Alérgenos modificados y su potencial para tratar las enfermedades alérgicas

Introducción

Las enfermedades alérgicas pueden afectar distintos órganos blanco como el tracto respiratorio (rinitis y asma), los ojos (conjuntivitis), la piel (dermatitis y urticaria), el tracto gastrointestinal  (alergia alimentaria) y el sistema cardiovascular (anafilaxia inducida por alimentos y veneno de insectos). La rinitis alérgica y el asma son enfermedades crónicas que afectan la calidad de vida de los pacientes y además tienen un impacto económico grave. Varios estudios muestran una prevalencia alta entre 15 y 20% en países occidentalizados y hay evidencia de que está en aumento en los países en vías de desarrollo.

De forma similar, la prevalencia de alergia alimentaria se estima entre 2 a 8% y también se considera que se encuentra en aumento. Una reacción alérgica puede tener dos fases, la primera, una respuesta alérgica inmediata en la que un alérgeno se une de forma cruzada a anticuerpos IgE, los cuales están unidos a mastocitos y basófilos, lo que lleva a la liberación de mediadores como histamina, citocinas y proteasas en un lapso de minutos. Y también en ocasiones una fase tardía, secundaria ocurre cuando se activan células T específicas al alérgeno, las cuales producen citocinas antiinflamatorias, lo cual induce también las formas más crónicas de inflamación alérgica. Aunque la presentación de antígenos por células B facilitada por la IgE puede reforzar esta reacción, los epítopos de la IgE no son absolutamente necesarios. Esto se enfatizó al descubrir que péptidos cortos, derivados de alérgenos que representan epítopos mayores de células T y no unidos a IgE, podían iniciar de forma directa una reacción asmática tardía dependiente de células T en individuos asmáticos sensibilizados.

Debido a que las enfermedades alérgicas son altamente prevalentes y pueden afectar de manera grave la calidad de vida de los pacientes, se hace un gran esfuerzo para encontrar tratamientos efectivos, o de preferencia, una cura. Aunque los síntomas de las enfermedades alérgicas pueden tratase de forma efectiva por lo general, con una variedad de medicamentos para el control sintomático, el único tratamiento que tiene un impacto directo en los mecanismos inmunitarios subyacentes, con frecuencia con un efecto benéfico de larga duración después de un curso de tratamiento, es la inmunoterapia. Durante la inmunoterapia, los extractos de alérgenos se administran a los pacientes ya sea por vía subcutánea o sublingual con el objetivo de inducir una tolerancia específica al alérgeno (a largo plazo). Los mecanismos inmunológicos para lograr esta tolerancia se relacionan con la regulación tanto de células T como de células B. La inmunoterapia induce células regulatorias T y B que suprimen la respuesta Th2 específica de alérgeno, vía la IL-10 y el TGFβ. En particular, las células B regulatorias se consideran ahora como la fuente principal de IL-10 y también producen anticuerpos IgG4 específicos a los alérgenos. Estos anticuerpos IgG4 pueden bloquear la liberación de mediadores de los mastocitos y los basófilos e inhibir la presentación de antígeno facilitada por la IgE. La inmunoterapia clásica con extractos completos induce tanto tolerancia de células T, como un aumento de IgG4; sin embargo, esto se acompaña también por efectos secundarios anafilácticos mediados por la IgE, en particular durante la fase de aumento de la dosis inicial. Hace décadas, los extractos alergénicos químicamente modificados (alergoides) con un potencial disminuido de unión a IgE se introdujeron para reducir los efectos adversos. Con el advenimiento de la biología molecular, variantes recombinantes de alérgenos mayores hipoalergénicos se utilizaron para reemplazar los extractos. Otro método para mejorar la seguridad de la inmunoterapia, que está en desarrollo y evaluación clínica durante dos décadas, es la administración de péptidos que representan epítopos de células T que no se unen a la IgE. Una estrategia alternativa más reciente es el uso de epítopos de células B que no representan epítopos dominantes de la IgE, conjugados a una proteína portadora inmunogénica, así buscar inducir anticuerpos bloqueadores del tipo IgG4 sin el riesgo de efectos secundarios mediados por IgE.

Desde la primera introducción de inmunoterapia hace más de 100 años, se progresó mucho, en particular en la mejora de la calidad de los extractos alergénicos, la introducción de la medicina basada en evidencia en el campo y al elucidar los mecanismos de la inmunoterapia. A pesar de estos avances, el campo trata de desarrollar estrategias para mejorar la seguridad y por encima de todo, mejorar la eficacia. Los productos actuales tienen en común que el tratamiento de mantenimiento es mensual (subcutáneo) o diario (sublingual) por 3 a 5 años. Se propusieron muchas estrategias diferentes para mejorar la inmunoterapia, tales como reemplazar los extractos con alérgenos mayores recombinantes, ya sea en su forma nativa o como hipoalérgenos y como se mencionó antes, varios abordajes diferentes con péptidos hipoalergénicos. También hay diferentes rutas de administración tales como oral, subcutánea, sublingual, epicutánea, intralinfática e intranasal, así como diferentes adyuvantes que se pueden utilizar. En la presente revisión, primero se hace un resumen de las diferentes rutas de inmunoterapia específica para alérgenos (ITE). Una revisión reciente por Marth y colaboradores provee una visión extensa de los péptidos de alérgenos, alérgenos recombinantes e hipoalérgenos utilizados en la ITE. La presente revisión se enfoca en los mecanismos de entrega y los avances más recientes en los alérgenos modificados y adyuvantes que se encuentran actualmente en desarrollo y que ofrecen una promesa de tratar la enfermedad alérgica.

Diferentes rutas de inmunoterapia

Si las alergias se agrupan de acuerdo al alérgeno causante, se pueden identificar varias categorías de la siguiente manera: alergia alimentaria, alergia a fármacos, alergia al veneno de insectos y alergias ambientales (por ejemplo, al polen, al ácaro del polvo, caspa de animales y moho). Diferentes alergias requieren diferentes estrategias de tratamiento y rutas de administración. En la historia de la inmunoterapia (bellamente revisada por Ring y Gutermuth), el primer método de tratamiento fue subcutáneo (ITSC) contra las alergias al polen. La ITSC, junto con la vía sublingual (ITSL), es todavía la vía más y común y ampliamente utilizada para la alergia al polen, ácaro del polvo, animales y veneno. Consiste en inyecciones con extractos de alérgenos bajo la piel de la parte superior del brazo. Después de una fase de aumento de dosis en la cual las inyecciones se administran de manera diaria o mensual con dosis en incremento progresivo, se alcanza la dosis de mantenimiento. Por los siguientes 3 a 5 años, el paciente debe visitar al médico de forma mensual. La ITSL consiste en gotas o tabletas que se colocan debajo de la lengua y se degluten y que pueden tomarse en casa. Las gotas se comercializan y se usan en la mayor parte de los países de Europa, Sudamérica, Asia y Australia, pero aún no son aprobadas por la FDA para su distribución en los Estados Unidos, mientras que las tabletas se comercializan para su uso en Europa, Canadá y los Estados Unidos. Sin embargo, la ITSL debe tomarse diariamente y su grado de apego por lo general se considera menor que el de la ITSC. Otras rutas potenciales de inmunoterapia incluyen la intranasal (ITIN), intralinfática (ITIL), epicutánea (ITEC), oral, intraepitelial y rectal.

Más de 19 estudios de ITIN aleatorizados, doble ciego, controlados para placebo con extractos acuosos o en polvo (modificados químicamente) de abedul, pastos y ácaro del polvo, mostraron una reducción efectiva de los síntomas y los índices de consumo de fármacos. El principal efecto secundario de la inmunoterapia intranasal es la irritación de los tejidos en el interior de la nariz, la cual se disminuye al utilizar alergoides y extractos de polvo seco. Sin embargo, la ITIN no parece mantener su eficacia clínica, aunque un estudio prospectivo en 22 pacientes sí mostró un efecto duradero. Aunque la ITIN es bien tolerada, segura y fácil de administrar en casa, parece ser sólo efectiva para la rinitis (sin asma y conjuntivitis) y no parece inducir IgG4, la cual se asocia con frecuentcia con la eficacia del tratamiento a largo plazo. Por lo tanto, por lo general, se favorecen la ITSC y la ITSL por encima de la ITIN.

La ITIL es un tratamiento usado más de forma reciente como ruta piloto con el objetivo de entregar el alérgeno de manera directa a las células inmunitarias clave por medio de su inyección en los ganglios inguinales. Dos estudios iniciales con extractos de polen (sin incluir grupo placebo) y MAT-Fel d1 (transportador modular del antígeno Fel d1, el principal alérgeno felino) (Fel d1) unido a una secuencia de translocación y una cadena humana invariable truncada, que dirige al alérgeno a los heterodímeros αβ del CMH clase II ensamblados en el retículo endoplásmico y por lo tanto refuerza la presentación por medio de la vía del CMH clase II, mostraron una mejoría prometedora en síntomas después de tan sólo tres inyecciones. En este último caso, es sin embargo difícil establecer si el efecto rápido fue debido a la ruta de administración (ITIL) o al conjugado innovador. Un estudio grande multicéntrico con ITIL en pacientes alérgicos al veneno de abeja se interrumpió debido al desarrollo de efectos adversos, y el primer estudio aleatorizado doble ciego controlado para placebo (DCCP) no encontró mejoría y hubo reportes frecuentes de inflamación local en el sitio de inyección. Se argumentó que el intervalo de tiempo entre las inyecciones es crucial, sin embargo, esto no explica la falta de eficacia clínica. En general, la ITIL puede ser una ruta prometedora, pero se requieren más ensayos DCCP para establecer su eficacia y para determinar la dosis óptima, el número óptimo de inyecciones y la eficacia a largo plazo.

La ruta epicutánea se evaluó principalmente en el tratamiento de la alergia a alimentos (ver más abajo), pero también se propuso para el tratamiento de la alergia a aeroalérgenos (revisado por Senti y colaboradores). Mientras que la ITIL se realiza por inyección, la ITEC no es invasiva, evita la interrupción de la barrera hematocutánea y reduce el riesgo de inducir un choque anafiláctico, la exposición se monitorea de forma visual y puede detenerse fácilmente en caso de reactividad cutánea intensa, el producto se puede aplicar fácilmente y sin dolor por profesionales de la salud o en casa, lo que facilita el apego al tratamiento.

Un ensayo DCCP de inyección intradérmica y varios ensayos de ITEC con pólenes de pastos comprobaron los beneficios. En una comparación de modelos múridos con ITEC e ITSC para administrar Phl p 5 (el alérgeno mayor del polen de pastos) u ovoalbúmina, se mostraron beneficios.

Para la alergia a alimentos, la situación es un poco diferente. Debido a los frecuentes, graves e inaceptables efectos secundarios observados con la ITSC para el tratamiento de la alergia al cacahuate (con extracto acuoso de cacahuate), se consideró demasiado peligroso persistir con intentos posteriores.  Actualmente, la ITSL y la inmunoterapia epicutánea son tres diferentes rutas evaluadas para la inmunoterapia como tratamiento de la alergia a alimentos. Recientemente, la ITSL con cacahuate indujo de manera segura un nivel modesto de desensibilización después de 44 semanas, que aumentó después de una duración todavía mayor del ensayo. Un seguimiento está actualmente en desarrollo con 50 niños  (entre las edades de 1 y 11 años) tratados por 48 meses después de los cuales se les asignó de manera aleatoria a continuar con tratamiento o con placebo, para determinar la tolerancia clínica a largo plazo. La ITEC se probó en un ensayo clínico en niños con alergia a la proteína de la leche de vaca y recientemente un ensayo DCCP de ITEP se completó para el cacahuate. En un seguimiento con 54 pacientes alérgicos al cacahuate, la ITEC de 18 meses de duración indujo un aumento progresivo en la dosis acumulativa tolerada en niños lo cual correlacionó altamente con el aumento específico de IgG4. Este estudio se prolongó a 36 meses y hay otros dos ensayos en curso actualmente. Esto incluye un ensayo DCCP de fase II en 75 pacientes alérgicos al cacahuate por 30 meses de tratamiento del grupo de estudio CoFAR. Y un ensayo fase II DCCP de identificación de dosis (acaba de terminar de reclutar). En este aspecto se debe también mencionar que la inmunoterapia rectal se investigó como una ruta para el tratamiento de la alergia al cacahuate en un ensayo fase I, que administró una mezcla recombinante de Escherichia coli inactivada por calor/fenol y Ara h 1, 2 y 3; sin embargo, tuvo efectos adversos frecuentes como resultado, que incluyeron reacciones alérgicas graves en 20% de los pacientes. Esta iniciativa parece haberse descontinuado.

Modificaciones de alérgenos

Después de la vía de administración, otro aspecto importante de una inmunoterapia exitosa es el alérgeno utilizado. Hasta el momento, todos los productos registrados en el mercado se basan en extractos de alérgenos, ya sean nativos o modificados químicamente. Con el advenimiento de la tecnología recombinante, se abrieron nuevos caminos ya que ésta ofrece la oportunidad de modificar moléculas alergénicas y convertirlas en derivados hipoalergénicos más seguros al utilizar mutagénesis directa, además de que será más fácil estandarizar y no se induce nueva sensibilización. Marth y colaboradores escribieron una extensa revisión que subraya los diferentes enfoques en este campo: péptidos alergénicos y varias formas de alérgenos recombinantes (nativos, hipoalérgenos, dímeros, trímeros, fusiones). Aquí se enfoca en los desarrollos más recientes en este campo.

Como se mencionó en la “Introducción”, básicamente, existen tres estrategias para aumentar la seguridad y la eficacia de la inmunoterapia que están en desarrollo: (I) mejora de la inmunoterapia con variantes hipoalergénicas recombinantes de alérgenos mayores, dirigidas a reducir los efectos adversos de las reacciones mediadas por IgE, al inducir tolerancia de las células T y generación de anticuerpos IgG4 bloqueadores. (II) dirigir de forma selectiva el brazo de células T del sistema inmunitario como el blanco terapéutico al utilizar péptidos reactivos a las células T inductores de tolerancia, pero demasiado pequeños para unirse a la IgE o inducir anticuerpos bloqueadores de tipo IgG-4; o (III) utilizar péptidos pequeños que representan epítopos de células B, de los cuales se comprobó no son epítopos dominantes de la IgE, fusionados con una proteína portadora inmunogénica, no alergénica. Estas vacunas tienen el objetivo de inducir anticuerpos bloqueadores sin la activación de las células T específicas al alérgeno.

Un ejemplo de la primera estrategia que está bajo evaluación clínica actualmente es un mutante hipoalergénico del alérgeno mayor parvalbúmina del pescado, mCyp c 1. Para muchos pacientes alérgicos al pescado, los sitios de unión de la IgE son dependientes del Ca2+; en mCyp c 1, los dos sitios funcionales de unión al Ca2+ están mutados, lo que genera una molécula hipoalergénica. En el proyecto FAST (Food Allergy Specific immunoTherapy, Inmunoterapia Específica para Alergia Alimentaria), el mCyp c 1 se caracterizó de forma físicoquímica, se estableció su alergenicidad e inmunogenicidad; se probó la toxicidad aguda en conejos y ratones de mCyp c 1 embebido en alumbre en concordancia con las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP: Good Manufacturing Practices), y se investigó toxicidad en ratones con dosis repetidas. Se utilizaron protocolos acelerados y en tiempo real para evaluar la estabilidad de la sustancia y el producto farmacológico de mCyp c 1. Después de esta fase de desarrollo preclínico, actualmente mCyp c 1 se prueba en el primer ensayo fase I/IIa de dos centros, aleatorizado, doble ciego, controlado para placebo que involucra a 16 pacientes alérgicos al pescado. El diseño es un ensayo clínico de 3 brazos (placebo y dos esquemas de dosificación que difieren en una dosis por un factor de 10) con pacientes aleatorizados a uno de 2 grupos de tratamiento (n=8). Dentro de cada grupo, seis sujetos se aleatorizaron para recibir tratamiento activo y dos sujetos se aleatorizaron para recibir placebo. El tratamiento se administra por vía subcutánea (ITSC) con mCyp c1 formulado en una suspensión con alumbre. El estudio se completó en Agosto de 2014, y los primeros resultados preliminares sugieren que no se presentaron eventos adversos. También actualmente, inició un ensayo clínico fase I de un solo centro para determinar la seguridad y la tolerabilidad de un extracto de cacahuate químicamente modificado embebido en hidróxido de aluminio para administración subcutánea en pacientes alérgicos al cacahuate.

Otro desarrollo sobre la línea de esta estrategia es la cooperación con una compañía finlandesa (VTT) e investigadores universitarios, que condujo a la caracterización y cristalización de un fragmento recombinante de Fab de IgE en complejo con la lactoglobulina bovina (BLG: beta lactoglobulin), y ellos fueron los primeros en presentar de manera detallada la estructura tridimensional de este complejo. Estos autores encontraron de manera sorprendente que la BLG dimérica es capaz de enlazar dos anticuerpos IgE idénticos que conducen a la granulación de los mastocitos. La dimerización transitoria en muchos casos es una característica decisiva de los alérgenos y esta dimerización transitoria puede ser obstruida por mutagénesis dirigida. Esto llevó a la empresa a patentar el método de tecnología genética para desarrollar una línea de productos de 20 a 25 nuevos monómeros llamados hipoalergénicos que tienen una capacidad reducida para dimerizar y como tal pueden competir con alérgenos naturales por la unión a IgE, sin inducir una reacción alérgica, mientras se mantiene la capacidad de inducir anticuerpos IgG. Estas moléculas podrían utilizarse como vacunas para algunas de las alergias más importantes. Estos incluyen el polen, alérgenos de mascotas y proteínas asociadas con las alergias alimentarias. Se prevé que las pruebas clínicas de los primeros productos comiencen dentro de los próximos 3 años.

Las vacunas de péptidos (Estrategia II) se investigaron en primer lugar para el tratamiento de la alergia a los gatos con péptidos cortos de Fel d 1, el alérgeno principal de gato. La administración intradérmica de estos péptidos indujo reacciones de fase tardía en un subconjunto de asmáticos alérgicos a los gatos. En las versiones más recientes de esta terapia, estos problemas se superaron (con dosis más bajas y péptidos más largos, es decir, alrededor de 11 a 17 aminoácidos) y el tratamiento no sólo inhibió los síntomas de rinoconjuntivitis, sino que también hubo inhibición sostenida a un desafío con alérgenos de gato en una cámara de exposición ambiental incluso 2 años después del estudio. Los datos del estudio internacional de fase III en curso (NCT01620762) con el objetivo de inscribir a más de 1,150 pacientes arrojarán luz sobre la eficacia y la tolerabilidad en circunstancias de la vida diaria.

Un ejemplo de la última estrategia es una vacuna hipoalergénica que consta de un dominio PreS de la hepatitis B fusionada a péptidos no alergénicos que representan epítopos de células B de los cuatro principales alérgenos del polen de pasto Phl p 1, 2, 5, y 6 (31-38aa). Esta vacuna se produce como una proteína de fusión recombinante (que elimina la necesidad de acoplamiento químico, que es pobremente compatible con las buenas prácticas de fabricación de producción de vacunas). El dominio PreS de la hepatitis B funciona como una proteína transportadora no alergénica que inducirá la activación de células T para la producción de anticuerpos IgG e incluso podría inducir anticuerpos antivirales. Esta vacuna, denominada BM32, se desarrolló y ya se evaluó en estudios de fase I y IIa (NCT01350635, NCT01445002). Aunque los resultados no se publicaron aún, el productor, Biomay, publicó en un comunicado de prensa en junio de 2012 que la vacuna redujo de forma significativa los síntomas nasales relacionados con la alergia y la reactividad de la piel en 70 pacientes alérgicos al polen de hierba que sólo recibieron 3 dosis activas del ITSC en 2 meses. El tratamiento fue seguro y bien tolerado en general. En diciembre de 2013, se informó que se completó el análisis intermedio para el estudio de fase IIb en curso (NCT01538979) con 180 pacientes tratados durante dos temporadas consecutivas de polen. Un comité independiente de gestión de datos recomendó la continuación del estudio en el próximo año de tratamiento. Este nuevo método de ITSC promete ser una mejora para los pacientes alérgicos al polen de hierba. Este enfoque ahora también se intenta con el dominio preS fusionado a Fel d 1 péptidos que resultó en una reducción de 1000 veces en la alergenicidad.

Anergis SA (Suiza) desarrolló un enfoque basado en péptidos sintéticos superpuestos contiguos (contiguous overlapping peptides, COPs). Una vacuna para la alergia COP es un conjunto de COPs (péptidos sintéticos de hasta 80 aa) que reproduce en moléculas separadas toda la secuencia de un alérgeno (con solapamientos en los extremos) que contiene todos los epítopos lineales pero sin la estructura tridimensional. Como tal, podría considerarse una combinación de estrategias II y III. Los COP se valoraron por primera vez en un ensayo de fase I con pacientes alérgicos al veneno de abeja, y dado que este enfoque demostró ser prometedor, de forma reciente se publicaron los resultados de un ensayo de fase I (NCT01719133) con una combinación de tres Bet v 1 COP seleccionados (AllertT). Por último, un estudio liderado por Fitz-Patrick, junto con Immunomic Therapeutics, Inc. (ITI), introduce una nueva tecnología para mejorar las vacunas, las vacunas denominadas ADN LAMP-vax™. Este enfoque en realidad no está comprendido en una de las estrategias mencionadas, ya que no utiliza un hipoalérgeno ni péptidos, sino un alérgeno recombinante inalterado acoplado a una proteína “adyuvante”, el LAMP. La proteína asociada a la membrana lisosomal (LAMP) es una glicoproteína que se encuentra en la superficie de la membrana lisosomal. Tras la inmunización con esta vacuna, los APCs recogen el ADN y producen la secuencia de proteína codificada dentro de la célula como parte de una proteína de fusión con la LAMP, que dirige a la proteína de fusión en el lisosoma y la vía de MHC-II. Como resultado, el sistema inmune se activa principalmente por medio de la vía MHC-II/célula T CD4+ ayudadora. Sin embargo, no hay una disminución en la activación mediada por células CD8+; por lo tanto, las vacunas de LAMP pueden activar todo el sistema inmunitario. Un estudio de seguridad y tolerabilidad fase I acaba de completarse con un LAMP CryJ2-ADN, una fusión de LAMP y el alérgeno del cedro rojo japonés (JRC), Cry J2. Veinticuatro pacientes japoneses se reclutaron en el estudio, 18 con alergia al JRC según lo determinado por la prueba cutánea (SPT). Todos los sujetos recibieron cuatro dosis de vacuna por inyección intramuscular cada 14 días, el grupo de control y un grupo de prueba recibieron dosis altas, y un grupo de prueba recibió una dosis baja. Después de la fase I, 15/16 pacientes tenían SPT negativas a JRC/Cry j 2, y después de una sola dosis de refuerzo, todos los pacientes fueron negativos. Todos aumentaron su sIgG al Cry j 2, niveles similares o más bajos de IgE, sin reacciones adversas y sin generación de anticuerpos anti-LAMP. La ITI inició un estudio clínico de seguimiento fase I en mayo de 2014 y planeó 2 ensayos clínicos fase 2 a principios de 2015 y también en el desarrollo preclínico de una vacuna similar para la alergia al maní, ARA-LAMP-vax.

Adyuvantes

De menara ideal, una vacuna contra la alergia es clínicamente eficaz y segura. En los párrafos anteriores, se habló de cómo la vía de administración, así como la preparación del alérgeno utilizado pueden mejorar la seguridad y la eficacia. Otro aspecto importante de una vacuna contra la alergia es el uso de un adyuvante. Un adyuvante (del latín, adiuvare, para ayudar) es un agente que modifica el efecto de otros agentes. Se pueden añadir a las vacunas para potenciar la respuesta inmune o mejorar la eficacia al dirigir la respuesta inmune a tipos de células particulares del sistema inmune y distorsionar la respuesta inmune en la dirección deseada. Los adyuvantes no confieren inmunidad en sí mismos, pero podrían actuar como un depósito para el antígeno, al presentar el antígeno durante más de tiempo, y maximizar así la respuesta inmune antes de que el cuerpo elimine el antígeno. Además, podrían actuar como un irritante que hace que incite al cuerpo a reclutar y amplificar la respuesta inmune (por ejemplo, emulsiones de aceite o hidróxido de aluminio). En este sentido, la última estrategia descrita en el epígrafe anterior, en los ensayos BM32 o LAMP-VaxTM, el dominio PreS de la hepatitis B o el indicador podrían considerarse adyuvantes también. Sin embargo, en este apartado, se discuten los adyuvantes que se añaden a la preparación de alérgenos. Recientemente, Pfaar y colegas revisaron el estado del desarrollo preclínico de adyuvantes de alérgenos; por lo tanto, se centrará sólo en los estudios más recientes.

Hidróxido de aluminio

Durante mucho tiempo, el hidróxido de aluminio fue el único adyuvante registrado para uso humano en todo el mundo. En Europa, prácticamente, todos los extractos utilizados para ITSC de aeroalérgenos son absorbidos en hidróxido de aluminio o L-tirosina. En contraste, en los EE.UU., se utilizan formulaciones acuosas o glicerinadas del extracto. Un número limitado de extractos precipitados en aluminio (Center-Al) están disponibles en los EE.UU., pero sólo se utilizan en pequeñas cantidades de los pacientes. Aunque el hidróxido de aluminio todavía se considera el adyuvante más común y seguro, surgen dudas acerca de los posibles efectos secundarios y por tanto, se consideran alternativas como liposomas, emulsiones, complejos inmunoestimulantes, oligonucleótidos (que contienen motivos CpG), microadyuvantes derivados del organismo (como monofosforil lípido A, MPL, derivada de células bacterianas Gram-negativos), o sistemas de suministro de partículas (nanopartículas poliméricas, poliáctidos, poliésteres).

Emulsiones/vesículas basadas en lípidos

Los adyuvantes de Freund (FA), que se utilizan con frecuencia en modelos animales, pero prohibidos para el uso humano debido a su toxicidad, son de hecho un antígeno emulsionado en aceite mineral con o sin componentes de micobacterias inactivadas (FA completo/incompleto). Aunque las emulsiones basadas en FA tienen una buena eficacia, los efectos secundarios locales frecuentes prohíben su uso. Las vesículas con base en lípidos son un método no invasivo de suministro de vacuna. Ellos incluyen liposomas, niosomas (vesículas surfactantes no iónicos, estructuralmente similares a los liposomas, pero más estables debido a la diferencia en los materiales), y transferosomas (que difieren de liposomas y niosomas por su membrana fluida, que las hace elásticas y capaces de pasar a través del estrato corneo). Este último puede provocar una respuesta inmune comparable con las de los antígenos con hidróxido de aluminio. Aunque, en general, estas vacunas basadas en lípidos no parecen inducir respuestas inmunes lo suficientemente robustas, la inmunización intranasal con OVA encerrada en liposomas recubierta de oligomanosa, puede ser una inmunoterapia eficaz para alergia a los alimentos, ya que induce un subconjunto de células T reguladoras D8 + así como células T + Foxp3 + CD4 + CD25 y mejora los síntomas alérgicos en un modelo múrido de alergia a los alimentos.

Complejos inmunoestimulantes (ISS), MPL

Todos estos adyuvantes se revisaron de manera amplia y por lo que se sabe, no se realizaron nuevos estudios clínicos desde entonces. En resumen, Dynavax-Technologies probó CpG como adyuvante en la ITSC de ambrosía en ensayos hasta la fase II/III, sin embargo, encontraron sólo una mejora débil en las puntuaciones de los síntomas nasales y, por tanto, se abandonó este enfoque. Los CpG conjugados a partículas similares a virus (VLP) se encontraron eficaces en la ITSC de corto plazo para ácaros del polvo doméstico. Estos resultados, sin embargo, tendrán que confirmarse en ensayos más grandes de fase II/III. Las preparaciones que contienen MPL se utilizan de manera amplia en las vacunas antivirales y el cáncer, y una mezcla de alérgenos modificados de polen a partir de especies de hierba adsorbidos en tirosina (Pollinex Quattro, Pollinex Complete, Allergy Therapeutics, Worthing, Reino Unido) monofosforil lípido A (MPL MATA) fue también eficaz en la ITSC de polen de hierba.

Cytos biotecnología AG informó eficacia clínica en un estudio de prueba de concepto con una nueva vacuna contra la alergia CYT003-QbG10 (QbG10 es un agonista de TLR9) en el asma persistente; sin embargo, el estudio más grande de fase II que siguió no evidenció diferencia en sus desenlaces primarios y secundarios, lo que llevó a detener este programa de desarrollo de fármacos.

Sistemas de entrega particulados (nanopartículas poliméricas, poliactides, poliésteres)

En el último par de años, las nanopartículas poliméricas atrajeron la atención como adyuvantes para la vacunación. Son sistemas de soporte bien establecidos que pueden ofrecer todo tipo de moléculas bioactivas y mantener su integridad/actividad al protegerlas del medio ambiente (por ejemplo, pH, sales biliares en el estómago). De Souza Reboucas y sus colegas hicieron un buen trabajo de revisión de todos los diferentes tipos de nanopartículas, por lo que aquí, se centra en los dos ejemplos de los modelos de ratón de la alergia alimentaria y la alergia al polen. Con nanopartículas de quitosano entregadas por vía oral cargadas con el gen que codifica Ara h 2, Roy y sus colegas indujeron inmunidad protectora en un modelo múrido de alergia al maní. Los ratones que recibieron las nanopartículas produjeron IgA secretora y suero anti Ara h 2-IgG2a. En comparación con los ratones no inmunizados o ratones tratados con ADN “desnudo”, estos ratones mostraron una reducción sustancial en la anafilaxia inducida por alérgenos, reducción de los niveles de IgE, histamina plasma, y la fuga vascular. De manera reciente, se utilizó un enfoque similar con el alérgeno principal del polen de abedul, Bet v 1, en un modelo de ratón de alergia crónica al polen del abedul. Los ratones sensibilizados se sometieron a inmunoterapia sublingual (ITSL) dos veces a la semana durante 8 semanas con extracto de polen de abedul o rBet v 1a formulado en micropartículas basadas en amilopectina (AMP). Esto condujo a una disminución de la hiperreactividad del tracto respiratorio, inflamación pulmonar, eosinofilia, y las respuestas Th2. MPArBet v 1a pareció ser superior a la molécula soluble correspondiente, tanto en términos de respuesta a la dosis, así como inicio de la eficacia.

Un recubrimiento entérico es una barrera de polímero aplicada en la medicación oral hecha de, por ejemplo, ácidos grasos, ceras, plásticos y fibras vegetales. Los recubrimientos entéricos son estables en los jugos ácidos del estómago (pH ~ 3), pero se disolverán en el medio ambiente alcalino (pH 7-9) presente en el intestino delgado. Dos ensayos clínicos con cápsulas de recubrimiento entérico se enumeran en la base de datos de ensayos clínicos: una administración acortada (5 inyecciones por 4 semanas) en 24 pacientes en comparación con cápsulas con recubrimiento entérico gpASIT + TM (péptidos de polen de pasto) solo o combinado con un DnaK (una bacteriana proteína de choque térmico) (NCT01506375) y un ensayo en 61 pacientes para probar el aumento de dosis y la dosis máxima tolerada de gpASIT+TM administrada por vía subcutánea a pacientes con rinoconjuntivitis alérgica inducida por polen de gramíneas (NCT02156791). Se esperan los resultados.

Vitamina D

La vitamina D es un nutriente y hormona importante que se encuentra de forma natural en pocos alimentos (pescado, aceite de hígado de bacalao, yema de huevo), pero también se produce en la piel con la exposición al sol. La vitamina D también parece estimular el sistema inmune contra diversas infecciones, como la tuberculosis, y puede ayudar a prevenir enfermedades. Estudios recientes sugieren que la vitamina D desempeña un papel importante en la prevención de diversas enfermedades alérgicas, mediante la activación de ciertas células inmunes reguladoras. En un modelo múrido de asma alérgica, se encontró que potenciaba el efecto beneficioso de la inmunoterapia y promovía el efecto a largo plazo de la inmunoterapia específica, además de mostrar algunos efectos beneficiosos preliminares cuando se toma en adjunción a la ITSC en niños asmáticos sensibilizados a los ácaros del polvo. El efecto de la administración oral de vitamina D en la ITSC de polen de pasto también se pondrá a prueba en un ensayo clínico (NCT01466465). Además, Van der Aar y sus colegas informaron el efecto de la vitamina D3 en subconjuntos de DC y la posterior activación de las células T seguida de un estudio que demostró que la inyección intradérmica ex vivo de vitamina D3 promueve la migración de DC y el desarrollo de Tregs Fox p 3+. El acoplamiento covalente de la vitamina D3 al alérgeno de gato principal Fel d 1 mostró un efecto terapéutico beneficioso sobre la inflamación de las vías respiratorias, respuestas inmunes específicas AHR y d rFel 1-la y por lo tanto sugieren que este candidato modulador inmune puede mejorar tanto la eficacia y la seguridad de la SIT. En este sentido, un nuevo proyecto europeo, BM4SIT, comenzó de forma reciente en el cual el efecto aditivo de vitamina D 3 en SIT se evaluará en un ensayo multicéntrico europeo en pacientes alérgicos al polen de abedul.

Conclusiones

En esta revisión, se proporciona un resumen de los nuevos y emocionantes avances en la investigación de la inmunoterapia. Estos incluyen diferentes vías de administración, métodos de entrega, y/o combinaciones con nuevos adyuvantes. Todos tienen el objetivo de llegar a la meta principal: una terapia segura y eficaz, lo más rápida y lo menos dolorosa posible para los pacientes para así garantizar el apego y la protección a largo plazo. Sin embargo, siempre hay que tener en cuenta que aunque algunos enfoques parecen prometedores, todavía tienen que pasar por las fases de ensayos clínicos para demostrar su valor en la vida real.

Laurian Jongejan, 

Ronald van Ree. 

Modified Allergens and their Potential to Treat Allergic Disease. Current Allergy and Asthma Reports October 2014, 14:478

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz    Jefe y Profesor

Dr. José Ignacio Canseco Villarreal          Profesor

Dra. Dulce María Rivero Arias                 Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann            Profesor