Alergia a la proteína de la leche de la vaca: De los alérgenos a nuevas formas de diagnóstico, terapia y prevención

1. Introducción

1.1 Historia de la alergia a la proteína de la leche de la vaca

La introducción de la leche de vaca (LV) en la dieta cuenta con una larga tradición. Se reporta que la introducción de leche animal en la dieta humana fue aproximadamente 9000 mil años atrás.

La domesticación del ganado proveyó carne y leche como componentes importantes de nuestra dieta. La producción de leche y queso inició con los antiguos griegos y romanos. Al mismo tiempo, las personas en el norte de Europa perdieron su intolerancia a la lactosa. Por consiguiente la actividad de la lactosa, un rasgo genético, y la domesticación de animales, un rasgo cultural, representan un ejemplo de evolución genética cultural. La primera reacción adversa a la proteína de la leche que fue descrita por Hipócrates (370 B.C.) fueron síntomas gastrointestinales y cutáneos posteriores a la ingesta de LV. Quinientos años después, el investigador médico griego Galeno de Pérgamo mencionó la relación causal entre estos síntomas y la ingesta de leche. Al inicio del siglo 20 los reportes por reacciones adversas a la LV se volvieron más frecuentes. Los primeros reportes mencionaban diarrea, retraso en el crecimiento así como choque anafiláctico después del consumo de leche principalmente en la literatura alemana. El clínico sueco Wernstedt propuso el nombre de “idiosincrasia” a este fenómeno.

1.2 Prevalencia de la alergia a la leche de la vaca

La LV está entre los primeros alimentos introducidos en la dieta de los infantes y es una de las primeras y más comunes causas de alergia a los alimentos en la primera infancia. En efecto, el término “marcha alérgica” describe la aparición temprana de alergia a alimentos la cual preside el desarrollo subsecuente de alergia respiratoria en el niño. La prevalencia reportada de alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV) varía de forma dramática entre estudios, lo cual puede atribuirse a diferencias en la metodología usada para el diagnóstico y las diferentes edades en las poblaciones estudiadas. Aún más, factores geográficos pueden influir en los rangos de prevalencia. En general, la frecuencia de reacciones adversas a la proteína de la LV por autorreporte es mucho mayor que los diagnósticos médicos confirmados, no sólo en niños sino también en adultos. Un metaanálisis de estudios relevantes hecho por Rona et al en 1990 mostró una variación en la prevalencia por autorreporte entre 1.2% a 17%, mientras que la prevalencia por estudios con prueba de reto a alimentos a doble ciego con placebo controlado o reto abierto varió entre 0% y 3% y en estudios basados en pruebas cutáneas por escarificación (SPT) y determinaciones de IgE específica, la frecuencia estuvo entre 2% a 9%.

Actualmente, se reporta que 0.6-2.5% de los preescolares, 0.3% de niños mayores y adolescentes y menos de 0.5% de los adultos sufren de APLV. La prevalencia de APLV está en incremento lo cual puede explicarse por una disminución en la lactancia materna y un aumento en la alimentación con fórmulas a base de leche de vaca.

Muchos factores que pueden aumentar el riesgo de desarrollar APLV se describen como predisposición genética a la alergia (atopia), ingesta temprana de pequeñas cantidades de LV y también factores relacionados con la microbiota intestinal.

Es interesante que la mayoría de infantes alérgicos a la LV sobrepasen su APLV. Un estudio reporta en que 45%-50% la superan a 1 año de edad, 60-75% a los 2 años, y 85%-90% a los 3 años de edad. Aunque otro estudio no confirmó estos números y el tiempo que tomó el desarrollar la tolerancia, se reporta para la APLV se resolvió en 19% de los niños a la edad de 4 años, en 42% a los 8 años, en 64% a los 12 años de edad, y en 79% a los 16 años de edad. Los mecanismos responsables del desarrollo de tolerancia clínica no se comprenden por completo. Varios factores pueden estar involucrados en el desarrollo de tolerancia. Estos pueden incluir la disminución de anticuerpos IgE debido a la evitación, el desarrollo de anticuerpos IgG obstaculizadores debido a la ingesta regular de LV y/o la presencia de anticuerpos IgE principalmente contra epítopos conformacionales y no contra epítopos secuenciales. Un estudio mostró que las reacciones con menos de 10 ml de leche durante un reto oral a alimentos y una roncha grande en las SPT predicen un riesgo más alto de persistencia. Muchos otros estudios confirmaron que niveles bajos de IgE específica y habones pequeños en las SPT son buenos indicadores de resolución. Un estudio observacional reciente consideró la gravedad de la dermatitis atópica (DA) en la evolución natural de la alergia a la leche y formuló una calculadora basada en la web para el pronóstico de la alergia a la leche para los infantes menores de 15 meses de acuerdo a los niveles específicos de IgE, el tamaño del habón en las SPT y la gravedad de la DA.

1.3 Espectro de los síntomas y mecanismo inmune de la APLV

Los síntomas clínicos de APLV pueden ser dados por diferentes mecanismos. Los mecanismos innatos y asociados a la IgE son responsables por el 60% de las reacciones adversas a la leche de la vaca. Estos pueden afectar uno o más órganos. De forma típica, los síntomas atribuidos a la IgE aparecen inmediatamente o 1-2 horas después de la ingesta de la LV y afectan la piel, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal y/o se presentan como una reacción anafiláctica en casos graves. La reacción mediada por IgE que afecta la piel comprende la urticaria, el angioedema, el prurito, el sarpullido y el enrojecimiento. La dermatitis atópica es usualmente mediada por células T pero la activación de células T puede estar aumentada por la antígenos IgE facilitadores durante la presentación de antígenos. Los síntomas respiratorios que aparecen inmediatamente después de la ingesta de la LV son rinoconjuntivitis, sibilancias, tos, exacerbación del asma y edema laríngeo. Los síntomas gastrointestinales agudos incluyen prurito oral, dolor abdominal, náusea, vómito y diarrea.

La LV es el tercer ingrediente más común en los alimentos después del maní y las nueces en producir reacciones anafilácticas, corresponde a 10-19% de los casos de anafilaxia producida por alimentos, con colapso cardiovascular, síncope o incontinencia como las características más graves. Además, anafilaxia dependiente de alimentos inducida por el ejercicio se reporta en infantes que sobrepasaron sus alergias o después de utilizar inmunoterapia.

Varios mecanismos que llevan a la sensibilización inicial a las proteínas de la LV son discutibles.

Una hipótesis es que la sensibilización puede ocurrir antes de nacer: En este contexto se mostró que cantidades pequeñas de proteínas alimentarias consumidas por las mujeres embarazadas pueden alcanzar el feto a través de la placenta. De hecho, se especuló que los fetos pueden ya sintetizar la IgE temprano durante el embarazo y puede detectarse en la sangre del cordón umbilical.

La otra posibilidad es una sensibilización temprana después del embarazo por medio de la ingesta de LV. No obstante, aún es controversial la discusión si el contacto temprano con proteínas de LV lleva a sensibilización o a tolerancia clínica a la LV. Aún está en marcha el debate si los bebés deben amamantarse de forma exclusiva. Es interesante que también se reportara sensibilización a la proteína de la leche humana. La ingesta oral u otros mecanismos de sensibilización como sensibilización a través de la piel o inhalación se consideraron.

Las reacciones clínicas usualmente inician muy temprano en la vida, después de suspender la lactancia materna y la LV se introduce en la dieta, mientras que sólo en casos raros los síntomas aparecen aún durante la lactancia.

Además de los mecanismos asociados a la IgE también pueden ocurrir mecanismos de hipersensibilidad a la LV no mediados por IgE pero son difíciles de diagnosticar. Los síntomas no asociados a la IgE se caracterizan por un inicio tardío, alrededor de 2 horas a varios días después del consumo de la LV. Los pacientes que sufren de este tipo de hipersensibilidad no tienen IgE específica circulante para la LV y muestran resultados negativos en la prueba cutánea por escarificación. Se estima que alrededor de 0.5% de todos los infantes sufren de APLV no mediada por IgE, mientras que parece ser más común en los adultos. Los síntomas clínicos afectan principalmente el sistema gastrointestinal e incluyen enterocolitis, proctocolitis, enteropatía, síndrome del intestino irritable, esofagitis eosinofílica y estreñimiento. El rol de los alérgenos de la leche en el reflujo gastroesofágico, el cólico del infante y el estreñimiento está aún en debate y necesita más investigación. Los síntomas respiratorios tardíos incluyen la hemosiderosis pulmonar, tos crónica, taquipnea, sibilancias y crépitos. Algunas veces la dermatitis atópica aparece como un síntoma crónico después de la ingesta de LV. La hipersensibilidad a la LV en infantes puede asociarse con hemosiderosis pulmonar y presentar síntomas crónicos después de la ingesta de LV como fiebre recurrente, pérdida de peso y falla para progresar.

El mecanismo preciso que lleva a una forma de APLV no mediada por IgE está aún en debate. En principio, varios mecanismos inmunológicos pueden ser responsables por reacciones no mediadas por IgE a las proteínas de la LV. Los síntomas pueden ser causados por respuestas específicas de las células T a la leche de vaca, los mecanismos mediados por anticuerpos pueden comprender los mecanismos de hipersensibilidad tipo II y III como CMCAD (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos) o activación del complemento. Además, se asume que el desequilibrio entre Th1/Th2 tiene un impacto. Mientras que la prueba de atopia por parche cutáneo que mide la respuesta de las células T a los antígenos, puede ser útil para evaluar la repuesta de las células T, ni la medición de IgA o IgG son útiles para diagnosticar una APLV no mediada por IgE.

También es posible que los pacientes que sufren de manifestaciones mixtas tengan reacciones desencadenadas y no por la IgE. Tanto los mecanismos humorales y/o mecanismos mediados por células pueden producir síntomas, como manifestaciones agudas y crónicas. Las manifestaciones clínicas pueden aparecer como dermatitis atópica y gastroenteropatías eosinofílicas (esofagitis y gastroenteritis).

1.4 El espectro de los alérgenos de la leche de vaca

La leche de la vaca tiene alrededor de 30-35 g de proteínas por litro e incluye más de 25 proteínas diferentes pero sólo algunas de ellas se consideran alergénicas. La tabla 1 provee un resumen corto de los alérgenos conocidos de la LV y sus características. Por medio de la acidificación de la leche cruda descremada a un pH de 4.7 a 20 grados centígrados de temperatura se pueden obtener dos fracciones: El coágulo que contiene la proteína caseína que corresponde a 80% y el lactosuero (proteínas del suero) que representan 20% del total de las proteínas de la leche. La fracción de caseína (Bos d 8, Bos domesticus) consiste de cuatro proteínas que corresponden a diferentes porcentajes de la fracción total: αS1-caseína (Bos d 9, 32%), αS2-caseína (Bos d 10, 10%), β-caseína (Bos d 11, 28%), y κ-caseína (Bos d 12, 10%) la αS1-caseína es el alérgeno más importante de la fracción de caseína. Los alérgenos encontrados en la fracción del suero son la α-lactoalbúmina (Bos d 4), β-lactoalbúmina (Bos d 5), inmunoglobulinas (Bos d 7), albúmina bovina sérica (BSA, Bos d 6) y trazas de lactoferrina (Bod d lactoferrina). La α-lactoalbúmina y la β-lactoalbúmina son los alérgenos más importantes en la fracción del suero, y corresponden a 5% y 10% del total de las proteínas de la leche. Sólo hay unos reportes que describen alergia a las proteínas menores del suero como las inmunoglobulinas, BSA y lactoferrina.

Un importante problema de la APLV es el hecho que la respuesta de IgE humana a las proteínas de la LV se caracteriza por una gran variabilidad y no se identifica un solo antígeno o estructura particular que cuente como la principal estructura alergénica de la leche. La sensibilización a varias proteínas ocurre en 75% de los pacientes con APLV, con una gran variabilidad en la especificidad y la intensidad de la respuesta por IgE. Los alérgenos reconocidos con más frecuencia parecen ser los más abundantes en la LV, nombrados caseínas, β-lactoalbúmina y α-lactoalbúmina. Para determinar el alérgeno clínicamente más relevante será necesario realizar estudios extensos de unión de la IgE en grandes poblaciones clínicamente bien definidas de pacientes alérgicos a la LV y determinar la respuesta alergénica de cada componente alergénico de forma individual. Actualmente aún hay mucha controversia sobre la prevalencia de la reactividad de la IgE a ciertas proteínas de la LV. Una de las razones para lo anterior puede ser que los grupos de estudio se seleccionaron de acuerdo a diferentes criterios y por lo general fueron muy pequeños.

1.4.1 Alérgenos en la fracción de caseína

Las cuatro caseínas (αS1, αS2, β y κ-caseína) forman agregados ordenados denominados micelas. Estos complejos unen minerales esenciales como el fosfato de calcio, que de otra manera se precipitaría y no sería fácil de digerir. Las micelas de caseína son agregados esféricos con un diámetro entre los 100 y 300 nm. La α- y la β-caseína forman el interior de la caseína mientras que la κ-caseína se ubica en la superficie. Las cuatro moléculas de caseína tienen muy pocas similitudes pero todas son proteínas fosforiladas y comparten características biofísicas como la resistencia al calor. Aún no se determina la estructura tridimensional individual de cada caseína debido a su estructura altamente pleomórfica. Los pacientes alérgicos a la LV normalmente se sensibilizan a varias de las diferentes proteínas de caseína. Además, hay similitudes de más de 90% en la secuencia de aminoácidos en las caseínas de los diferentes mamíferos, como la cabra, la oveja, y en consecuencia una extensa reactividad cruzada pero existen reportes de sensibilización selectiva a la caseína de ciertos mamíferos.

Las características alergénicas se investigaron en detalle para el antígeno mayor la αS1-caseína, el cual se expresó en forma recombinante en la Escherichia coli. Análisis espectroscópicos de LV muestran un pliegue primario β en la estructura que mantiene dicha forma aún al calentar la proteína hasta 55 ºC. No obstante, las caseínas son fácilmente digeribles en el intestino lo cual es una característica inusual para alérgenos importantes.

Al utilizar péptidos y fragmentos de epítopos recombinantes se pueden rastrear los alérgenos mayores y menores de la LV. A diferencia de los alérgenos respiratorios, que tienen principalmente epítopos conformacionales, se identificaron varios epítopos lineales en los alérgenos alimentarios. Varios epítopos secuenciales se distribuyen a lo largo de la αS1-caseína. No obstante, varios experimentos mostraron que las moléculas intactas de αS1-caseína o fragmentos reactivos más grandes a la IgE son los principales responsables en producir reacciones alérgicas. La αS2-caseína, la β-caseína y la κ-caseína se caracterizan según la distribución de sus péptidos pero no hay mucha información sobre su actividad alergénica.

1.4.2 Alérgenos del suero

La β-lactoglobulina es la principal proteína del suero en la mayoría de las especies de mamíferos pero no se encuentra en la leche de los roedores y los humanos. Es una pequeña proteína con un peso molecular de 18.3 kDa, constituida por 162 aminoácidos y se encuentra naturalmente en forma dimérica. La determinación de la estructura por cristalografía de rayos X así como por técnica de NMR muestra una forma globular constituida por 8 hebras β antiparalelas en barril con una hélice α de 3 giros en la superficie externa y 9 hebras β que flanquean la primera hebra. La función de esta proteína de la leche no se determinó aún pero pertenece al grupo de las lipocalinas, una súper familia de proteínas que une ligandos hidrofóbicos como el colesterol y la vitamina D2. Hay dos isoformas mayores de β-lactoglobulina, la variante genética A (BLGA) y la B (BLGB), que difieren en los aminoácidos 64 y 118 (acido aspártico y valina en la BLGA, glicina y alanina en la BLGB). Se mostró que los puentes de disulfuro le dan estabilidad contra las proteasas y la hidrólisis ácida. El potencial alergénico se atribuye a su extrema estabilidad y al hecho que la β-lactoglobulina no se encuentra en la leche humana. No obstante, datos reciente indican que la α-lactoalbúmina es el alérgeno más importante en el suero.

La α-lactoalbúmina es una proteína monomérica pequeña (14 kDa), ácida y unida al calcio que se estabiliza por cuatro puentes de disulfuro. Funciona como un agente regulador en el sistema  de la galactosiltransferasa que sintetiza la lactosa y puede interactuar con membranas de lípidos, ácido esteárico y ácido palmítico. Una forma multimérica de la α-lactoalbúmina puede producir apoptosis en tumores pero no en células normales.

La α-lactoalbúmina es una de las moléculas de proteína mejor descritas y caracterizadas en la ciencia debido a su habilidad de pasar a un estado de glóbulo derretido en un pH ácido y a un estado apo (estado sin calcio) bajo temperaturas elevadas. Lo anterior lo describió Dolgikh por primera vez en 1981 como un estadio compacto con fluctuaciones a una estructura cuaternaria.

Los análisis de secuencia mostraron un grado alto de similitud entre la secuencia de los aminoácidos de la α-lactoalbúmina de la vaca a los sujetos humanos y roedores, en un rango aproximado de 75% de similitud. Aún más, la α-lactoalbúmina muestra una estabilidad térmica elevada y capacidad de plegado.

Similar a los alérgenos del polen Aln g 4, Bet v 3, Bet v 4, Phl p 7, el alérgeno del pescado la parvoalbúmina y el alérgeno de la cucaracha Bla g 6, la α-lactoalbúmina pertenece a la familia de las proteínas unidas al calcio. Hasta el momento, los alérgenos unidos al calcio descritos son miembros de las proteínas mano EF que se unen al calcio, que se caracterizan por dominios hélice-bucle-hélice que fijan al calcio constituidos por 12 aminoácidos. En contraste, la α-lactoalbúmina tiene un “bucle de unión codo Ca2+” que difiere del motivo típico mano EF debido a una estructura más compacta y la presencia de sólo 10 aminoácidos en el dominio. Dos dominios estructurales, un dominio hélice α grande en el extremo terminal N y un dominio pequeño hoja β en el extremo terminal C flanquean el asa unida al calcio, el cual está hecho de los residuos 79-88. En el otro lado del asa hay residuos de cisteína que forman 4 puentes de disulfuro y de esta manera cierran el asa y estabilizan la estructura de la α-lactoalbúmina. Con péptidos sintéticos fue posible ubicar los péptidos que se unen a la IgE en el alérgeno. Se encuentran principalmente en el extremo terminal N y C de la proteína que parece estar en la proximidad de la superficie de la α-lactoalbúmina y determina una zona reactiva a la IgE en la proteína. El agrupamiento de los epítopos de la IgE puede desempeñar un papel importante en el entrecruzamiento de los anticuerpos IgE en las células efectoras y puede influir en la actividad alergénica del alérgeno como también se describió para otros antígenos como Bet v 2, Phl p 5, Phl p1, Phl p 2 y Bos d 5, que también muestran grupos de epítopos de IgE.

La lactoferrina es una glucoproteína unida al hierro con 703 aminoácidos y un tamaño de 80 kDa que pertenece a la familia de la transferrina. Además de su función como un barrendero de radicales libres y como un antioxidante, tiene propiedades antimicrobianas y desempeña un rol importante en la defensa contra las infecciones.

La albúmina del suero bovino tiene 582 aminoácidos un peso de 66.3 kDa y contiene 17 puentes de disulfuro. La BSA desempeña un rol importante en el transporte, el metabolismo, la distribución de los ligandos y la presión osmótica de la sangre y la eliminación de radicales libres. Este alérgeno desempeña un rol en la APLV y la alergia a la carne de res.

2. Métodos para el diagnóstico de la alergia a la proteína de la leche de la vaca

Un artículo publicado de forma reciente por la WAO describe las guías diagnósticas para la APLV con gran detalle. El diagnóstico de la alergia a los alimentos inicia con una historia clínica detallada, seguida por estudios diagnósticos. Para probar si un paciente sufre de una alergia mediada por IgE es posible determinar anticuerpos IgE séricos específicos con el sistema CAP-FEIA o UniCAP (Phadia, Uppsala, Suecia). Las concentraciones altas de IgE específica a los alimentos se relacionan con un riesgo mayor de síntomas clínicos. La prueba cutánea por escarificación provee un método rápido para detectar sensibilización. Pero un test positivo no necesariamente prueba que el alimento es la causa y no demuestra de forma inequívoca una alergia mediada por IgE. Sólo puede confirmarse por la detección de IgE específica al alérgeno (por ejemplo, reacción falsa positiva en el paciente con urticaria ficticia). Las pruebas por parche se usan como herramienta diagnóstica para reacciones no mediadas por IgE después del consumo de leche de vaca pero no tienen un reactivo y una metodología de aplicación e interpretación disponible y estandarizada. La prueba de reto oral doble ciego con placebo controlado (DBPCFC) es el estándar de oro para el diagnóstico de alergias a alimentos, y también para la leche de vaca, la cual sólo puede realizarse después de retirar de la dieta el alimento sospechoso.

2.1 Prueba de reto a alimentos doble ciego con placebo controlado (DBPCFC)

Las pruebas de reto a alimentos doble ciego con placebo controlado son ensayos estandarizados y se realizan para obtener un diagnóstico claro y prevenir al paciente de dietas innecesarias. No obstante el número de clínicas de alergología que realizan una DBPCFC de forma rutinaria son pocas aún a nivel mundial. Durante esta prueba el paciente consume cantidades progresivamente mayores de LV como se describe en un protocolo estandarizado propuesto por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica en 2004. El reto se detiene tan pronto como aparecen reacciones adversas (prueba positiva) o después de que se consumió una cantidad considerable sin reacciones adversas (prueba negativa). Una prueba de reto abierta (no doble ciego o controlada con placebo) puede utilizarse para confirmar resultados negativos, en caso de resultados positivos se debe realizar una DBPCFC para excluir cualquier sesgo. En general, una prueba de reto se puede clasificar más fácil como positiva entre más pronto presente síntomas y más órganos y sistemas afecte. Por otra parte, un estudio hecho por Rolinck-Werninghaus mostró que los valores elevados de IgE específica para la leche de vaca, menor edad y dermatitis atópica son factores que predicen un resultado positivo en una prueba de reto. Además, es necesario retar al paciente hasta obtener síntomas claros y objetivos por medio de una respuesta máxima sin hacer daño al sujeto estudiado. Desafortunadamente, la DBPCFC no es adecuada para estimar el riesgo de una reacción después de consumir LV debido a que los factores desencadenantes no pueden excluirse pero si es útil para determinar la dosis mínima que desencadena una reacción alérgica aguda. A pesar del diagnóstico claro, este ensayo tiene varias desventajas: consume mucho tiempo, es costoso, sólo puede realizarse bajo supervisión y guía médica y tiene el riesgo de inducir una reacción anafiláctica grave.

2.2 Prueba cutánea por escarificación (SPT)

Una SPT es una posibilidad rápida y barata para detectar sensibilización en desórdenes mediados por la IgE. Para este propósito, se aplica un extracto comercial de LV o leche fresca o componentes alergénicos sencillos y un testigo con solución salina glicerina en la piel y se escarifica con una lanceta en la epidermis del paciente. Si el paciente tiene anticuerpos IgE específicos contra los alérgenos alimentarios, aparecerá una roncha mayor al control con salina. El valor predictivo negativo con leche fresca es excelente (>95%), desafortunadamente la especificidad de esta prueba es poca y no demuestra que el componente alimentario estudiado es el gatillo. Varios estudios trataron de establecer valores predictivos positivos (VPP) pero los resultados son conflictivos: Un estudio demostró que un diámetro de la roncha de 6 mm tiene un valor predictivo de 95% de una respuesta clínica en niños de 2 años de edad o menores y de 8 mm en niños mayores de 2 años.

Vanto et al encontraron un valor productivo de 79% para una roncha con un tamaño mayor o igual a 3 mm cuando los infantes menores de 1 año se escarificaron con fórmulas a base de LV. Otro grupo de investigación demostró un VPP de 92% en un diámetro de roncha igual o mayor a 8 mm similar a Sporik para niños mayores de años. Vrstege et al definieron un valor predictivo de 95% en un diámetro de roncha de 12.5 mm en niños de 22 meses de edad media cuando se escarificaron con leche fresca y Calvani et al un diámetro de 15 mm en infantes con una edad promedio de 3.6 años. En contraste, Costa et al encontraron que la prueba cutánea por escarificación tiene sólo 66.7% de VPP en niños con alergia a la LV entre el año y los cinco años de edad con una roncha mayor o igual de 3 mm y recomendaron el reto oral como el mejor método para diagnosticar APLV.

Cuando compararon extractos comerciales con leche fresca en las SPT, Calvani et al encontraron que la leche fresca muestra el mayor valor predictivo negativo donde la caseína muestra el mayor valor predictivo positivo. Otro estudio presentó las marcadas diferencias en la composición de proteínas entre extractos alergénicos crudos y disponibles comercialmente para SPT que conducen a diferencias en los resultados de la prueba. Estas diferencias y el hecho, que la solución para la prueba cutánea puede estar contaminada, enfatizan la necesidad para otras formas adicionales de pruebas diagnósticas, por ejemplo estudios in vivo con alérgenos purificados como soluciones simples o mixtas.

2.3 Prueba de parche cutánea (APT)

La APT se puede realizar en pacientes con dermatitis atópica o con síntomas gastrointestinales sin IgE específica y también en pacientes con reacciones tardías posteriores al consumo de leche. Para este uso los alérgenos se aplican, de manera usual en la espalda del paciente por 48 horas en un parche sellado y la respuesta de la piel se documenta después de remover el parche y después de otras 24-48 horas. Además este parche se recomienda para el diagnóstico de la esofagitis eosinofílica en adultos y niños y para el diagnóstico temprano de síntomas gastrointestinales posteriores al consumo de la LV en infantes de pretérmino. La APT puede ser de utilidad en predecir la tolerancia oral en niños con síntomas gastrointestinales que sufren de una APLV no mediada por IgE. Desafortunadamente no hay guías estandarizadas para la administración de los reactivos y la interpretación ni reactivos estandarizados. Por esta razón varios estudios que analizaron el valor diagnóstico de la APT aún recomiendan el uso paralelo de múltiples pruebas para el diagnóstico de la APLV.

2.4 Cuantificación de anticuerpos IgE específicos para la leche de vaca

Para esta prueba diagnóstica se debe obtener una muestra de sangre del paciente. En el siguiente paso, el suero del paciente se expone a una matriz sólida con alérgenos ligados (LV descremada) y luego detectados por otro grupo de anticuerpos marcados de forma específica para la fracción Fc de la IgE humana. Por la tanto, la sensibilidad de este tipo de determinación es muy alta. En algunas ocasiones, esta prueba da resultados positivos irrelevantes, lo que hace necesario incluir siempre la historia clínica en la interpretación de los resultados del estudio. Este ensayo de anticuerpos IgE se ofrece por Phadia (ImmunoCap System), Siemmens Healthcare Diagnostics (Immunolite), Hicor Biomedica (HYTEC-288) y otras compañías.

El grupo de Sampson fue uno de los primeros equipos de investigación que describió el valor predictivo de las mediciones de la IgE. Su grupo encontró que 95% de los pacientes con niveles mayores a 15 kUA/L de IgE específica para la leche de vaca van a tener síntomas durante una prueba de reto oral. Estudios adicionales por otros grupos reportan un valor diagnóstico de 90% para la alergia de la leche fue 1.5 kUA/L (edad 13-18 meses), 6 kUA/L (edad 19-24 meses) y 14 kUA/L (edad 25-36 meses). En contraste, otro grupo de estudio determinó un valor diagnóstico de 95% de probabilidad de alergia a la LV en 46 kUA/L. Van der Gugten describió el valor diagnóstico de 95% para la IgE a la LV en 7.5 kUA/L para infantes menores de 2.5 años de edad y el grupo de Komata determinó una probabilidad de 95% para fallar un reto oral en 5.8 kUA/L (menos de 1 año de edad), 38.6 kUA/L (13-24 meses) y 57.3 kUA/L (menores de 2 años). Las diferencias se deben principalmente a las diferencias en los criterios de selección, la edad de los participantes y los criterios para pasar o fallar un reto oral.

A pesar de que este estudio diagnóstico tiene una sensibilidad alta, los pacientes que sufren de una APLV no mediada por IgE no pueden captarse con este análisis y tienen que estudiarse con DBPCFC.

3. Perfeccionamiento del diagnóstico

3.1 Alérgenos naturales purificados y recombinantes de la leche de vaca

La mayoría de pruebas diagnósticas se basan en extractos alergénicos naturales carentes de suficiente calidad, como la falta de alérgenos importantes, la presencia de contaminantes y componentes indefinidos no alergénicos que llevan a un diagnóstico inadecuado de APLV. En los últimos años se puso mucho esfuerzo en la identificación y la caracterización de los alérgenos relevantes de la leche.

Hoy en día, las moléculas puras de alérgenos derivadas de extractos alergénicos naturales o producidos por expresión recombinante permiten precisar el diagnóstico con la identificación de los alérgenos que provocan la enfermedad. Por lo tanto, el ARN mensajero se aisla de la glándula mamaria de bovinos y se transcribe en ADN. Estas secuencias que codifican alérgenos se clonan en vectores y se expresan en diferentes sistemas de expresión, principalmente en E.coli pero también en células de insectos si se necesita modificaciones postranscripción. Con antígenos puros y bien caracterizados es posible levantar un plano de la IgE, la IgG y los epítopos con el suero de pacientes alérgicos a la LV. El conocimiento de la estructura, las características y la ubicación de los epítopos mejora no sólo la investigación de los mecanismos subyacentes de la alergia sino también el desarrollo de pruebas diagnósticas. Además, los alérgenos recombinantes pueden producirse en cantidad abundante y libre de endotoxinas. Otra ventaja es la ausencia de carbohidratos en los alérgenos expresados en la E.coli por lo que no hay reconocimiento por anticuerpos IgE específicos a carbohidratos que lleven a resultados irrelevantes. Cuando se usan alérgenos recombinantes en el diagnóstico se tienen antígenos de una calidad definida y concentración compuesta por un solo tipo de antígeno mientras que las preparaciones de alérgenos naturales pueden ser una mezcla de diferentes tipos de antígenos con diferentes actividades biológicas. En especial en el caso de la alergia a la LV, la αS1-caseína y la α2-caseína pueden obtenerse de forma separada por medio de tecnología de recombinación, lo cual no es posible por medio de procedimientos de purificación de extractos de LV. Estos alérgenos puros no sólo mejoran el diagnóstico, también facilitan un importante progreso del diagnóstico basado en extractos al resuelto por componentes (CRD). Además, el uso de proteínas recombinantes purificadas permite la identificación de alérgenos con reactividad cruzada y explica los síntomas alérgicos después del consumo de varios alimentos. No obstante, no todas las proteínas expresadas en la E. coli tienen características comparables a sus contrapartes naturales o tienen el plegamiento correcto. En algunas ocasiones es necesario utilizar sistemas de expresión eucariota para obtener proteínas con el plegamiento correcto.

Las proteínas de leche α-lactoalbúmina, β-lactoglobulina, αS1-caseína, αS2-caseína, β-caseína y κ-caseína se expresaron en la E. coli y se probaron en varios estudios con respecto a su pureza, plegamiento y actividad de la IgE. En el futuro va ser posible usar un solo alérgeno recombinante o una mezcla de varios alérgenos recombinantes de la leche de vaca que tienen el repertorio de alérgenos y todos los epítopos de la IgE relevantes pero carecen de los materiales no alérgicos perturbadores como ya se mostró para la alergia al polen de los árboles y pastos.

Aún más, este acercamiento tecnológico permite el diseño de estrategias, por ejemplo terapias para alergias con derivados hipoalergénicos.

3.2 Diagnóstico resuelto por componentes (CDR) y tecnología de análisis en micromatrices

Los sistemas de pruebas por serología actualmente en uso en la práctica clínica como ELISA, RAST o CAP-FEIA no son adecuados para el diagnóstico resuelto por componentes debido a que se diseñaron como pruebas diagnósticas individuales de alergia y se necesitaría una gran cantidad de suero de pacientes, tiempo y trabajo y son caros. En los últimos años, el progreso en el campo de la biología molecular, la bioquímica y la biotecnología llevó al desarrollo de chips de análisis de proteínas en micromatrices y otras múltiples tecnologías. Las técnicas de análisis de proteínas en micromatrices disponibles actualmente en el comercio permiten la detección de la reactividad de la IgE a 103 moléculas alergénicas (ImmunoCAP ISAC-CRD 103, Phadia Uppasala, Suecia) de uso diario y aún más alérgenos en estudios de investigación.

En general, las plataformas personalizadas de análisis en micromatrices contienen alérgenos de LV naturales o recombinantes y sus péptidos. Estos componentes se rocían en membranas de nitrocelulosa o superficies de vidrio activado en triplicado.

Los análisis de proteínas y péptidos en micromatrices son herramientas diagnósticas nuevas que permite medir los niveles de IgE e IgG para alérgenos de la LV y clasificarlos en alérgenos mayores y menores. En especial con los análisis de péptidos en micromatrices es posible determinar la diversidad de anticuerpos de tipo IgE que se unen a epítopos secuenciales. Estas pruebas ayudan a estudiar el desarrollo de la respuesta alérgica inmunitaria temprano en la infancia y permiten el monitoreo de la respuesta inmunitaria durante la inducción natural de la tolerancia. El conocimiento de los sitios de reconocimiento de la IgE permite el diseño de vacunas para la alergia. Debido al enorme potencial de estas pruebas, los estudios con técnica de análisis en micromatrices aumentaron. En un estudio reciente se mostró que la combinación de técnica de análisis en micromatrices con pruebas de liberación de mediadores permite predecir la presencia y la gravedad de los síntomas clínicos y además provee información diagnóstica adicional sobre la posibilidad de superar la alergia. Muchos otros estudios confirmaron que el CDR con alérgenos caracterizados y puros es útil en predecir la presencia de alergia en comparación con otros extractos aunque la IgE específica para la LV es ya un buen marcador pronóstico de superación de la alergia. Los análisis en micromatrices tienen una buena habilidad para predecir los resultados de las pruebas de reto a alimentos lo que podría reducir el número de retos en el futuro. Beyer et mostraron que la unión de los anticuerpos IgE a distintos epítopos de los alérgenos de LV es un indicador para una APLV persistente. Se necesitan mucho más estudios bien diseñados para correlacionar el diagnóstico molecular y los marcadores biológicos con los patrones de reconocimiento de la IgE y los síntomas clínicos de los pacientes. Por un lado, es necesario considerar que los anticuerpos IgG que compiten quizá influyan en la unión a la IgE al competir con la IgE por el alérgeno en especial cuando se ven concentraciones pequeñas de alérgenos de la LV. Esto tiene que tenerse en mente cuando se determinan cambios en los niveles de IgE durante el curso de la inmunoterapia, la cual induce niveles altos de anticuerpos de tipo IgG. Por otro lado, la interferencia de los anticuerpos IgG con la IgE es más similar a la situación in vivo, por ejemplo las pruebas cutáneas por escarificación.

El uso rutinario de la tecnología de análisis en micromatrices permitirá determinar los perfiles de reactividad de los individuos alérgicos a un gran número de agentes alergénicos causantes de enfermedad con un solo estudio que requiere sólo un pequeña cantidad de suero del paciente, lo cual es de particular importancia en el caso del diagnóstico de la alergia a la leche en infantes y niños. Una buena caracterización de la reactividad de la IgE del paciente que incluye la determinación de reacciones cruzadas a alérgenos puede representar el primer paso hacia el desarrollo de nuevas estrategias inmunoterapéuticas para la APLV similar a esas desarrolladas en base a los alérgenos recombinantes para alergias respiratorias. Otra aplicación es estudiar el rumbo de los perfiles de reactividad de la IgE.

3.3 Pruebas de liberación de mediadores y activación de basófilos

Diferentes métodos están disponibles hoy en día para probar si los anticuerpos IgE son no sólo capaces de unirse a los alérgenos sino también de generar la liberación de mediadores con el fin de evitar una prueba de provocación. En los ensayos de liberación de histamina y leucotrienos C4 por los basófilos, los basófilos se incuban en diferentes concentraciones de alérgenos que cruzan con la IgE unida a los receptores FcεRI y provocan la liberación de mediadores. Para este propósito, los basófilos de pacientes sensibilizados, los basófilos despojados de la IgE de donadores sanos, los linajes celulares de basófilos o los linajes de células animales a los que se les adhirieron receptores alta afinidad a la IgE de humana se incuban con suero del paciente que contiene anticuerpos IgE. La liberación de los mediadores se mide por ensayos radioinmunes o ensayos de inmunoabsorción ligada a enzimas. Otro método de prueba incluye la medición de la activación de los basófilos inducida por alérgenos por citometría de flujo mediante el análisis de los marcadores de activación CD203c o CD63. Estas pruebas con basófilos ayudan a determinar el curso clínico de la APLV y tomar la decisión si se debe realizar una prueba de reto.

Una estrategia prometedora para el diagnóstico de la APLV es la combinación de dos técnicas: el análisis en micromatrices y los ensayos de activación de basófilos. Como lo realizaron Lin et al, los análisis en micromatrices se expusieron a células sanguíneas efectoras acarreadoras de IgE para representar un ensayo in vivo muy cercano a los mecanismos que se llevan a cabo durante una reacción alérgica. Otro abordaje que combina tecnología de análisis en micromatrices con ensayos de liberación de mediadores permitió predecir la superación de la alergia.

En orden de establecer los ensayos de liberación de mediadores como una prueba diagnóstica es necesaria la estandarización de los extractos de alérgenos y también el procedimiento (la concentración de células y alérgenos, los tiempos de incubación, los valores de corte, el control de calidad de los reactivos, los  métodos).

3.4 Anticuerpos IgG e IgA

La medición de anticuerpos IgE específicos para la leche de vaca se transformó en un método estandarizado de ensayo, diferente a las reacciones de hipersensibilidad no mediadas por IgE, donde los sistemas de pruebas in vivo o basados en anticuerpos aún son controversiales.

La idea de analizar la IgG cuando la IgE es carente se basa en observaciones hechas a inicios de la década de 1980 que la IgG4 puede producir la liberación de mediadores de los basófilos. Los estudios que trataron de investigar los niveles de IgG e IgA para la proteína de la LV en individuos alérgicos y sanos obtuvieron resultados controversiales. En el estudio de los autores, los niveles de subclases de anticuerpos IgG1-4 e IgA para αS1-caseína, αS2-caseína, β-caseína, κ-caseína, α-lactoalbúmina y β-lactoalbúmina recombinantes purificadas, se determinaron en diferentes grupos de pacientes por ELISA. No fue posible distinguir pacientes intolerantes a la proteína de la LV de personas sin intolerancia a la proteína de la LV, lo que está de acuerdo con la posición del documento de Stapel que se opone al diagnóstico de intolerancias alimentarias por pruebas de IgG.

4. Terapia y Prevención

4.1 Tratamiento dietético y eliminación de la leche de la vaca

El tratamiento actual de la APLV es la eliminación de la LV de la dieta. Después de obtener una historia clínica detallada y la identificación de los componentes desencadenantes de la alergia por pruebas in vitro específicas para la leche de vaca, la LV necesita excluirse de la dieta bajo supervisión médica. Algunos pacientes que sufren de APLV pueden tolerar cantidades pequeñas de leche de vaca extensamente cocida o calentada. Un estudio publicado de manera reciente mostró que la tolerancia a productos lácteos cocidos es un indicador pronóstico para desarrollar tolerancia a la LV y la inclusión de productos de LV cocida en la dieta diaria tiene una influencia positiva en el desarrollo de la tolerancia. Es necesario que el médico tenga en mente un seguimiento de la mejoría de los síntomas, las deficiencias nutricionales, el aumento del costo, y el tiempo esperado cuando se selecciona una dieta adecuada. En la APLV que afecta en especial a infantes, se les recomienda a los padres administrar fórmulas de leche hasta los 2 años de edad. En general, las fórmulas extensamente hidrolizadas (fEH) son la alternativa más adecuada y son toleradas por 95% de los niños alérgicos a la leche. Comparado a las fórmulas de aminoácidos, las fEH son más baratas y muestran resultados similares. Sólo en caso de persistencia de síntomas, necesitan prescribirse las fórmulas de aminoácidos. Es importante administrar una dieta bien balanceada con una proporción adecuada de calorías/proteínas, composición de aminoácidos y fuente de calcio. La reintroducción al superar la APLV también debe realizarse bajo guía médica.

Un estudio publicado de forma reciente muestra que la prueba APT no invasiva para la leche puede utilizarse para un diagnóstico temprano de APLV en infantes pretérmino y ayuda a decidir qué tipo de fórmula (Fórmula estándar de LV, fórmula extensamente hidrolizada de LV, fórmula basada en aminoácidos) se debe administrar.

Otro aspecto importante que debe tenerse en mente es que la leche de otros mamíferos a menudo se propone como un sustituto adecuado para la leche de vaca. Sin embargo, varios reportes de caso y estudios mostraron que hay una similitud alta en la secuencia de aminoácidos entre los alérgenos de la leche de vaca, cabra y oveja. Por lo tanto leche de la oveja o la cabra no es una alternativa apropiada para la mayoría de infantes con APLV. La leche de yegua, camello y burro difiere de la leche de la leche de vaca con respecto a su composición proteica y por lo tanto es mejor aceptada. Sólo existen algunos reportes que describen la reactividad clínica y la sensibilidad en humanos; sin embargo, la relevancia clínica aún no se conoce.

Los pacientes con APLV no deben incluir productos derivados de la LV como queso, yogurt, mantequilla y crema en su dieta. Aparte de la leche de los mamíferos también la fórmula de soja tiene que consumirse con cuidado. Hasta en 15% de los infantes con APLV, la leche de soja produce síntomas debido a su potencial alergénico alto. Con una frecuencia similar, los pacientes con APLV sufren de alergia a la carne de res, debido a la BSA, que está presente en ambos alimentos. La BSA no solo está presente en la leche y la carne de res, sino que también está en la caspa de la vaca, lo que genera algunas veces alergia y síntomas respiratorios después de que un paciente con APLV tiene contacto con las vacas.

4.2 Tratamiento médico

El tratamiento de la APLV incluye antihistamínicos orales para reacciones cutáneas y digestivas y un autoinyector de epinefrina para reacciones sistémicas o respiratorias.

Otros tratamientos no específicos incluyen el uso de anticuerpos monoclonales anti-IgE que ayudan a reducir los anticuerpos IgE libres en la sangre de los pacientes alérgicos. Esto lleva a una reducción de la activación de los basófilos y un incremento en el umbral de la dosis. Además, se estudió la administración de probióticos que favorecen la colonización del tracto gastrointestinal en individuos alérgicos a la LV. Sin embargo su efecto benéfico está aún en debate, aunque algunos estudios apuntan a una disminución de la gravedad de la enfermedad atópica, reducción de la inflamación, y una inducción rápida de tolerancia cuando los probióticos se añaden a las fórmulas extensamente hidrolizadas. Otras formas de tratamiento no específico a los alérgenos incluyen la administración de hierbas chinas o la terapia con citocinas.

4.3 Inmunoterapia (IT) y estrategias futuras para inmunoterapia específica.

A pesar de que el tratamiento inmunoterapéutico tiene una larga historia y está bien consolidado para las alergias respiratorias, intentos para reducir los síntomas alérgicos a los pacientes con alergia a los alimentos con inmunoterapia subcutánea se probaron para la alergia al maní pero se detuvieron por reacciones adversas graves. Hasta el momento, no hay una terapia aprobada en el mercado. Otras posibilidades de tratamiento inmunomodulador son: la inmunoterapia sublingual u oral o las inyecciones más seguras con alérgenos recombinantes con alergenicidad disminuida. Por lo que se deben de realizar estudios que comparen las consecuencias y la efectividad de las diferentes inmunoterapias en comparación con el riesgo beneficio.

Un intento de inmunoterapia en la APLV podría ser el desarrollo de una vacuna que contiene derivados hipoalergénicos recombinantes de los alérgenos mayores de la LV que tienen la mayoría de epítopos de las células T pero carecen de los epítopos de la IgE. Debido a la inmunogenicidad de los hipoalérgenos se puede inducir el bloqueo de los anticuerpos IgG. El enfoque de la mutagénesis dirigida a sitios ya se aplicó para el alérgeno mayor de la manzana Mal d 1, en el que se realizaron mutaciones de 5 puntos. La molécula artificialmente modificada mostró una reactividad reducida a la IgE, actividad alergénica en la liberación de histamina por los basófilos, y una alergenicidad más baja cuando se probó en una DBPCFC. No obstante se necesita tener cuidado en que las modificaciones en las proteínas no resulten en la formación de nuevos epítopos.

En forma similar, la introducción de 2 mutaciones en el dominio que fija al calcio del alérgeno mayor del pescado Cyp c 1 resultó en una molécula con reactividad reducida a la IgE y actividad alergénica cuando se probó en ensayos de liberación de histamina por basófilos y pruebas cutáneas por escarificación. Esta molécula se encuentra ahora bajo prueba en pacientes del programa de investigación europeo FAST.

Otros abordajes como los péptidos de células T, las proteínas de fusión portadoras de péptidos y las vacunas genéticas fueron hasta ahora sólo probados para alérgenos respiratorios pero no para alérgenos alimentarios. La idea detrás del concepto de los péptidos de células T es aplicar epítopos de células T sin epítopos de IgE, que deben ser capaces de estimular alérgenos específicos de las células T. El objetivo principal de los epítopos unidos a portadores  (es decir, proteínas VP1 de la cabra derivadas de rinovirus, dominio PreS de la hepatitis) es la reducción de las reacciones inmediatas y de fase tardía durante el tratamiento, junto con el estímulo de portadores específicos de células T, que proporcionan ayuda para la introducción de anticuerpos IgG bloqueadores. Además, la producción de células T reguladoras que llevan a la tolerancia permanente  también se investigó.

4.4 Inmunoterapia oral (OIT)

La inmunoterapia oral mostró alguna mejoría prometedora en la calidad de vida de los pacientes con APLV grave y persistente. No obstante, no se recomienda para uso rutinario en la práctica debido a la ausencia de estudios controlados, protocolos estandarizados y medición de los resultados. Varios grupos de estudios investigaron el efecto benéfico de la OIT y encontraron resultados interesantes: En general se hacen incrementos de la dosis de LV en una secuencia especial: dosis inicial en escalada en un ambiente controlado, luego consumo regular de dosis tolerada durante la fase de inducción la cual es seguida de dosis de mantenimiento en la casa. Estudios en animales mostraron que dosis altas de antígenos generan una ausencia de respuesta por la anergia o la eliminación de antígenos específicos de los linfocitos T, mientras que la administración continua de dosis bajas produce células T reguladoras. El éxito de la inmunoterapia oral para la LV varía de 37% a 70%. Longo et al mostraron que la inmunoterapia oral es un tratamiento eficiente en la alergia a la LV en niños con reacciones sistémicas graves por crear tolerancia en 36% de 30 niños tratados. Además fue posible generar un nivel más alto del umbral de LV aceptada (5-150 ml) en 54% de los pacientes. En el estudio de Skripak et al la inducción de IgG específica, predominantemente IgG4, podría demostrar un resultado benéfico. A pesar que el umbral se incrementó en el grupo tratado, los niveles de IgE específica para la leche no cambiaron de forma significativa en el grupo control o el grupo de estudio. Narisety et al mostraron resultados similares con incremento en la tolerancia a la LV en el grupo tratado pero advirtieron de forma muy clara que las reacciones adversas fueron comunes y completamente impredecibles. Otro intento mostró que se puede inducir la desensibilización oral en combinación con el tratamiento con omalizumab de manera más rápida y sin efectos adversos en pacientes con alergia a la LV. Un estudio publicado de forma reciente mostró que la combinación de leche junto con interferón-γ aumenta el efecto de la tolerancia de la inmunoterapia oral por la estimulación de células B productoras de IL10 específicas a alérgenos.

Se necesitan diseñar protocolos estandarizados que incluyan la dosis óptima, el grado de protección, el tiempo ideal, la seguridad, la eficacia a diferentes edades y la gravedad de las reacciones adversas. Se sabe que los mecanismos que toman parte durante la inmunoterapia son una disminución en la IgE específica para la leche, una disminución en la liberación de mediadores por los basófilos y un incremento en los anticuerpos bloqueadores como la IgG4 y de forma eventual la producción de células T reguladoras.

4.5 Inmunoterapia sublingual (SLIT)

Durante esta terapia la leche se mantiene debajo de la lengua en concentraciones crecientes durante el periodo rápido y concentraciones continuas por semanas a meses durante el periodo de mantenimiento.

Un estudio investigó el efecto de la SLIT con LV en una pequeña cohorte de pacientes (n = 8), la leche se mantuvo debajo de la lengua por dos minutos. Este tratamiento mostró un aumento en el umbral de la dosis después de 6 meses. Otro estudio publicado de forma reciente por Keet et al comparó la eficiencia de la SLIT y la OIT y mostró que la OIT es más eficiente para la desensibilización a la LV debido a dosis mayores de tratamiento en el rango de varios gramos. No obstante, los efectos secundarios sistémicos fueron más comunes en la OIT que en la SLIT. Estudios próximos necesitan definir la dosis óptima para la SLIT para mejorar la eficacia.

4.6 Parche epicutáneo (EPIT)

Dentro de un estudio pequeño se mostró que el tratamiento de la alergia a la LV en niños con el parche epicutáneo con leche descremada en polvo aplicado por 48 horas cada semana por 3 meses indujo mayores niveles de tolerancia. No obstante, los efectos secundarios como el prurito y el eccema aparecieron a menudo y se desconoce el mecanismo inmunológico detrás de este tratamiento.

4.7 Prevención de la alergia a la leche de la vaca

Las guías europeas y americanas recomiendan la lactancia materna exclusiva por 4-6 meses y la introducción tardía de alimentos sólidos en los niños con riesgo atópico. No obstante, nuevos estudios mostraron que una introducción temprana de posibles alimentos alergénicos es benéfica y esos infantes sufren de APLV con menos frecuencia. Esto podría permitir diferentes estrategias de prevención en el futuro. Una estrategia podría ser la administración de fórmulas hidrolizadas que contienen péptidos tolerogénicos y probar si inducen tolerancia que pueda ser detectable por la ausencia de respuesta inmunitaria humoral o celular específica a los alérgenos. Otra opción podría ser alimentar a los infantes con fórmulas a base de LV suplementadas con probióticos lo que mostró tener un efecto benéfico en la reducción de la dermatitis atópica.

5. Conclusiones

El diagnóstico de la APLV se optimizó en los últimos años por la producción de materiales estandarizados de prueba como los alérgenos purificados naturales y proteínas recombinantes. Con el uso de alérgenos bien definidos y caracterizados fue posible avanzar del diagnóstico basado en extractos al diagnóstico resuelto por componentes que pavimentó el camino para un diagnóstico personalizado. Hasta el momento, el tratamiento actual es evitar la LV y la inmunoterapia oral se lleva a cabo sólo en escenarios especializados. El desarrollo de nuevas formas de inmunoterapia que reduzcan el riesgo de efectos adversos y sean más efectivas será una de las metas futuras.

Heidrun Hochwallner,Ulrike Schulmeister,Ines Swoboda, Susanne Spitzauer, and Rudolf Valenta. Cow’s milk allergy: From allergens to new forms of diagnosis, therapy and prevention. Methods. Mar 1, 2014; 66(1): 22–33.. doi:  10.1016/j.ymeth.2013.08.005. Open access.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz    Jefe y Profesor

Dr. José Antonio Buenfil López               Profesor

Dr. Adrián Yong Rodríguez                      Residente 2º Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann            Profesor