Guías BSACI para el diagnóstico y el tratamiento de la alergia a la leche de vaca

Introducción

La alergia a las proteínas de la leche de vaca (APLV) es la alergia con mayor prevalencia durante la infancia y la niñez temprana cuando la leche forma la más grande proporción de una ingesta individual de alimento.

Esta guía para el tratamiento de los pacientes con APLV se enfocará principalmente en este grupo de edad, aunque incluirá niños más grandes o adultos ya que la alergia a la leche de vaca persiste en una pequeña proporción de pacientes y se puede presentar en este grupo en su forma más grave. Esta guía, que fue preparada por un grupo experto del “Comité de Estándares de Cuidado” (SOCC) de la Sociedad Británica de Alergia e Inmunología Clínica (BSACI) e incluyó un comentarista laico, evalúa las manifestaciones clínicas y el tratamiento de la APLV con recomendaciones para familias con niños alérgicos a la leche. Esta guía se destinó para el uso por especialistas involucrados en la investigación y el tratamiento de los pacientes con APLV.

La evidencia para las recomendaciones se obtuvo de la búsqueda de la literatura en MEDLINE/PubMed/EMBASE,NICE, y la librería Cochrane (de 1946 al corte de fecha, Marzo de 2012) con la siguiente estrategia y palabras clave (hipersensibilidad O enfermedad complejo inmune O dermatitis atópica O eccema O piel eccematosa O colitis OR síndrome de colon irritable O exantema O enteritis O erupción O esofagitis O alergia O prueba por escarificación O anafilaxia O contraindicaciones O reacciones adversas mediadas por IgE) Y (leche O caseína O lactoalbúmina O lactosa O ácido láctico O lácteos) El conocimiento de los expertos de la literatura y las revisiones a mano así como documentos sugeridos por expertos durante el desarrollo del estudio también se utilizaron. Cuando se careció de evidencia, se alcanzó un consenso entre los expertos en el comité. La fuerza de la evidencia se evaluó por al menos dos expertos y se documentó en tablas de evidencia con la escala de las recomendaciones que se usó en una guía previa de la BSACI. Los conflictos de interés se documentaron por la BSACI. No se puso en peligro el desarrollo imparcial de la guía. Durante el desarrollo de las guías, todos los miembros de la BSACI se consultaron con sistema basado en internet y sus comentarios se consideraron con cuidado por el SOCC.

Definición y mecanismo

LA APLV puede definirse como una reacción adversa reproducible a una o más proteínas de la leche (usualmente caseína o β-lactoglobulina del suero de leche) mediado por uno o más mecanismos inmunológicos. El mecanismo inmunológico subyacente distingue la APLV de otras reacciones adversas a la leche de vaca como la intolerancia a la lactosa.

La APLV se clasifica por el mecanismo inmune subyacente, el tiempo de presentación y el involucro sistémico de órganos. Las reacciones más comunes son mediadas por IgE y ocurren en minutos, la mayoría dentro del plazo de una hora, que sigue a la ingestión de pequeñas cantidades de leche de vaca. La presentación varía en rango de gravedad de síntomas leves en la mayoría a, rara vez, anafilaxia que pone en peligro la vida e involucro de la piel, el tracto gastrointestinal y el sistema cardiovascular. Las reacciones tardías son de forma típica no mediadas por IgE, aunque algunas reacciones son una combinación de respuesta IgE y no IgE, y se presentan de manera predominante con reflujo gastroesofágico, diarrea y constipación, además de eccema. Esto se presenta usualmente en varias horas, hasta 72 horas, después de ingerir grandes cantidades de leche.

La leche de vaca se ingiere en la mayoría de las veces sin cocer, pero la mayoría de la leche disponible está pasteurizada. La pasteurización incluye calentar la leche de vaca, pero esto no altera de manera significativa su alergenicidad. La leche de vaca se refiere de manera diversa como “cruda”, “fresca” o “pasteurizada”. En esta guía, para evitar la confusión, la leche de vaca pasteurizada se llamará leche de vaca “fresca”.

Prevalencia

Las estimaciones de prevalencia varían debido a las diferencias en el diseño o metodología de los estudios, y las diferencias entre las poblaciones de estudio. Esto es en particular relevante en la APLV ya que presenta una variedad de síntomas clínicos, muchos de ellos pueden ser difíciles de atribuir a una reacción alérgica, en particular en los niños. Además, no hay un solo estudio o una combinación de estudios que sean diagnósticos así que por lo general se retrasa el reconocimiento de un individuo afectado.

Los síntomas sugestivos de la APLV de acuerdo a los autorreportes varían de manera amplia, y sólo a uno de cada 3 niños que se presentan con síntomas se les confirma una APLV con criterios estrictos, dieta de eliminación bien definida y el criterio de retos abiertos. Con estos criterios, la APLV demuestra afectar entre 1.8% y 7.5% de los niños en el primer año de vida (Tabla 1). Esto quizá sea una sobreestimación como lo confirmaron Venter y colaboradores, con reto doble ciego placebo controlado para el diagnóstico, en sólo 1% de su población comparado con una prevalencia estimada de 2.3% con un reto oral abierto. Los médicos deben anticipar que entre 2 y 3% de los niños tienen APLV.

Historia natural

La APLV por lo general se desarrolla temprano en la vida, y en la mayoría de los casos se presenta antes de los 12 meses de edad. El pronóstico es favorable, ya que la mayoría de los niños superan su alergia durante la infancia.

Inicio

Los síntomas usualmente se desarrollan dentro de una semana de la introducción de la leche de vaca aunque esto se puede retrasar muchas semanas, se reportan hasta 24 y 36 semanas. Dos estudios reportan la edad promedio de inicio a edades de 2.8 meses + 1.8 meses y 3.5 meses + 2.8 meses, así que la mayoría de los niños se manifestarán con síntomas a los 6 meses de edad. En la mayoría de los niños, el factor desencadenante es la leche de vaca per se o fórmulas o alimentos basados en leche de vaca, aunque un pequeño número  tiene reacciones a la proteína de la leche de vaca con seno materno exclusivo

Resultados

La historia natural de la APLV se evaluó a fondo en un número de estudios. Los niños alérgicos a la leche de vaca se expusieron a leche de vaca fresca en retos abiertos controlados a intervalos regulares. La tolerancia se estableció por un reto oral negativo seguido por la ingesta regular en casa de cantidades de leche de vaca apropiadas para la edad del paciente sin síntomas. Todos los estudios demuestran un resultado favorable de la APLV, aunque con resultados variables, así que predecir cuándo se adquirirá la tolerancia todavía es incierto. Los estudios más tempranos antes de 2005 demostraron que la APLV tiene un buen pronóstico donde 80-90% de los niños toleran la leche a la edad escolar, mientras que los estudios desde entonces son menos optimistas. Esto sugiere que la historia natural de la alergia a alimentos puede estar cambiando, pero es más probable que esta observación se deba a diferencias metodológicas. Los últimos 3 estudios permitieron a los médicos retrasar la repetición de los retos hasta que hubiera una reducción en los niveles de sIgE (lo que llevó a subestimar el tiempo de resolución), mientras que en los estudios más previos los retos se realizaron de forma regular en todos los participantes sin importar la concentración de sIgE.

Donde los estudios continuaron para evaluar niños con edades crecientes, el logro de la tolerancia ocurrió bien en la adolescencia, en contradicción con la noción popular que la alergia a leche de vaca es poco probable que se pierda si persistió durante la edad escolar. Esto indica que no hay edad en que la superación de la alergia a leche de vaca es imposible.

Persistencia

La habilidad de reconocer al individuo cuya APLV parece persistir ayudará al médico a dirigir las preguntas comunes de los padres sobre cuándo su hijo será capaz de reintroducir la leche de vaca. En general, la alergia no mediada por IgE se resuelve más rápido que la alergia mediada por IgE. Los ensayos clínicos que predicen persistencia son consistentes entre los estudios y con el tiempo, en contraste con el tiempo de tolerancia y los niveles de IgE como marcadores de tolerancia. Se presentaban con síntomas inmediatos, presencia de otras alergias a alimentos, más comúnmente a huevo, y asma y rinitis alérgica concomitantes. Además, la reactividad a leche horneada en el primer reto o exposición también se asoció con persistencia de alergia a la leche de vaca fresca.

Marcadores de tolerancia

Muchos investigadores demostraron que los niveles de IgE, expresados como el tamaño de la roncha en las pruebas cutáneas por escarificación (SPT) o el nivel de IgE sérica específica (sIgE), pueden ser útiles en discriminar entre los niños que permanecen hipersensibles y aquellos que se hacen tolerantes. Vanto y colaboradores, por ejemplo, demostraron que la roncha en las SPT < 5 mm identificó de forma correcta 83% que desarrolló tolerancia a los 4 años, mientras que una roncha > 5 mm identificó de manera adecuada 74% con persistencia de la APLV. Estos niveles de corte varían de estudio a estudio, posiblemente debido a la composición de los grupos estudiados es diferente. Garcia-Ara y colaboradores demostraron que los niveles de sIgE predictivos de la reactividad clínica se incrementaron conforme se incrementa la edad. Sin embargo, independientemente de los niveles específicos, los niveles máximos más elevados de IgE se asociaron con probabilidad reducida de desarrollar tolerancia. Además, una proporción alta, casi la mitad en un estudio, que desarrolló tolerancia, continúa con algún grado de reactividad cutánea.

Shek y colaboradores demostraron que hay una relación entre la cantidad en la cual disminuyen los niveles de sIgE a la leche de vaca y la posibilidad de desarrollar tolerancia, con un decremento mayor en los niveles sIgE indicativo de una posibilidad incrementada de desarrollar tolerancia. Ellos fueron capaces de desarrollar estimados de un que niño que desarrollará tolerancia según la disminución en los niveles de sIgE, con una probabilidad de tolerancia de 0.31 para un decremento de 50%, 0.45 para un decremento de 70%, 0.66 para un decremento de 90% y 0.94 para un decremento de 95%. Estos hallazgos pueden ser de significancia clínica al reducir la necesidad de retos alimentarios como una guía para la reintroducción de la leche de vaca. La IgG no desempeña un papel en la patogénesis de la APLV.

Presentaciones clínicas

Los síntomas alérgicos que un niño con APLV presenta se determinan por el mecanismo de alergia del individuo

Síntomas de inicio inmediato mediados por la IgE

Las reacciones de inicio inmediato (mediadas por la IgE) a la leche de vaca afectan la piel de forma más frecuente, que el tracto gastrointestinal (GI), y con menos frecuencia el sistema respiratorio. Los síntomas cardiovasculares se reportan rara vez. Los síntomas pueden fluctuar en gravedad de leve a poner en riesgo la vida. Su inicio es de forma típica en minutos de la exposición. Las Tablas 3 y 4 enlistan los síntomas que se presentan y sus frecuencias reportadas.

La anafilaxia a la leche es por consiguiente potencialmente mortal, y si existe esa historia, la adrenalina intramuscular se debe prescribir para su uso de emergencia. Los médicos deben por lo tanto realizar una historia clínica completa de todos los síntomas para evaluar la gravedad de la reacción. La anafilaxia puede, por ejemplo, manifestarse en los niños como palidez y flacidez. Los médicos y los cuidadores pueden fallar en comprender la gravedad de estos síntomas al considerarlos como un comportamiento no específico. La anafilaxia no es una característica de la APLV no mediada por la IgE.

Síntomas de inicio predominantemente* tardío no mediados por la IgE

*(En esta sección los síntomas pueden ser inmediatos o tardíos)

Las siguientes características de APLV no mediada por IgE son notoriamente variables, y la presentación más común es tardía, por lo general varias horas, y en algunas instancias varios días después de la ingestión. Los síntomas GI son prominentes. La peristalsis en el intestino se controla por redes neuronales complejas (el sistema nervioso entérico), y ahí hay interacciones directas entre las fibras nerviosas submucosas y los mastocitos o los eosinófilos. Mucha de la evidencia que la alergia a la leche de vaca desempeña un rol en los niños con estos problemas que se presentan viene de estudios observacionales que demuestran mejoría en el patrón de síntomas posterior a la exclusión de la leche de vaca de la dieta. Ya que los síntomas típicos enlistados en la Tabla 5 están también entre los más comunes vistos en la infancia, el diagnóstico de la alergia a la leche de vaca recae en el reconocimiento de patrones de síntomas sugestivos. Es importante notar en este respecto que los síntomas son casi siempre múltiples y a menudo fallan en responder a los enfoques de tratamiento estándar. El diagnóstico se apoya por una historia personal y familiar de atopia. Estas son características importantes para buscar de manera activa en la historia. Otras características como eccema también a menudo se presentan.

Vómitos/Regurgitación: El reflujo gastroesofágico en algún grado es universal en la infancia. El vómito o la regurgitación tienden a ser sin esfuerzo y no molestan al niño, y el dolor no es usualmente prominente. Sin embargo, éste no es el caso en los niños con APLV con vómitos quienes a menudo son bebés miserables, más que irritables que sufren con frecuencia de episodios de arqueo de espalda y gritos. El rechazo a los alimentos y la aversión a los grumos son también características prominentes. Estos niños tienen por lo general poca o ninguna respuesta a los medicamentos convencionales antirreflujo. Se sugiere que la liberación de citocinas proinflamatorias de las células T activadas y los eosinófilos degranulados estimula el sistema nervioso entérico, lo que dispara relajaciones exageradas del esfínter esofágico inferior. La combinación de vómito, aversión oral, y pobre ganancia de peso en los niños debe elevar la posibilidad de esofagitis eosinofilica,

El vómito también puede ser un síntoma de una reacción mediada por IgE. En esta circunstancia, es a menudo profusa, ocurre en minutos después de la exposición, y puede coincidir con otros síntomas agudos.

Irritabilidad (cólicos). La irritabilidad episódica o el llanto en la infancia son universales y a menudo se refieren como “cólico” aunque la evidencia de que la molestia viene del tracto GI es más asumida que real. Los estudios observaciones indican que la APLV contribuye en algunos niños a un cólico extremo

Disfagia. La disfagia verdadera es inusual en el reflujo gastroesofágico y es muy sugestiva de inflamación eosinofílica significativa en el esófago. Esto sólo se puede diagnosticar al encontrar un número significativo de eosinófilos en las biopsias de la mucosa esofágica. Este síntoma por lo tanto siempre conduce a endoscopía. La así llamada esofagitis eosinofílica alérgica (EoE) se distingue de la infiltración eosinofílica de la esofagitis por reflujo por el número de eosinófilos (15 a 20 por campo de alto poder). En algunos casos, las dos condiciones pueden coexistir. La APLV es una causa mayor de EoE, aunque otros alimentos también pueden ser responsables. Una prueba terapéutica de exclusión de leche de vaca, seguida de su reintroducción, puede determinar si la leche de vaca desempeña un rol.

Diarrea. La diarrea debido a la alergia a la leche de vaca ocurre por una falla en la reabsorción de agua. El niño puede estar bien, pero usualmente tiene otras manifestaciones de atopia. De manera más común no hay evidencia de  enteropatía verdadera, y el niño crece con niveles séricos normales de proteína. Sin embargo, hay una entidad específica de enteropatía de intestino delgado inducida por leche de vaca con diarrea prolongada y el potencial de afectar el crecimiento e hipoalbuminemia. Estas características demandan una biopsia de intestino delgado, que demuestra cambios en la mucosa similares a los de enfermedad celiaca con diferentes grados de atrofia de las vellosidades e infiltrados inflamatorios. Las células inflamatorias pueden incluir eosinófilos prominentes y, según el sitio y el grado de infiltración, puede llevar a una etiqueta de gastroenteritis eosinofílica.

Constipación. La constipación es un síntoma común en la infancia y la niñez temprana y en la mayoría de los casos se relaciona con una ingesta inadecuada de fluidos que produce heces demasiado duras. Puede, sin embargo, ser una manifestación de alergia a la leche de vaca, en ocasiones como síntoma aislado, pero más a menudo en coexistencia con otras condiciones alérgicas. Los infantes y los niños pequeños pueden estresarse de sobremanera al momento de defecar y tener gran dificultad con mucho pujo y después tener heces suaves. Los niños más grandes en esta categoría a menudo tienen dolor abdominal prominente. La alergia a la leche de vaca debe considerarse en particular si están presentes otras condiciones alérgicas como rinitis, eccema, o asma, por ejemplo, ya que una proporción alta de estos niños mostraron mejoría cuando la proteína de leche de vaca se excluyó de su dieta. Se demostró eosinofilia rectal, y hay evidencia que se requieren presiones rectales más elevadas para la relajación del esfínter anal interno en los niños con alergia a la leche de vaca.

Niños no sanos con vómito y diarrea. Los niños de manera poco común quizá se presenten en el periodo neonatal con vómito profuso y diarrea con evidencia de acidosis y choque. Esto tiende a aparecer entre una y tres horas después de la ingestión de leche de vaca. Otras proteínas alimentarias también se implicaron como la soya y el arroz. Estos niños a menudo se diagnostican mal como que tienen sepsis, y la diferencia entre los dos puede ser muy difícil. Sin embargo, el llamado síndrome de enterocolitis inducido por proteína de los alimentos (FPIES) no se asocia con fiebre, y los cultivos de heces serán siempre negativos aunque la cuenta de leucocitos sea alta. Los síntomas recurrentes pueden siempre ocurrir con la reintroducción del alimento ofensor. Reportes de este síndrome en niños que se alimentan con seno materno o niños arriba de 9 meses son raros.

Niños sanos con heces sanguinolentas. Hay una entidad bien reconocida de colitis alérgica distal en bebes sanos, a menudo felices, en crecimiento, alimentados con seno materno quienes simplemente presentan sangre y moco en heces que de otra forma serían normales. Esto cede en 48 horas a partir de la eliminación de la leche de vaca de la dieta de la madre y por lo general se resuelve para el año de edad. La endoscopia es innecesaria pero si se realiza demuestra infiltración eosinofílica en una colitis distal.

Eccema. Hay tres patrones diferentes de reacciones clínicas a los alimentos en niños con eccema:

- Reacción de inicio inmediato (no eccematosa). Los síntomas clínicos incluyen reacciones cutáneas como eritema, prurito y urticaria, y/o síntomas no cutáneos respiratorios o gastrointestinales, o incluso anafilaxia;

- Reacciones eccematosas aisladas (es decir, brotes) después de horas o días; o

- Reacciones mixtas de una combinación de reacciones eccematosas seguidas de síntomas agudos precedentes.

Intolerancia a la lactosa

La lactosa es un disacárido que se encuentra de forma exclusiva en la leche de los mamíferos donde es el carbohidrato predominante. El uso efectivo sigue a la hidrólisis por la enzima lactasa en el borde en cepillo del intestino en sus monosacáridos constituyentes, glucosa y galactosa que pueden absorberse en los enterocitos intestinales. Si la actividad de la lactasa es baja o ausente, la lactosa no digerida (malabsorción de lactosa) puede llevar a síntomas de intolerancia a la lactosa. Aunque de manera común se confunde con alergia a la leche de vaca (y sus términos se intercambian de forma errónea), la intolerancia a la lactosa no tiene origen inmunológico y por lo tanto no es una condición alérgica.

Hay 3 tipos de intolerancia a la lactosa: primaria, secundaria y congénita. En la intolerancia primaria a la lactosa (lactasa no persistente), la actividad de la lactasa empieza a disminuir a los pocos meses de vida. Esta disminución de la expresión se determina de manera genética con la prevalencia en las poblaciones afectadas que varía de acuerdo a la etnicidad y la historia de uso de productos lácteos en la dieta. La edad de inicio de los síntomas de intolerancia a la lactosa también varía de inicio más temprano en < 5 años de edad en las poblaciones de mayor prevalencia. La deficiencia secundaria de lactasa implica la pérdida de la expresión de la lactasa en el borde en cepillo secundaria a inflamación o daño estructural, usualmente una infección gastrointestinal. Cuando no se encuentra una etiología infecciosa, se deben considerar la enfermedad celiaca, la enfermedad Crohn, y enteropatías inmunorelacionadas u otras. La deficiencia secundaria de lactasa se puede presentar en cualquier edad y usualmente es reversible con la resolución o el tratamiento de la causa subyacente. La deficiencia congénita de lactasa es una condición extremadamente rara, se describe principalmente en pequeñas poblaciones de Finlandia y Rusia, donde la actividad de lactasa está ausente desde el nacimiento. Es un desorden para toda la vida y se caracteriza por diarrea infantil y falta de crecimiento con el primer contacto con leche de mamífero.

Los síntomas típicos de la intolerancia a la lactosa incluyen molestia abdominal, distensión, flatulencias y diarrea explosiva que viene de la fermentación colónica bacteriana y los efectos osmóticos de la lactosa no absorbida. Estos síntomas se sobreponen con alergia a las proteínas de la leche de vaca no mediada por IgE, así que estas dos condiciones se pueden confundir una con otra. Sin embargo, a diferencia de la alergia a la leche, en la deficiencia primaria de lactasa, de forma típica el inicio de los síntomas es sutil y progresivo por muchos años, con la mayoría diagnosticada en la adolescencia tardía o adultez, aunque se puede presentar con intolerancia a la lactosa de manera aguda. Además, los individuos con deficiencia de lactasa no siempre requieren ser sintomáticos con la ingesta de la leche ya que la tolerancia a la leche puede ser parcial, así que cambios parciales en la dieta pueden ser suficientes para evitar los síntomas. Los cambios en dieta incluyen, por ejemplo, tomar pequeñas porciones a lo largo del día, comer yogurt ya que las bacterias en el yogurt digieren de forma parcial la lactosa, consumir de manera simultánea comida sólida para retrasar el vaciado intestinal, lo que da por consiguiente suficiente tiempo para que la lactasa endógena digiera la lactosa de la dieta o comer quesos añejos que tiene un contenido más bajo de lactosa que otros quesos.

La historia dietética es poco confiable como un medio para confirmar o excluir la presencia de intolerancia a la lactosa debido a que los síntomas están sujetos a la subjetividad y porque los síntomas pueden variar y modificarse por la cantidad de lácteos en una dieta individual y la cantidad de lactosa contenida en diferentes productos. Una prueba de exclusión estricta de lactosa por al menos 2 semanas con resolución de los síntomas, y su recurrencia subsecuente con la reintroducción de los alimentos lácteos, puede ser diagnóstica. La prueba de hidrógeno en el aliento, una medida de hidrógeno exhalado después de la ingestión de una comida con lactosa, es la prueba menos invasiva. La intolerancia a la lactosa se trata con la exclusión total o parcial de la lactosa en la dieta según la tolerancia del individuo.

Diagnóstico

El diagnóstico temprano y confiable de la alergia a la leche de vaca es importante para iniciar la dieta apropiada cuando se confirme o evitar restricciones alimentarias innecesarias si no. El diagnóstico de la alergia a la leche de vaca es más sencillo cuando hay una relación entre la ingesta de la leche de vaca y el inicio de los síntomas y cuando puede demostrarse que los síntomas son consecuencia de una reacción inmunológica.

Alergia a la leche de vaca mediada por IgE

El diagnóstico de la alergia a alimentos mediada por IgE se basa en la combinación de la historia clínica y la exploración, las pruebas de alergia como las SPT y/o la sIgE, y cuando están indicados, los retos orales. (OFC). Las SPT y los niveles de IgE sirven para detectar la presencia de los anticuerpos sIgE (anticuerpos IgE tisulares y circulantes, de manera respectiva) pero no puede diferenciar entre solo sensibilización y alergia clínica. La historia inequívoca de síntomas alérgicos después de la exposición a la leche de vaca unida con la evidencia de la sensibilización es lo que puede ayudar para hacer un diagnóstico más certero. Sin embargo, si la historia es equívoca y las pruebas de alergias son negativas, o si hay una prueba positiva y una historia no convincente, entonces un reto oral puede resolver los diagnósticos inciertos. El algoritmo en la Figura 1 sugiere un enfoque clínico práctico para el diagnóstico de alergia a la leche de vaca mediada por IgE de acuerdo a la opinión de expertos y la información disponible.

SPT e sIgE. Los exámenes de alergia sólo se pueden realizar si hay sospecha clínica de alergia a la leche de vaca ya que tienen pobre valor predictivo como herramienta de tamizaje. De manera tradicional, junto con una buena historia clínica, los niveles de corte para el tamaño de la roncha en las SPT es > 3 mm más grande que el control negativo o sIgE > 0.35 kU/L se usan para apoyar un diagnóstico clínico. Sin embargo, si la historia clínica es débil, las ronchas de las SPT entre 3 y 5 mm pueden ser clínicamente irrelevantes y los bajos niveles de sIgE pueden encontrarse en los niños sin alergia a la leche de vaca. Se propusieron niveles más altos de corte, los cuales se asocian con especificidad más alta y valores predictivos positivos (PPV), aunque en niños más jóvenes (< 2 años), ronchas más pequeñas en las SPT y sIgE más baja en suero es más probable que sean predictivos de alergia a la leche que en niños más grandes. El incremento del tamaño de la roncha en las SPT y la magnitud de los niveles de sIgE no parecen correlacionar con la gravedad clínica pero correlacionan con mayor probabilidad de alergia clínica.

SPT. Las pruebas cutáneas por escarificación se usaron por décadas para probar o excluir sensibilización a alérgenos, pues son fáciles de realizar, económicas, bien toleradas y los resultados esta disponibles de manera inmediata. Al usar el reto oral como un estándar de referencia, un número de estudios demostró un diámetro de roncha en las SPT en el cual y por arriba del mismo, una reacción positiva ocurre de forma invariable. Estos estudios propusieron diferentes valores según el extracto usado (comercial vs leche fresca), el lugar de la prueba (espalda vs antebrazo), el tipo de población estudiada, y la prevalencia de dermatitis atópica en la población de estudio. Una roncha > 5 mm (>2 mm en un niño < 2años de edad) se asoció con una especificidad más alta. Se sugirió que ronchas con tamaño > 8 mm (> 6 mm en niños < 2 años) son 100% específicas para retos positivos y no hay necesidad de un reto oral para confirmar el diagnóstico en estos casos. Las SPT con leche fresca resultaron en ronchas de diámetros no significativamente más grandes que con los extractos comerciales. Las pruebas cutáneas negativas son útiles para confirmar la ausencia de reacciones mediadas por IgE, con los valores predictivos negativos que exceden 95%.

IgE sérica específica. La sIgE de la leche de vaca se puede medir con pruebas estandarizadas in vitro que proporcionan una medida cuantitativa. En el nivel del corte de 0.35 kU/L la característica de funcionamiento de la IgE de leche de vaca fue similar a la de una SPT positiva (diámetro de roncha de >3 mm), con una buena sensibilidad pero pobre especificidad. Hay una relación entre el incremento en los niveles de la IgE de la leche de vaca y la probabilidad de reactividad clínica a la leche de vaca, aunque muchas personas con pruebas positivas para la IgE de leche de vaca carecen de reactividad clínica. Un número de estudios propusieron un rango de valores predictivos de corte para el diagnóstico de la alergia a la leche de vaca. Los estudios demuestran que aunque hay una relación entre los niveles séricos de sIgE y el resultado del reto, hay un pobre acuerdo entre los niveles de corte identificados en los diferentes centros y esto otra vez se piensa se relaciona a la variación en las poblaciones de estudio. El valor predictivo de corte se encontró que es menor en niños más pequeño y se incrementa con la edad donde estos valores de corte siguen siendo válidos a pesar de la IgE sérica total. Es difícil de forma consecuente sugerir valores estandarizados de corte para la IgE de la leche de vaca por encima de los cuales no se requeriría una OFC. Cada caso necesitaría juzgarse de manera individual. La medición de la IgE para la leche de vaca en ausencia de una historia de ingestión de leche de vaca se descarta, ya que en esta circunstancia, la prueba tiene poca sensibilidad y valor predictivo pobre; un reto oral se requeriría si el nivel de IgE es positivo pero bajo.

Reto alimento oral (OFC). Las recientes guías DRACMA destacan que los OFC pueden considerarse en el diagnóstico inicial aunque en la práctica, los OFC rara vez se requieren para hacer el diagnóstico de alergia a la leche de vaca. Los retos de alimentos, doble ciego, placebo controlado son la referencia estándar para el diagnóstico de alergia a alimentos, pero consumen tiempo y son costosas, por lo que se limitan más a la investigación. Los retos abiertos pueden usarse para confirmar reacciones mediadas o no por la IgE a la leche de vaca (después de una dieta de eliminación) y por lo general son adecuados para propósitos clínicos. Un reto ciego puede, sin embargo, ser necesario cuando los síntomas son atípicos o subjetivos.

El reto alimentario en la alergia a la leche de vaca es tanto con leche fresca como horneada. Ya que la leche horneada es menos alergénica en este contexto donde un reto positivo es inesperado, puede usarse de forma inicial ya que es menos probable que las reacciones sean graves. Además, ya que los individuos alérgicos a la leche de vaca desarrollan tolerancia a la leche horneada antes que a la leche fresca, usar esta forma quizá se identifiquen individuos que desarrollan tolerancia más temprana.

Diagnóstico molecular. Las pruebas alérgicas actuales evalúan IgE total específica para alérgeno crudo y en consecuencia sólo permiten el reconocimiento binario (es decir, si o no). No brindan ninguna información acerca de los componentes constituyentes del alérgeno involucrado. No todas las partes reconocidas son importantes de manera equivalente o incluso relevantes de forma clínica. Las pruebas alérgicas moleculares se encuentran disponibles de manera comercial para alérgenos de alimentos, e incluyen leche de vaca, y su uso se revisó de forma reciente. Aunque un número de estudios usó estas técnicas, sólo 3 estudios son comparables con métodos diagnósticos clínicos estandarizados. No hay ventaja sobre las pruebas diagnósticas usuales según la evaluación comparativa de SPT e IgE (medida por InmunoCap; Thermo Fisher Scientific Inc, Waltman, MA, USA) con el ensayo con la técnica de análisis en micromatrices basado en componentes Immuno Solidphase Allergen Chip (ISAC®; VBC Genomincs, Bioscience Research, Vienna, Austria). Cuando se evaluaron los alérgenos naturales de la leche de vaca (Bos d 4, 5, 6 y 8), no se encontraron componentes alergénicos únicos que fueran superiores para discriminar entre sensibilización clínica irrelevante y alergia genuina a la leche de vaca. Los estudios sugirieron que, en la enfermedad persistente, son más probables la sensibilidad a la caseína y la presencia de ciertos epítopos. Sujetos con reacciones sistémicas graves demostraron una reactividad alta de la IgE a más componentes; sin embargo, las pruebas no permitieron diferenciar entre sujetos asintomáticos y sujetos con síntomas graves o gastrointestinales.

La especificidad de la técnica de análisis en micromatrices demostró ser alta, pero esto no se traduce de forma actual en un valor predictivo negativo aceptable para hacer esta tecnología un instrumento confiable de exclusión en el escenario de la alergia a la leche de vaca. Con el método ISAC®, pareció no haber perfil único de sensibilización en los sujetos con alergia persistente a la leche de vaca. Aunque los estudios son promisorios, la aparición clínica del diagnóstico molecular queda para ser evaluado y actualmente no es rutinario el uso del diagnóstico resuelto por componentes en la alergia a la leche de vaca.

Pruebas no recomendadas para hacer diagnóstico de alergia a la leche de vaca. La combinación de pruebas de alergia no mostró mejorar la exactitud diagnóstica, y otras pruebas propuestas para el diagnóstico de alergia a los alimentos (por ejemplo, ensayos de histamina, triptasa, y quimasa) tienen muy pocos estudios permitir conclusiones que se elaboren acerca de su uso.

Los métodos que no son útiles en el diagnóstico de la alergia a la leche de vaca incluye aquellos sin validación y/o evidencia, son el análisis de cabello, la kinesiología, la iridología, la prueba electrodérmica (Vega) y aquellos métodos sin interpretación válida como la prueba de estimulación de linfocitos y la IgG e IgG4 específicas para alimentos.

Alergia a la leche de vaca no mediada por IgE.

Síntomas gastrointestinales. En la alergia a la leche de vaca no mediada por IgE que se presenta sólo con síntomas gastrointestinales, el diagnóstico es dependiente de una historia clínica y exploración cuidadosas y detalladas ya que ninguna de las pruebas diagnósticas disponibles actualmente son de uso en la evaluación. Las dietas de eliminación y reintroducción de la leche de vaca persisten como el estándar de oro para el diagnóstico. El retorno de los síntomas sugerirá una alergia no mediada por IgE, y la dieta de exclusión necesitará mantenerse. La práctica clínica usual, sin embargo, es introducir una dieta de eliminación única, y si los síntomas mejoran o se resuelven, se mantendrá la exclusión hasta que el niño desarrolle tolerancia. En este momento, la reintroducción se puede considerar.

Eccema. La sensibilización a los alérgenos alimentarios, evidenciados con niveles elevados de IgE, es muy común en los niños con eccema y se reporta en 27.4% para la leche de vaca. Sin embargo, la sensibilización no necesariamente indica alergia clínica. En reacciones alérgicas de inicio inmediato las pruebas de alergia (SPT o ensayos de sIgE) para alimentos seleccionados identificados por una cuidadosa historia clínica pueden usarse para reconocer el alimento o los alimentos responsables. Las reacciones tardías aisladas son raras, y las pruebas en este escenario no son útiles. Las reacciones mixtas representan más de 40% de todas las reacciones a alimentos en pacientes con eccema y son las más difíciles de diagnosticar ya que la historia con frecuencia falta debido a la gravedad del eccema. Las pruebas alérgicas con frecuencia son positivas.

El posible rol de la alergia a la leche en el eccema moderado a grave no controlado por corticoesteroides tópicos puede evaluarse con las dieta de eliminación y reintroducción en los siguientes escenarios clínicos:

- Infantes menores de 6 meses alimentados con seno materno con o sin otra evidencia de sugestiva de alergia a leche de vaca. (es decir, pruebas alérgicas positivas, otras manifestaciones clínicas de alergia como cólicos, diarrea, vomito, falla en el crecimiento, y/o historia familiar de atopia).

- Infantes alimentados con biberón y niños menores de 2 años de edad con o sin otra evidencia sugestiva de alergia a la leche de la vaca.

- Niños mayores (> 2 años de edad) con otra evidencia sugestiva de alergia a la leche de vaca, lo cual en estas circunstancia incluye un niño que siempre vomita, tiene diarrea y ahora tiene constipación, tiene otra alergia conocida a alimentos, tiene pruebas alérgicas positivas a la leche, y/o tiene una historia familiar de atopia. Otros alimentos desencadenantes identificados por la historia de los padres y otras pruebas de alergia también deben considerarse.

- Niños mayores de 2 años con niveles altos de IgE total sin desencadenantes ambientales, particularmente cuando otra alergia al alimento está presente.

No es suficiente utilizar sólo la dieta de eliminación ya que la mejoría en el eccema puede ser coincidente. La eliminación diagnóstica debe aplicarse sólo después de que el eccema se estabilizó con el cuidado estándar del eccema de emolientes, corticoesteroides tópicos de fuerza apropiada, y tratamiento antibacteriano si es necesario.

La dieta diagnóstica de eliminación debe mantenerse durante al menos 6 semanas, después de lo cual cada alimento excluido debe introducirse de forma individual con precaución con un protocolo de reto titulado. La reintroducción cuidadosa es preferible ya que  las reacciones más graves e inmediatas pueden ocurrir después de un período de dieta de eliminación. Se recomienda entonces observación para cualquier reacción clínica por un máximo de 72 horas. Si no se observa reacción, el niño debe continuar con el consumo del alimento en los próximos 5-7 días, tomar una dosis diaria correspondiente al tamaño promedio de la porción apropiada para la edad, mientras se observa por cualquier deterioro en su eccema. En la alergia a la leche de vaca, la leche horneada se reintroduce primero seguida de la leche fresca mediante un procedimiento de reintroducción similar y un protocolo de reto titulado.

Evitación dietética

Consejos de evitación. El tratamiento tras el diagnóstico de alergia a la leche de vaca es la evitación completa de la leche y los alimentos que contienen leche de vaca. El asesoramiento verbal y por escrito debe proporcionarse sobre la evitación de alimentos sólidos que contengan lácteos y alimentos que contengan proteínas de la leche de vaca como “ingredientes” ocultos y medidas para evitar la contaminación. Los consejos deben adaptarse a la edad del niño y la educación incluye a otros cuidadores del niño, por ejemplo abuelos, guarderías, cuidadores de niños, a fin de minimizar la ingestión accidental de leche de vaca fuera del hogar. Es preferible que todos los niños con diagnóstico de alergia a la leche de vaca se evalúen al menos una vez por un dietista para discutir la evitación, las comidas apropiadas y la elección de sustituto de leche, la adecuación nutricional, y la reintroducción. No incluir a un nutricionista puede conducir a alimentación inadecuada, exclusión prolongada innecesaria, y deficiencias nutricionales. Los niños deben revisarse en 6-12 intervalos mensuales para la evaluación de la tolerancia y la posible reintroducción de la leche de vaca.

Evitación de productos de leche de vaca. La leche de vaca como un ingrediente se encuentra una gran variedad de alimentos consumidos de forma común y es probablemente el alérgeno más difícil de evitar. Aunque los consumidores esperan la presencia de leche de vaca en algunos alimentos, muchos otros requerirán conocimiento dietético experto para anticipar su presencia, o quizá sea en una forma que el consumidor laico podría no reconocer como leche de vaca (Tabla 9). La legislación de etiquetado se introdujo de forma consecuente para asegurar que los consumidores tienen información completa sobre los ingredientes, y así hacer más fácil para las personas con alergia a alimentos identificar los alimentos que necesitan evitar. En Noviembre de 2005, la  Unión Europea legisló para los alimentos preempaquetados que una lista de 14 alérgenos, que incluye la leche de vaca, debe indicar por referencia la fuente de alérgeno si se usó en la producción del alimento y si aún está presente como ingrediente. Esta ley actualmente se extendió a alimentos no empaquetados; sin embargo, hasta que no se cumpla en su totalidad, se debe tener cuidado en todos los alimentos vendidos de forma libre y sin envolver como, por ejemplo, el jamón puede contener caseína, la pastelería puede estar glaseada con leche de vaca y los bísquets pueden usar margarina que contengan suero. La legislación similar en los Estados Unidos desde 2004 requiere que el alimento que contenga cualquiera de los 8 alérgenos principales, una vez más se incluye la leche de vaca, debe citar de forma clara el alérgeno alimentario en la etiqueta en un lenguaje simple.

Sucedáneos adecuados de la leche

La leche de vaca es un alimento básico en la alimentación humana que ofrecen energía, proteínas, calcio y fósforo, riboflavina, tiamina, vitamina B12 y vitamina A. Se utiliza en la fabricación de muchos alimentos nutricionalmente importantes, tales como el yogur y el queso, y por lo tanto, la elección del sustituto de la leche debe abordar los nutrientes perdidos con la exclusión. Durante la lactancia y en niños de 2 años y mayores, un sustituto de la leche no siempre puede ser necesario si se puede obtener la energía adecuada, proteínas, calcio y vitaminas de otras fuentes. En los lactantes no alimentados al seno materno y los niños < 2 años de edad, el reemplazo con un sustituto de la leche es obligatorio.

Leche materna. La leche materna es adecuada para la mayoría de los bebés con alergia a la leche de vaca. La proteína β-lactoglobulina de la leche de vaca puede detectarse en la leche materna de la mayoría de las mujeres que amamantan, aunque en concentraciones que serán de consecuencia en los lactantes alérgicos a la leche de vaca. Por lo tanto, las madres deben ser alentadas a continuar con la lactancia materna y por lo general no requieren restricciones de lácteos en la dieta a menos que el bebé tenga síntomas mientras consume leche materna.

Sin embargo, pequeñas cantidades de proteínas de la leche de vaca que se encuentran en la leche materna pueden provocar síntomas en los lactantes amamantados de forma exclusiva que nunca recibieron leche de vaca. La prevalencia de la población se reporta en 0.4-0.5%.

Ya que las fórmulas hipoalergénicas contienen pequeñas cantidades de β-lactoglobulina, los lactantes alérgicos a la leche de vaca que reaccionan a la leche materna son más propensos a requerir una fórmula de aminoácidos cuando se destetan. Madres que excluyen la leche de vaca deben ser evaluadas por su propia necesidad de suplementos de calcio y vitamina D. A todos los niños mayores de 6 meses que reciben leche materna como su principal alimento se les deben dar suplementos de vitamina D en forma de gotas.

Fórmulas hipoalergénicas. Una fórmula hipoalergénica es la que cumple el criterio definido de 90% de tolerancia clínica (con intervalos de confianza de 95%) en lactantes con alergia demostrada de vaca de leche (Tabla 10). Sólo las fórmulas de aminoácidos y las extensamente hidrolizadas cumplen con este criterio y son las fórmulas de elección para el tratamiento de la alergia a la leche de vaca. Las fórmulas parcialmente hidrolizadas están disponibles en el Reino Unido, y aunque pueden tener alguna utilidad en las formas más leves de trastornos digestivos, no son hipoalergénicas y por lo tanto no deben utilizarse para el tratamiento de la alergia a la leche de vaca presunta o comprobada o en las dietas diagnósticas de exclusión. Las fórmulas libres de lactosa contienen proteínas intactas de la leche de vaca y no se deben utilizar en la alergia a la leche de vaca demostrada o si se sospecha. Algunos individuos particularmente sensibles a la leche de vaca pueden reaccionar a las proteínas residuales de la leche de vaca en las fórmulas extensamente hidrolizadas (EHFs) y por lo tanto se requerirá una fórmula de aminoácidos (AAF).

Fórmulas extensamente hidrolizadas. Ya que las diferentes EHFs se derivan de diferentes fuentes de proteínas y están diseñados para satisfacer las necesidades de la intolerancia de proteína completa (alergia a la leche de vaca) y las condiciones de malabsorción, existen diferencias entre las marcas. Aunque muchos niños tolerarán todos los hidrolizados de proteínas, lo siguiente debe considerarse al momento de elegir una EHF para una persona:

a) La fuente de proteínas. El hidrolizado puede estar basado en proteínas de suero o caseína a partir de leche de vaca o ser derivado de la soya y el cerdo. Este último puede no ser adecuado en algunas religiones.

b) El tamaño de los péptidos. La presencia de péptidos más largos se asocia con mayor alergenicidad. Por consiguiente, puede ser preferible utilizar un hidrolizado con el mayor porcentaje de péptidos por abajo de 1000 Daltons.

c) Palatabilidad. Las proteínas hidrolizadas son amargas en el sabor. Las diferencias en el sabor se relacionan con la fuente de proteína (es decir, caseína, suero, bovino), el grado de hidrolización, y la presencia o ausencia de lactosa. La palatabilidad puede influir en la elección de la fórmula, en especial en bebés mayores o donde una fórmula menos hidrolizada se pueda tolerar.

Fórmulas de aminoácidos. Las fórmulas de aminoácidos (AAFS) son fórmulas adecuadas de primera línea para la alergia a la leche de vaca, pero por lo general se reservan, a causa de su costo mayor, para los recién nacidos con:

• Múltiples alergias a los alimentos,

• Alergia grave a la leche de vaca.

• Síntomas de alergia o eccema atópico grave cuando se alimentan de seno materno de forma exclusiva.

• Formas graves de alergia a la leche de vaca no mediada por IgE, como esofagitis eosinofílica, enteropatías, y FPIES,

• La falta de crecimiento y

• Reaccionar o negarse a tomar la EHF en riesgo nutricional.

Las  fórmulas de seguimiento de aminoácidos están disponibles para su uso en niños mayores de 1 año de edad, y son útiles cuando los niños alérgicos  a la leche (que cumplan con los criterios para una leche de aminoácidos) requieren energía adicional, calcio y hierro o un producto con sabor.

Fórmulas de soya. Las fórmulas de proteína de soya son sustitutos nutricionalmente adecuados, aunque no ofrecen ventaja nutricional sobre las fórmulas de proteína de leche de vaca (Tabla 10). La proteína nativa de soya tiene biodisponibilidad más baja que la proteína de la leche de vaca y tiene un contenido más bajo del aminoácido esencial metionina (y la carnitina que se sintetiza a partir de metionina y que se utiliza en el metabolismo de los ácidos grasos). Por lo tanto, la proteína de soya para los infantes y las fórmulas de seguimiento disponibles en Europa deben cumplir con ciertos criterios de composición para garantizar que sólo se utilizan las proteínas aisladas y que el contenido mínimo de proteína es mayor que el que se encuentra en las fórmulas de leche de vaca (2.25 g/100 kcal vs 1.8 g/100 kcal). También se recomienda la suplementación con metionina y carnitina.

Varias marcas de fórmulas de proteína de soya para lactantes pueden prescribirse para los niños con alergia a la leche. En general se acordó que son considerablemente más aceptables y menos costosas que las fórmulas extensamente hidrolizadas (EHF) y las de aminoácidos (AA) y son por lo tanto una opción  popular como fórmula sustituta. Otros productos sustitutivos de lácteos hechos de soya también están disponibles (por ejemplo, queso y yogures), que pueden ser útiles para el destete de los bebés. Sin embargo, persisten las cuestiones con el desarrollo de alergia a la soya, el riesgo de desarrollar alergia al cacahuate, y los riesgos de la exposición a fitoestrógenos en los bebés varones.

La alergia concomitante a la proteína de soya afecta a cerca de 1 de cada 10 bebés con alergia a la leche de vaca, y ocurre por igual en alergia a la proteína de la leche de vaca mediada y no mediada por IgE. Las reacciones adversas a la soya en un único estudio pequeño ocurrieron con más frecuencia en bebés menores de 6 meses que en aquellos de 6-12 meses de edad (5 de 20 vs 3 de 60).

Un gran estudio de cohorte mostró una asociación entre la ingesta de fórmula de proteína de soya en los primeros 2 años de vida y el desarrollo posterior de alergia al cacahuate. Sin embargo, en un estudio controlado y aleatorizado en el que los bebés con alergia a la leche de vaca se alimentaron con fórmula de proteína de soya o una fórmula completamente hidrolizada, el uso de la proteína de soya no aumentó el riesgo de desarrollo de anticuerpos IgE para el cacahuate o de alergia clínica al cacahuate. Además, en un análisis de los datos de un estudio de cohorte de atopia Koplin et al no encontraron ninguna asociación entre el consumo de fórmula de proteína de soya como alimentación asignada al azar y la sensibilización al cacahuate, pero en contraste, si lo seleccionaban los padres, se observó una asociación significativa. Los padres fueron más propensos a elegir una alimentación infantil de soya en la presencia de cualquier alergia a la leche de vaca materna o en un hermano. La asociación entre el consumo de soya en la infancia y la subsecuente sensibilización al cacahuate no es causal pero en cambio el resultado del uso preferencial de las fórmulas de proteína de soya en niños con atopia (por ejemplo, eccema) y por lo tanto en riesgo más grande de otras sensibilizaciones. Por lo tanto, la evidencia actual no apoya una relación causal entre la exposición a la soya y el desarrollo subsecuente de alergia al cacahuate.

Los fitoestrógenos son compuestos derivados de plantas que ocurren de forma natural que poseen una actividad estrogénica débil. Los principales fitoestrógenos en la soya son las isoflavonas, los cuales están presentes en las fórmulas de proteína de soya en la concentración de cuatro órdenes de magnitud (es decir, 10 000 veces) más alta que en la leche materna humana. Los fitoestrógenos en dosis altas mostraron en estudios con animales que afectan de forma adversa el desarrollo de los órganos reproductores y la fertilidad. No hay evidencia a partir de datos limitados de efectos similares en los humanos, sin embargo, como medida de precaución en 2003, el Comité sobre la Toxicidad de los Químicos en los Alimentos recomienda que los infantes menores de 6 meses no se deben alimentar con leche de soya como una fuente aislada de nutrición a menos que la madre desee que su hijo tenga una dieta vegana.

Por lo tanto, las fórmulas de soya no deben ser la primera opción de sustituto de leche para infantes < 6 meses de edad con alergia a la leche de vaca. Se debe una EHF (o preparados de AA cuando no se toleran los hidrolizados). Si la fórmula con proteína de soya se considera después de los 6 meses de edad debido a su costo bajo o por su sabor agradable, se debe establecer primero la tolerancia a la proteína de la soya. Las excepciones pueden darse donde, por ejemplo, el rechazo a tomar fórmulas EHF/AA ponga al bebé en riesgo nutricional o en familias veganas que no pueden amamantar o en aquellos sintomáticos con la leche materna.

Cuando se elige la soya como un sustituto de la leche, una fórmula de soya siempre debe usarse en niños por debajo de los 12 meses de edad debido a su valor nutricional completo. Las bebidas a base de soya pueden ser adecuadas en niños mayores sólo si se supervisan por un nutriólogo.

Sustitutos inadecuados (o menos deseados) de la leche

Leche fresca de vaca horneada y procesada. Toda la leche fresca de vaca se pasteuriza antes de comercializarse. Esta temperatura relativamente baja y el tiempo corto del proceso de calentamiento de 70-80ºC por 15-20 segundos, que se demostró que reduce la carga potencial de patógenos, no tiene impacto en la alergenicidad de la leche de vaca.

El proceso tecnológico diseñado para prolongar la vida útil de la leche puede tener efectos menores en el potencial alergénico de la leche de vaca por medio de la modificación de las proteínas del suero. Los ejemplos incluyen esterilización de la leche por calentamiento por un periodo extremadamente corto de tiempo en una temperatura requerida para matar esporas (135ºC por 1-2 segundos) y evaporización para la producción de leche en polvo. Los cambios en las proteínas de la leche por estos procesos quizá expliquen porque algunos individuos afirman tolerar estas leches, pero no la leche, cuando se reintroduce la leche de vaca.

Otras leche de mamíferos. La homología de la composición de las proteínas entre las leches de mamíferos correlaciona con relaciones filogenéticas. Las proteínas de la leche de vaca por tanto tienen similitud más grande con la leche de cabra y oveja y menos con la de camello, burra, caballo, cerdo y reno. En consecuencia, la mayoría de los individuos alérgicos a la leche de vaca también son alérgicos a la leche de cabra, mientras que más de 80% toleran la leche de la burra. Sin embargo, la leche de camello, burra, caballo, cerdo y reno no está disponible de forma amplia y hay incertidumbre acerca de la conveniencia de su composición química y nutricional y la higiene. Como una consecuencia de las preocupaciones nutricionales, la Agencia Europea de Seguridad de Alimentos y el Departamento de Salud emitieron declaraciones que recomiendan en contra del uso de otras leches de mamíferos como un sustituto de fórmula infantil. No se debe recomendar por lo tanto a individuos con alergia a la leche de vaca.

Bebidas alternativas de “leche”. Hay una larga variedad de los también llamados remplazos de leche de vaca disponible en supermercados y tiendas de salud. La mayoría se basan en almendras, coco, avellana, papa, cáñamo, avena, quínoa, arroz, o soya. La mayoría posee pobre valor nutricional comparado con la leche de vaca, ya que la mayoría son bajos en energía y extremadamente bajos en proteínas. Algunos carecen de calcio (por ejemplo, marcas orgánicas), y existe una gran variación en el contenido de vitaminas. Las recomendaciones sobre el uso de “leche alternativa· son las siguientes:

- No son adecuadas para los niños como una bebida principal por abajo de 1 año de edad. Una fórmula nutricionalmente completa siempre se debe elegir, de preferencia a los 2 años de edad (aunque se pueden usar para cocinar).

- Su uso en niños debe ser bajo la estrecha orientación de un nutriólogo ya que las deficiencias en energía, proteínas, calcio, riboflavina, vitamina A y D, y ácidos grasos esenciales son probables sin una fuente dietética alternativa. El peso y el crecimiento deben monitorizarse de forma regular.

- No están disponibles en prescripción y por lo tanto no se deben sugerir a las familias con dificultades financieras cuando puede prescribirse una fórmula completa adecuada. - Su uso en niños mayores y los adultos deben ser bajo la supervisión de un dietista para asegurar la ingesta adecuada de calcio.

- Se debe tener cuidado en asegurarse que los ingredientes específicos no son alergénicos a un individuo en particular, por ejemplo leches de nuez y alergia a la nuez, leche de soya y alergia a la soya.

- La leche de arroz no debe utilizarse en menores de 4.5 años debido a su contenido natural de arsénico inorgánico.

Disponibilidad del calcio y reemplazo

Ya que la leche de vaca es una buena fuente de nutrientes, la exclusión de la dieta sin provisión de sustituto adecuado puede llevar a deficiencias nutricionales. Mientras que muchos de los nutrientes se pueden obtener de otros alimentos, los productos lácteos son la fuente principal de calcio en la dieta. Los factores a considerar al evaluar la ingesta de calcio en la dieta son el contenido de calcio, biodisponibilidad y absorción.

El calcio se absorbe mejor de la leche materna que de preparados para lactantes y la leche de vaca (66% vs 40% vs 24%). Las fórmulas infantiles son en consecuencia sobrefortificadas a 140% del contenido de calcio de la leche materna para compensar la absorción reducida. La absorción de calcio también disminuye en ausencia de lactosa, por lo que también se sobrefortalecen las leches libres de lactosa y las leches de soya. Así, la fortificación adicional asegura que los bebés alérgicos a la leche de vaca alimentados con fórmulas hidrolizadas, de aminoácidos, o de soya mantengan la ingesta adecuada de calcio.

Un dietista debe evaluar a todos los niños con dietas de exclusión lácteos para el consumo de calcio. Esto se puede realizar de forma inicial con la historia dietética, pero donde el consumo de leche es inferior a 500 ml por día, se requiere una evaluación más a fondo el uso de un lácteo de la dieta. Si el niño no está alcanzando la ingesta recomendada para su edad, se requerirá la complementación si la manipulación de la dieta no es posible. Los suplementos de fosfato de calcio se absorben mejor que el carbonato de calcio o el lactato.

Los alimentos ricos en calcio (aparte de la leche) incluyen nueces, semillas, legumbres, mariscos, conservas de pescado (sobre todo cuando se comen los huesos), cereales fortificados con calcio y tofu (Tabla 12). Su utilidad como fuente de calcio depende de la biodisponibilidad, que varía de 4% para el sésamo a 11% para la soya y 38% para ciertas verduras (col rizada y apio).

Reintroducción de la leche

La historia natural de todo tipo de alergia a la leche de vaca es que se resuelve durante la infancia. La velocidad con que se desarrolla esta tolerancia varía mucho, ya que la conveniencia y el tiempo de reintroducción debe evaluarse de forma individual. La alergia no mediada por IgE se resolverá de forma más rápida que la alergia mediada por IgE. Los índices clínicos y de laboratorio se pueden utilizar para guiar la reintroducción; aquellos asociados con resolución lenta incluyen una historia de reacciones graves, la presencia de otras alergias a alimentos, asma y rinitis, y un tamaño de pápula SPT ≥ 5 mm al momento del diagnóstico.

Una reducción en sIgE en transcurso del tiempo acompaña el desarrollo de la tolerancia clínica, y repetir las mediciones en intervalos de 6-12 meses puede ser de valor para determinar cuándo se debe considerar realizar la reintroducción. Un estudio de seguimiento estableció que una reducción de 99% en los niveles de sIgE para leche de vaca después de 12 meses se tradujo en una probabilidad de 94% de alcanzar la tolerancia dentro de ese lapso de tiempo, mientras que una reducción de 50% en la titulación de la sIgE durante el mismo período se asoció con una probabilidad de 30% de resolución de la alergia. Una reducción de 70% se asoció con una probabilidad de 45% de resolución. Otros sugieren que esta predicción se aplica sólo a aquellos individuos con dermatitis atópica concomitante; sin embargo, la experiencia clínica muestra que una reducción sustancial en los niveles de sIgE en el tiempo se asocia con el desarrollo de tolerancia clínica.

Los niños que superan su alergia a la leche de vaca se vuelven tolerantes a la leche en forma horneada antes que a la leche fresca y los productos de la leche fresca debido a que la cocción reduce la alergenicidad de la proteína. Por lo tanto, la reintroducción de la leche horneada como un ingrediente se intenta antes de la reintroducción de la leche fresca. Los efectos del calor sobre las proteínas de la leche de vaca se determinan por la estructura de la proteína, con epítopos secuenciales (caseínas y albúmina del suero) que tienen mayor estabilidad térmica que los epítopos conformacionales sensibles al calor (proteínas de suero α-lactoalbúmina, la β-lactoglobulina, y lactoferrina). Hornear (o el procesamiento térmico) entonces reduce la alergenicidad mediante la destrucción de los epítopos conformacionales, pero tiene un efecto limitado sobre los epítopos secuenciales. La alergenicidad se reduce aún más por el efecto de la matriz donde las proteínas de leche de vaca interactúan con otros ingredientes dentro de los alimentos procesados, lo que se traduce en disminución de la disponibilidad de la proteína para la interacción con el sistema inmune. Un estudio de 100 niños alérgicos a la leche de vaca de edades entre 2.1 y 17.3 años mostró que 75% fueron capaces de tolerar los retos con productos de leche horneada. Los sujetos que reaccionaron al reto con leche horneada tuvieron ronchas en las SPT significativamente más grandes y niveles más elevados de IgE específica para leche y caseína.

Aunque hay una escasez de pruebas publicadas que apoyen la práctica, la reintroducción en el hogar de productos lácteos horneados se volvió en una práctica habitual por medio de la experiencia en los servicios de alergia en el Reino Unido. La reintroducción en el hogar se puede intentar en los niños que tuvieron sólo síntomas leves (sólo síntomas cutáneos) por exposición notable (por ejemplo, la boca llena de leche fresca) y sin reacción a la leche en los últimos 6 meses y en enfermedad mediada por IgE, una reducción significativa en sIgE/diámetro de la pápula en las SPT. La reintroducción se debe proceder a la dosis recomendada ya que un solo estudio demostró que la exposición rápida a dosis altas puede causar reacciones graves en un pequeño número de pacientes.

La adición de leche horneada a la dieta puede acelerar el desarrollo de la tolerancia, incluso a la leche fresca. En consecuencia, una vez que se estableció la tolerancia, se puede fomentar la mayor exposición por medio de la ingestión de leche de vaca menos procesada de acuerdo con la “escalera de leche” (Figura 4), limitada por la tolerancia del individuo. Se debe, sin embargo, aconsejar a los individuos afectados y sus familias a proceder con cautela, ya que la clasificación en una “escalera de leche” de los alimentos que contienen leche de baja a alta alergenicidad es imperfecta y por lo tanto puede resultar en una exposición más grande de lo prevista. Las dificultades con la clasificación son que

- En la elaboración de una “escalera de leche”, hay muy poca evidencia sobre el efecto del procesamiento la alergenicidad de alimentos específicos.

- Mientras muchos alimentos manufacturados de forma comercial y hechos en casa contienen leche, las recetas de productos similares difieren de manera amplia en la cantidad de proteína de leche por porción, el tipo de proteína de la leche utilizada (es decir, proteína completa de leche o suero en polvo), la extensión de tiempo y la temperatura a la que se cocinó, y la presencia de otros ingredientes que pueden afectar a los sitios de unión de la IgE.

Por lo tanto, la “escalera de la leche” sólo debe utilizarse como una guía.

Un reto con leche fresca se recomienda en personas que alcanzaron la tolerancia plena de todos los productos lácteos horneados.

Tolerancia oral

Mientras que la mayoría de los niños superan su alergia a la leche de su vaca por lo general a los 5 años de edad, una proporción significativa permanecerá alérgica. El tratamiento tradicional de estos individuos se limitaba a la exclusión de productos lácteos con sustitución con alternativas dietéticas. Sin embargo, como la ingestión accidental de la leche de vaca se produce con frecuencia, los que persisten alérgicos estarán en continuo riesgo de reacciones alérgicas.

La inducción de tolerancia oral (OTI) como un tratamiento para la alergia a la leche de vaca ofrece una opción prometedora de tratamiento en individuos donde persiste más allá de una edad a la que se espera se resuelva. El concepto de la OTI sigue los mismos principios que la inmunoterapia en otras condiciones alérgicas. Se trata de la administración de dosis crecientes de la leche de vaca durante una fase de inducción, se comienza con una dosis lo suficientemente pequeña como para no causar una reacción y se continúa a una dosis objetivo o hasta que los síntomas del individuo tratado impiden incrementos adicionales de dosis. Esto es seguido por una fase de mantenimiento con la ingesta regular de la cantidad máxima tolerada de la leche de vaca.

Desde el informe temprano sobre OTI por Patriarca et al, hay una serie de estudios observacionales y ensayos aleatorios sobre los resultados de la OTI a la leche de vaca en niños. Aunque hay poca uniformidad en la metodología de estos estudios con diferencias en particular en la edad de la población de estudio y los protocolos de tratamiento, hay un acuerdo sobre el resultado. Cuatro patrones clínicos de las reacciones ocurren; no respondedores, respondedores parciales que desarrollan tolerancia parcial definida  como capaces de tomar más de 5 ml, pero menos de 150 ml de leche de vaca, respondedores que desarrollan tolerancia completa (es decir, capaces de tolerar al menos 150 ml de leche de vaca y comer productos lácteos y que contengan leche de vaca) que requieren la ingesta regular para mantener la tolerancia y respondedores que permanecen tolerantes, incluso después de períodos de eliminación de la dieta. Una revisión sistemática reciente y metaanálisis de cuatro ensayos aleatorios publicados mostró que la probabilidad de lograr la tolerancia completa fue 10 veces mayor en los niños que recibieron OTI en comparación con las dietas de eliminación solos y que la probabilidad de desarrollar la tolerancia parcial fue de 5 veces mayor.

Hay riesgos de reacciones adversas asociadas con OTI con síntomas que ocurren con tanta frecuencia como en una de cada seis dosis. Estos afectan principalmente la piel y el tracto gastrointestinal y son de gravedad leve a moderada. Se reportaron reacciones anafilácticas que requirieron tratamiento con adrenalina.

Aunque la OTI en la alergia a la leche de vaca se estudió de forma más amplia que en la alergia al huevo de gallina y al cacahuate, todavía hay una serie de preguntas sin respuesta que requiere más investigación para establecer qué sujetos tratar, qué protocolo utilizar, si el tratamiento realmente alcance la tolerancia verdadera con un efecto duradero a largo o simplemente desensibilización temporal y los datos sobre la seguridad a largo plazo. La mayoría de los autores no se recomiendan actualmente la OTI para la práctica clínica habitual.

Agentes farmacéuticos que contienen leche

Donde se usa leche de vaca en la fabricación de agentes farmacéuticos, pueden persistir trazas de proteína de la leche en cantidades suficientes para provocar reacciones alérgicas en individuos altamente sensibles. Los agentes que deben considerarse son los probióticos cultivados en medios que incluyen proteínas de la leche u otros que contienen lactosa como un ingrediente inactivo.

La legislación actual no exige a los fabricantes evaluar el contenido residual de alérgenos en los preparados de probióticos o indicar en la etiqueta las características de su medio de cultivo. Cuando el medio de crecimiento del probiótico incluye proteínas de la leche, éstas pueden permanecer en el producto comercial a niveles suficientemente altos para obtener una respuesta positiva en las SPT y reacción clínica. En niños alérgicos de riesgo alto donde hay indicaciones clínicas para el uso de los probióticos, es aconsejable el uso de los productos etiquetados de forma clara que no contienen alérgenos alimentarios o para llevar a cabo un cribado de SPT con el producto si se mantiene la incertidumbre.

La lactosa de grado farmacéutico se obtiene a partir de leche desnatada por coagulación y filtración de proteínas de la leche de vaca y se utiliza de forma amplia como un excipiente en formulaciones farmacéuticas como comprimidos, suspensiones orales, formulaciones intravenosas, y los inhaladores en polvo seco para el asma. Como esto se considera un proceso eficiente, las inserciones de información sobre productos no advierten a los consumidores de la posibilidad de reacciones alérgicas a la proteína de leche de vaca en los medicamentos que contienen lactosa. Las reacciones alérgicas son en consecuencia muy poco probables en la mayoría  de los individuos alérgicos. Evidentemente, cuando se producen, se recomiendan alternativas libres de lactosa.

Alergia a la leche de vaca en los adultos

La alergia a la leche de vaca en los adultos puede surgir de novo en la edad adulta o persistir desde la infancia. En los adultos, la alergia a la leche de vaca es poco frecuente, con una prevalencia estimada de 0.49- 0.6%. Los pacientes adultos son más propensos a sensibilizarse tanto por la caseína y las proteínas del suero α-lactoalbúmina y β-lactoglobulina que los niños que se sensibilizan a las proteínas de la caseína y sólo una minoría se sensibiliza a ambas. En comparación con los niños, la alergia a la leche de vaca es más probable que sea grave y persistente. Se reportó la caracterización de la alergia a la leche de vaca en los adultos, donde dos tercios se desarrollan en la edad adulta. Dos terceras partes también presentaron síntomas graves que afectan a los sistemas respiratorio y cardiovascular, de los cuales aproximadamente 25% sufrió un choque anafiláctico. Ninguno de los 30 pacientes estudiados se volvió tolerante durante un período de observación que va de 3 a 40 años. No hubo correlación entre los niveles de IgE y la gravedad de los síntomas.

La mayoría de los adultos reportan asma concomitante y tienen una enfermedad más grave con una mayor probabilidad de exposición inadvertida. Por lo tanto, el tratamiento de emergencia con adrenalina siempre debe considerarse con un plan escrito de  tratamiento de emergencia y consejos adecuados de cómo evitar los elementos. Se debe asesorar sobre fuentes alternativas de calcio. El seguimiento periódico es útil y se debe revisar la dieta, las reacciones alérgicas debido a la exposición involuntaria, las comorbilidades, por ejemplo el control del asma, y la medicación. Sin embargo, como es probable que persista alergia a la leche de vaca y la gravedad se correlaciona mal con la sIgE, los cambios en los títulos no deben utilizarse de manera rutinaria como un marcador para la mejoría.

D. Luyt, H. Ball, N. Makwana, M. R. Green, K. Bravin, S. M. Nasser andA. T. Clark. BSACI guideline for the diagnosis and management of cow's milk allergy. Clinical & Experimental Allergy Volume 44, Issue 5, pages 642–672, May 2014. DOI: 10.1111/cea.12302

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz        Jefe y Profesor

Dr. José Ignacio Canseco Villarreal         Profesor

Dr. Samuel Palma Gómez                        Residente 2º Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann           Profesor