellos con reexamen negativo se siguieron con tratamiento nutricional. Los pacientes en el grupo III se mantuvieron con una dieta normal por 1 año, y durante este periodo de tiempo, sus síntomas alérgicos se monitorizaron de manera cuidadosa. Si un paciente en este grupo no tuvo síntomas durante un año, se le dio un diagnóstico de no WDEIA. La presencia de síntomas con trigo o ejercicio y/o AINES sugirió un diagnóstico de probable WDEIA u otras alergias a alimentos. Los resultados proporcionaron evidencia que el monitoreo de la gliadina en suero puede ser una herramienta útil para extraer los pacientes con resultados falsos negativos, ya que una falta de incremento de la gliadina en suero puede identificar un reto insuficiente para el diagnóstico de WDEIA.
En un artículo publicado en la revista Allergy, el grupo de los autores tuvo como objetivo evaluar si el InmunoCAP ISAC puede proveer información adicional a aquella obtenida por las pruebas convencionales de IgE para identificar diferentes tipos de sensibilización en atletas polisensibilizados. ISAC representa una tecnología análisis en micromatrices de reciente introducción, que permite detectar anticuerpos IgE a más de 100 componente moleculares de alérgenos, e incluye moléculas que indican una sensibilización genuina (por ejemplo, Phl p 1, 2 ,4 , 5 ,6 ,11 para pasto; Der p 1 y Der p 2 para ácaros; Amb a 1 para Ambrosia; etc.), las moléculas de reacciones cruzadas presentes en diferentes fuentes de alérgenos (familia de proteínas 10 de las proteínas relacionadas con la patogénesis; profilinas; tropomiosinas; determinantes de carbohidratos con reacciones cruzadas; proteínas que fijan al calcio) y marcadores de sensibilización potencialmente responsables para reacciones graves alérgicas, como EIA (Arah 1, 2, 3; Pru p 3; Cor a 8; gliadina omega-5; proteínas de transferencia lipídica). Entre los 435 atletas seleccionados para las olimpiadas de Beijing, 72 atletas polisensibilizados se escogieron para representar diferentes fenotipos atópicos de acuerdo a la historia clínica, los resultados de un cuestionario específico de alergia (AQUA), el examen físico, las pruebas cutáneas por escarificación, las pruebas de función pulmonar y la determinación de IgE específica. Dos grupos pareados en edad y género (individuos polisensibilizados sedentarios y atletas) también se incluyeron en el diseño del estudio. Entre la información obtenida, puede ser interesante reportar que los anticuerpos IgE para los alérgenos en riesgo para reacciones alérgicas graves se encontraron en un porcentaje relevante de atletas (4/72.6%), la mayoría de ellos con síndrome de alergia oral, pero incluso en atletas asintomáticos. ISAC puede representar un examen útil adicional de alergia para detectar atletas en riesgo para reacciones alérgicas graves y adoptar medidas preventivas apropiadas.
Dos publicaciones producidas por un grupo japonés de autores describieron el rol de los alérgenos causantes, así como la sensibilidad y el curso clínico de los pacientes con WDEIA sensibilizados a la proteína hidrolizada del trigo (HWP) en jabón facial. En el primer estudio, el suero se obtuvo de 22 pacientes con WDEIA sensibilizados a HWP. Las actividades alergénicas de la HWP y 6 proteínas recombinantes de gluten trigo, como α/β-gliadina, γ-gliadina, ɷ1, 2-gliadina y ɷ 5-gliadina y gluteninas de peso molecular bajo y alto (HMW), se caracterizaron por el análisis de inmunoblot y la liberación de histamina. Los epítopos de unión de la IgE se identificaron con arreglos de péptidos sobrepuestos sintetizados en membranas SPOTs. El análisis de inmmunoblot demostró que los anticuerpos IgE de HWP-WDEIA se unen a α/β-gliadina, γ-gliadina, y ɷ1, 2-gliadina. La γ-gliadina recombinante indujo liberación significativa de histamina de los basófilos en 8 de 11 pacientes con HWP-WDEIA, al unirse con los anticuerpos IgE con más fuerza en comparación con el epítopo-péptido nativo. Estos hallazgos sugirieron la utilidad potencial para desarrollar herramientas para el diagnóstico y la terapia de desensibilización para HWP-WDEIA. El segundo manuscrito se basó en el estudio retrospectivo de 30 pacientes con HWP-WDEIA. El análisis de la información reveló que los pacientes con HWP-WDEIA son principalmente mujeres (28/30) con una edad promedia de 40.3 años. La duración del uso de jabón que contenía HWO fue de <1 mes a 48 meses. Los síntomas se representaron principalmente por urticaria (90%), disnea (78.6%), y angioedema (75.8%). Las pruebas cutáneas por escarificación fueron positivas en 18/22 pacientes para trigo y de 17/22 para pan. Todos los pacientes fueron positivos contra HWP en la prueba de liberación de histamina, las gluteninas indujeron la liberación más elevada de histamina de los basófilos, La sensibilidad de los pacientes se redujo con los meses, junto con el retiro del jabón con HWP.
Entre los 8 reportes de caso recolectados, los hallazgos más interesantes se relacionaron con la descripción de la ingesta de ácaros relacionada con EIA, a la propuesta de un nuevo mecanismo patológico de EIA asociado con los efectos inhibidores del ejercicio sobre la secreción de ácido gástrico y la inducción de tolerancia oral específica al usar IFN-gamma en dos casos de FDEIA.
Las 4 cartas incluidas se enfocaban en casos no convencionales de EIA. Un episodio de FDEIA por nectarinas se describió en un paciente masculino de 14 años de edad con pruebas prick by prick débilmente positivas a la nectarina e IgE específica negativa para Pru p 3. La WDEIA se reportó en 3 pacientes en quienes el alérgeno causal fue una proteína de trasferencia lipídica del trigo de 9kDa y en una mujer de 51 años de edad sin mutaciones de la filagrina. Un inicio prematuro de EIA en un niño hindú de 6 años de edad también se presentó.
Por último, aunque no se incluyó en la presente revisión debido a su diseño de estudio no original, una mención especial debe mencionarse para la revisión de 2013 de las guías de anafilaxia de la WAO y al artículo de Morita et al sobre los avances recientes en pruebas in vitro para el diagnóstico de la FDEIA por sus contenidos innovadores, relevancia clínica y potencial interés para los lectores.
CONCLUSIONES
Diecisiete estudios originales se incluyeron en la presente revisión sistémica. La evidencia recolectada en general parece ser de muy baja calidad. No se identificaron ensayos aleatorizados controlados en este proceso. Aparte de los 5 estudios experimentales (3 casos controles, un estudio de cohorte y un estudios retrospectivo), todos los otros datos derivaron de reportes realizados en poblaciones muy pequeñas o incluso en casos individuales. La mayoría de los artículos se enfocaron en la tasa de prevalencia, los gatillos causales y los mecanismos de la fisiopatología de la EIA. Sólo un artículo enumeró los problemas relacionados con el tratamiento de EIA, al reportar el éxito de la tolerancia oral específica con IFN-gamma en dos pacientes con WDEIA. Los hallazgos más interesante, por el desarrollo potencial de futuras líneas de investigación y para la mejoría de los diagramas de flujo diagnósticos, fueron aquellos relacionados con los resultados genéticos que mostraron la influencia del polimorfismo de IL-4-C590T en el inicio de la WDEIA, así como aquellos relacionados a la confiabilidad de las técnicas ISAC en el tamizaje de los atletas, en especial en los polisensibilizados y en riesgo de reacciones graves. En orden de mejorar la calidad de la evidencia disponible, los nuevos ensayos deben basarse en diseños de estudio más robustos y considerar la creación de redes multicéntricas para incrementar el número de individuos incluidos, para fortalecer el poder de los ensayos.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. Samuel Palma Gómez Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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