Alergia a antibióticos

INTRODUCCIÓN

Los antibióticos se pueden clasificar como β-lactámicos y no β-lactámicos. Los β-lactámicos contienen un anillo β-lactámico de 4 elementos y se dividen en 2 categorías mayores, las penicilinas (penames) y las cefalosporinas (cefemes), y los carbapenemes, monobactámicos, oxacefemes y clavames. Los antibióticos no β-lactámicos, tales como los macrólidos, las sulfonamidas, las quinolonas y los aminoglucósidos, son muy diferentes de forma tanto química como inmunológica.

PATOGÉNESIS DE LA ALERGIA A ANTIBIÓTICOS

Debido a que la mayoría de los antibióticos son de bajo peso molecular (es decir, demasiado pequeños para desencadenar una respuesta inmune), se asumió que el fármaco o su metabolito primero se une de manera covalente a una macromolécula, como una proteína sérica circulante para formar un conjugado multivalente, que entonces se procesa y presenta a los linfocitos T. Probablemente, el ejemplo más claro de esto ocurre con la penicilina, la cual puede unirse a los residuos de lisina de proteínas tales como la albúmina sérica. Esta unión ocurre porque el anillo β-lactámico se abre de manera espontánea y forma un conjugado covalente estable. La haptenación también puede ocurrir por medio de los grupos carboxil y tiol para formar determinantes antigénicos menores. Un proceso similar, aunque más lento y menos eficiente, ocurre con las cefalosporinas. En el caso del sulfametoxasol, el fármaco se vuelve reactivo mediante la modificicación del citocromo p450 a un intermediario nitroso que modifica los grupos tiol en las proteínas.

El nuevo fármaco conjugado experimenta el procesamiento del antígeno para formar un ligando nuevo pero pequeño del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), unido a las moléculas del CMH, en donde interactúa con células T específicas para el antígeno.

Sin embargo, no todos los antibióticos estimulan respuestas inmunitarias en esta forma. La interacción farmacológica o la hipótesis p-i sugiere que los fármacos químicamente inertes podrían unirse de manera no covalente a estructuras que interactúan con antígenos tales como el receptor de las células T o el CMH y causar estimulación directa de una respuesta inmunitaria. Este es el caso del sulfametoxasol. La interacción del fármaco con el receptor es altamente específica y podría, en algunos casos, presentar especificidad por ciertos receptores o alelos del CMH, lo que posiblemente explique las asociaciones genéticas de ciertas formas de hipersensibilidad a fármacos.

PRINCIPIOS GENERALES

La alergia a antibióticos parece ser muy común, de acuerdo al reporte de pacientes, con una prevalencia posiblemente tan alta como 5 a 10%. Sin embargo, muchos individuos etiquetados como alérgicos a fármacos, en realidad ya no son alérgicos o tal vez nunca lo fueron. Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos son respuestas adversas que se asemejan a las respuestas alérgicas y se categorizan como tipo B de acuerdo a la clasificación de Rawlings y Thompson. Hablando de manera estricta, sólo cuando se demostró un mecanismo inmunológico definitivo se debe considerar alérgica una reacción a un antibiótico; sin embargo, tales mecanismos no se pueden identificar para muchos fármacos, y con frecuencia se asume que las similitudes en presentación indican una base alérgica. Se realizaron intentos para acomodar estas reacciones en la clasificación de Gell y Coombs de tipo I (mediadas por inmunoglobulina E (IgE), tipo II (citotóxica, mediada por Ig-G o mediada por IgM), tipo III (complejos inmunes mediados por anticuerpos IgG) y tipo IV (mediada por células T específicas para el fármaco), la cual a su vez se subdivide en tipos IVa, IVb, IVc y IVd.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Por criterios clínicos, las reacciones de hipersensibilidad inducidas por antibióticos se pueden clasificar de forma simple como inmediatas o tardías. Las reacciones inmediatas pueden ocurrir de manera rápida, por lo general hasta 1 hora después del último consumo del fármaco y son mediadas con frecuencia por anticuerpos IgE ya presentes en el paciente. Estas pueden incluir urticaria, angioedema, broncoespasmo y síntomas gastrointestinales, rinitis, conjuntivitis y, como complicación más grave, anafilaxia y choque anafiláctico. Las reacciones no inmediatas se presentan después de 1 hora y pueden también consistir en urticaria y angioedema, exantemas morbiliformes comunes, eritema pigmentado fijo y reacciones tardías graves tales como dermatitis exfoliativa, pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP), síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Los antibióticos pueden causar también nefritis intersticial mediada por reacciones inmunitarias, hepatitis, neumonitis y vasculitis.

Las guías europeas actualmente clasifican las reacciones a fármacos como inmediatas, es decir, que ocurren en menos de una hora y tardías, las que ocurren después de 1 hora del último consumo del fármaco. Con frecuencia se asume que estos marcos de tiempo también sugieren la probable patogénesis, donde las reacciones rápidas son mediadas por la IgE y las reacciones tardías son el resultado de reacciones dirigidas por células T. Aún cuando existe evidencia de algunos estudios que esto quizá en ocasiones sea la situación, con respecto a reacciones no inmediatas que ocurren después de 1 hora,  la opinión de algunos expertos en el norte del continente americano y en Europa es que las reacciones, que ocurren hasta 24 horas después de la última ingesta de medicamento, quizá aún estén mediadas por IgE, según la situación individual.

Aunque las erupciones maculopapulares y morbiliformes pueden ser el resultado de respuestas rápidas por células T previamente sensibilizadas, las pruebas diagnósticas muestran que la reactividad cutánea en tales casos a menudo se retrasa por varias horas. Sería difícil explicar la presencia de habones y angioedema como una consecuencia de una respuesta mediada por células T que ocurre después de tan sólo 1 o 2 horas. Sin embargo, se puede argumentar que la clasificación previa proporciona cierta ayuda para determinar el tipo de pruebas cutáneas que deben utilizarse.

ABORDAJE DE LA ALERGIA A ANTIBIÓTICOS

Para evaluar la alergia a fármacos en un paciente, es necesario, más no siempre posible, obtener una historia clínica detallada, que incluya la naturaleza de la reacción, el tiempo entre el desarrollo de los síntomas y tanto el primero como el último consumo del fármaco y otros medicamentos concomitantes. También es útil conocer porqué se prescribió el antibiótico, ya que las reacciones a muchos antibióticos son más frecuentes en presencia de infecciones bacterianas (y a menudo virales) no comprobadas. Algunas enfermedades tales como el VIH y otras infecciones virales podrían aumentar la posibilidad del desarrollo de una reacción alérgica. Se intenta la confirmación del diagnóstico por medio de pruebas cutáneas, pruebas in vitro y reto de provocación a fármacos (RPF). Las pruebas se seleccionan según los antecedentes, la naturaleza de las reacciones y su tiempo estimado de inicio, ya sea inmediatas o tardías. Aún cuando las reacciones inmediatas se pueden abordar por medio de pruebas cutáneas, ensayos de IgE específica o citometría de flujo de activación de basófilos, para muchos antibióticos tales pruebas no están validadas, tienen una tasa alta de falsos negativos o simplemente no están disponibles. Las reacciones no inmediatas o tardías son todavía más difíciles de abordar, ya sea por pruebas intradérmicas de lectura tardía, pruebas de parche o pruebas de laboratorio especializadas tales como estudios de transformación de linfocitos o ensayos de liberación de citocinas. Aún cuando las pruebas cutáneas de lectura tardía se validaron para los antibióticos β-lactámicos, hay menos evidencia de su utilidad con otras clases de antibióticos. Las pruebas in vitro, cuando se encuentran disponibles, son menos útiles en pacientes cuya historia de alergia a antibióticos es anecdótica y pueden estar sujetas a resultados falsos negativos/positivos, como ocurre con el ensayo de InmunoCAP para penicilina, en donde los anticuerpos se dirigen contra feniletilamina, más que a la penicilina. La confirmación o exclusión de alergia a fármacos depende a menudo del RPF, por lo general cuando las pruebas diagnósticas son negativas, cuando hay antecedentes de una reacción no amenazante para la vida o grave y cuando existe una necesidad razonable de readministrar la droga sospechosa.

ANTIBIÓTICOS β-LACTÁMICOS

Las penicilinas y las cefalosporinas son los antibióticos que con más frecuencia causan reacciones alérgicas asociadas a antibióticos, debido a su capacidad de formar conjugados con las proteínas séricas y a su uso masivo. La alergia a penicilina es la alergia a fármacos reportada más a menudo, con una prevalencia de 5 a 10% en adultos y niños.

La benzilpenicilina se reemplazó de forma progresiva por la amoxicilia y, en menor grado por otras penicilinas como la principal causante de reacciones alérgicas y, de acuerdo a la experiencia europea, esto se asocia a menudo con alergia específica a las cadenas laterales. Hay evidencia en aumento que apoya el papel de las cadenas laterales como la parte más importante de la estructura del determinante alergénico. La evaluación de la anafilaxia inmediata a β-lactámicos combina pruebas cutáneas y ensayos específicos para IgE (cuando se sospecha que una penicilina es la causante) con un panel de reactivos comunes, que incluye reactivos clásicos de la penicilina, tales como peniciloil-polilisina (PPL), mezcla determinante menor (MDM) y amoxicilina así como otros β-lactámicos relevantes.

En tanto la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI)/Canal Europeo para la Alergia a Fármacos (ENDA) y en los Parámetros Prácticos de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología Clínica (AAAI), las pruebas cutáneas se consideran el mejor método para diagnosticar reacciones de hipersensibilidad inmediata a β-lactámicos. En pacientes con una historia reciente de reacción anafiláctica, parece razonable usar ensayos para IgE específica, cuando estos están disponibles, para evitar el riesgo de reacciones durante las pruebas cutáneas. La técnica de InmunoCAP es la técnica más validada para las penicilinas.

DIFERENCIAS EN LA PRÁCTICA ALREDEDOR DEL MUNDO

En Europa, las concentraciones más altas aceptadas para pruebas epicutáneas por escarificación y pruebas intradérmicas son de 5 x 10-5 M para PPL, 2 x 10-2 M para MDM, 25,000 IU/ml para benzilpenicilina (BP), 25 mg/ml para amoxicilina y otras penicilinas y 2 mg/ml para cefalosporinas. Tanto PPL como MDM están disponibles en algunos pero no todos los países europeos (DAP; Diater, Madrid, España), mientras que en Norteamérica, sólo PPL (PRE-PEN; AllerQuest LLC, West Hartford, CT, USA) está disponible de forma comercial. En algunos centros, el PPL y la MDM pueden prepararse de manera local, pero la estandarización es un problema en estos casos. Se estima que las pruebas cutáneas sólo con PPL y BP y sin usar el peniloato y peniciloato, podrían dejar de detectar a 10 a 20% de los individuos alérgicos a penicilinas, pero estudios en Norteamérica identificaron que el RPF después de las pruebas cutáneas sólo con PPL y BP produce una tasa similar de reacciones que aquellas vistas en pacientes que tuvieron pruebas negativas tanto para  PPL y BP como para el reactivo MDM. Lin y colaboradores estudiaron 243 pacientes con autorreporte de alergia a la penicilina, de quienes 20.6% reaccionaron a los derivados de BP, 9% sólo al peniloato y peniciloato y 5.8% a amoxicilina. Aún más sorprendentes fueron los hallazgos de Macy, en 241 pacientes con autorreporte de alergia a penicilina. Sólo 2 reaccionaron a bencilpeniciloil polilisina y al reto con penicilina o amoxicilina, sólo 1.66% reaccionó. La experiencia de uno de los autores, a lo largo de los últimos 3 años en Canadá, apoya estos hallazgos. En 350 pacientes con pruebas cutáneas negativas a PPL, BP y ampicilina, sólo un único paciente sufrió un exantema tardío pero leve después del reto con penicilina V o amoxicilina (Warrington, comunicación personal, 2013).

Parece claro que en los últimos 20 años, la incidencia de alergia comprobada a penicilina por sí misma, en pacientes que reportan alergia a penicilinas disminuyó de manera estable de una cantidad alta, aproximadamente 20%, a 5% o incluso menos. Sin embargo, la experiencia europea sugiere un papel cada vez mayor de los determinantes específicos para cadenas laterales en la alergia a penicilinas, en particular la amoxicilina. En Europa, la amoxicilina y la ampcilina de uso intravenoso se utilizan para las pruebas cutáneas, a concentraciones de 25 mg/ml. En América del Norte, aunque la ampicilina está disponible, se usa el trihidrato de amoxicilina, lo cual limita la concentración que puede prepararse para las pruebas a 4 mg/ml. Sin embargo, esto aún es aproximadamente equivalente a la concentración usada para los determinantes menores y los estudios de RPF mencionados de forma previa sugieren que los pacientes alérgicos no pasarán desapercibidos con la concentración menor.

En un artículo por Torres y colegas en el cual estudiaron 330 pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad inmediata a las penicilinas, se reportó que 78.3% de las reacciones iniciales fueron causadas por, ya sea amoxicilina o ampicilina. Sesenta y uno por ciento mostraron pruebas cutáneas positivas por lo menos a un reactivo. Hubo 11.5% de pacientes que tuvieron pruebas cutáneas negativas e InmunoCAP positivo, mientras que 14.8% tuvieron tanto las pruebas cutáneas como el InmunoCAP negativo, pero reaccionaron con el RPF (en 55% de los casos a amoxicilina). Por lo tanto, 12.1% tuvieron estudios de alergia a fármacos negativos. En un estudio por Montanez y colaboradores de 276 pacientes con historia de reacciones inmediatas a la combinación de amoxicilina/ácido clavuláncio , se identificó que 19.9% tuvieron pruebas cutáneas positivas, 62% de estos pacientes reaccionaron a amoxicilina y toleraron el reto a benzilpenicilina, mientras que 29% reaccionaron sólo al ácido clavulánico y toleraron la benziplenicilina y la amoxicilina. Ciento noventa pacientes no mostraron reactividad a ninguna de las pruebas. En contraste, Macy y Ngor identificaron una tasa de pruebas cutáneas positivas a PPL y BP en tan sólo 0.8% de 500 sujetos, donde sólo 4 (0.8%) sujetos de quienes tuvieron pruebas cutáneas negativas, presentaron reacción aguda en el reto. La diferencia parece relacionarse a la población estudiada, con reacciones inmediatas que ocurren en todos los sujetos positivos en los estudios por Torres y colaboradores, peo sólo en 10.4% en el estudio de Macy y Ngor.

Con relación a las cefalosporinas, se utilizan formas inyectables para las pruebas, por lo general 2 mg/ml o más. Se pueden preparar soluciones a partir de las cápsulas orales o píldoras. Sin embargo, dicho método no es tan directo como el uso de formas inyectables de los fármacos y requiere de una estandarización cuidadosa. Más a menudo, la especificidad de los anticuerpos IgE para cefalosporinas se dirige a los determinantes de las cadenas laterales, más que al anillo β-lactámico, excepto en las cefalosporinas de 1ª generación. Estudios realizados tanto en niños como en adultos con historia de reacciones inmediatas a estos antibióticos, identifican que la tasa de pruebas cutáneas positivas varía de 30.7% a 72.1%, con soluciones de 2 mg/ml. Sin embargo, el valor predictivo negativo de tales pruebas permanece indeterminado, más podría ser de aproximadamente 82%.

La hipersensibilidad mediada por IgE a β-lactámicos puede disminuir con el tiempo. Por lo tanto, en las guías europeas se recomienda que los pacientes que sufrieron reacciones inmediatas a los β-lactámicos y quienes tienen pruebas negativas en su primera evaluación, que incluye reto de provocación oral, se les repita la prueba de forma posterior. En uno de estos estudios, se mostró una tasa de resensibilización en la región de 27%, según las pruebas cutáneas, pero este estudio no se confirmó cuando se realizó el reto en los pacientes con pruebas cutáneas positivas. En este estudio, se presentaron retos positivos en un muy pequeño porcentaje de pacientes con pruebas cutáneas positivas y no de forma significativa más que la tasa observada en pacientes con pruebas cutáneas negativas. Estos datos se apoyan también por los hallazgos de Solensky y colaboradores, quienes identificaron que los pacientes con pruebas cutáneas negativas con una historia previa de alergia a penicilinas no se resensibilizaron después de 3 esquemas completos de tratamiento con penicilinas. Los Parámetros Prácticos de los Estados Unidos establecen que la resensibilización después del tratamiento con penicilina oral es rara, y por lo tanto, la prueba cutánea a penicilina no requiere repetirse de forma rutinaria en pacientes que toleraron uno o más esquemas de tratamiento con β-lactámicos. Persiste como posible que la resensibilización sea más frecuente después del tratamiento parenteral pero esta información no está disponible.

Es importante presentar el tema de qué es lo que se considera una prueba cutánea positiva en alergia a antibióticos, debido a las diferencias existentes entre Europa y Norteamérica. Esta diferencia es en particular un tema, al considerar que hay poca información disponible con respecto al RPF en pacientes con pruebas cutáneas positivas. En Europa, se considera una prueba cutánea positiva a los reactivos de β-lactámicos a aquella reacción que es por lo menos 3 mm o más grande que el control de solución salina, o un aumento de 3 mm o más en la prueba intradérmica; mientras que en Norteamérica, con respecto al Pre-Pen, una respuesta positiva se define como un aumento de 5 mm o más en ya sea la prueba cutánea o la prueba intradérmica.  ¿Qué es lo que se sabe de las tasas de reacción en pacientes con pruebas cutáneas positivas? Los datos más recientes provienen del estudio por Goldberg y Confino-Cohen, quienes usaron el criterio de un aumento de 3 mm en la reacción con pruebas epicutáneas y aumento de 5 mm en las pruebas intradérmicas. Siete de 67 pacientes con pruebas cutáneas positivas reaccionaron al reto con penicilina o amoxicilina (10.4%), mientras que 4 de 94 sujetos con prueba cutáneas negativas reaccionaron, con valores predictivos positivo y negativo de 10.4% y 95.7%, de manera respectiva. En una 2ª evaluación 2 a 5 meses después, el valor predictivo positivo de las pruebas cutáneas repetidas de acuerdo a la comparación con RPF fue de 2.9% y el valor predictivo negativo fue de 97.6%. Es importante remarcar que los pacientes en este estudio tuvieron reacciones no mortales a los β-lactámicos más de 3 años antes del abordaje de estudio por alergia, y por lo tanto, los resultados no pueden extrapolarse a aquellos individuos con reacciones de hipersensibilidad más recientes y de mayor gravedad.

Cuando se trata de pruebas cutáneas por sí mismas, los lineamientos europeos sugieren que éstas se pueden extender a lo largo de varios días, debido al riesgo de reacciones a consecuencia de la prueba cutánea en sí. Aún cuando, en ocasiones, un paciente puede reaccionar a las pruebas cutáneas con una reacción anafiláctica, es por lo general (pero no siempre) con más frecuencia con las pruebas intradérmicas y aún esto sería muy raro. Sería poco probable el resultado si las pruebas se llevaran a cabo sólo con reactivos estandarizados de penicilina y el antibiótico β-lactámico al cual el paciente reaccionó. Una revisión de la información sobre la cual se basa esta sugerencia de retrasar las pruebas, indica que 61% de los sujetos que reaccionaron a las pruebas cutáneas, reaccionaron a lo que se consideran reactivos estándar de pruebas cutáneas utilizados en el primer día de pruebas. Lo impactante fue que las reacciones ocurrieron en pacientes que presentaron reacciones inmediatas o de tipo anafiláctico y en quienes se realizaron pruebas dentro de los 5 meses posteriores a esa reacción, mientras que en el grupo sin reacción, el retraso en la realización de las pruebas fue de aproximadamente 18 meses. Por lo tanto, es razonable en pacientes con historia reciente de una reacción inmediata, empezar  con concentraciones menores y limitar el número de pruebas a determinantes menores y mayores y al β-lactámico implicado.

Los RPF o retos graduados se recomiendan en casos apropiados, de acuerdo a los lineamientos internacionales. Los Parámetros Prácticos de la AAAAI recomiendan que los RPF se realicen en pacientes que, después de la evaluación clínica y las pruebas diagnósticas, se consideren con una baja probabilidad de ser alérgicos al fármaco retado. Por lo tanto, en América del Norte, después de las pruebas cutáneas e in vitro negativas, se administra al paciente una dosis completa del antibiótico β-lactámico. Los lineamientos de la EAACI/ENDA consideran el RPF como el estándar de oro para establecer un diagnóstico definitivo en pacientes con historia convincente de hipersensibilidad a fármacos, pero con pruebas diagnósticas negativas. En tales casos, el reto se inicia con una centésima (o aún menos si la reacción fue grave o de inicio rápido) de la dosis terapéutica, y si es negativa, se administra una décima de la dosis terapéutica entre 30 y 60 minutos después, seguido de una dosis completa después de otra media hora a una hora. Los retos se proscriben de forma clara en pacientes con casos de reacciones graves, tales como síndrome de Stevens-Johnson (SJS), la necrólisis epidérmica tóxica (TEN), la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) y el síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Los puntos clave sobresalientes ente la práctica en Norteamérica y Europa son los siguientes:

    Disponibilidad y necesidad de mezclas de determinantes menores

    Necesidad de repetir estudios después de las pruebas cutáneas y reto

    Protocolos de reto después de las pruebas negativas

    Importancia de la alergia a penicilina específica para cadenas laterales

ALERGIA A β-LACTÁMICOS INMEDIATA EN NIÑOS

Aún cuando la alergia inmediata a β-lactámicos en niños es rara, puede ocurrir y se evalúa con los mismos protocolos diagnósticos utilizados con adultos. Atanaskovic-Markovic y colaboradores evaluaron a 1170 niños con historia de reacciones inmediatas a penicilinas y/o cefalosporinas por medio de pruebas cutáneas, pruebas in vitro para IgE específica y reto. Se identificaron pruebas positivas en 58.3%: de quienes 94.4% tuvieron pruebas positivas para penicilinas y 35.3% a cefalosporinas (esto es, hubo cierto grado de reactividad cruzada). Sólo 40% aproximadamente tuvieron pruebas positivas para amoxicilina o ampicilina. Hubo mayor probabilidad de pruebas positivas cuando se realizaron dentro de los siguientes 6 meses posteriores a la reacción. Un estudio posterior por Ponvert y colaboradores de 1431 niños identificó reacciones positivas en 30.9%, la mayor parte por pruebas cutáneas. Hubo mayor probabilidad de pruebas positivas cuando la reacción fue inmediata, más que en reacciones tardías. La tasa de reacciones sistémicas por pruebas cutáneas es baja, sólo de 1% a 3%, y el valor predictivo negativo de la prueba es alto.

REACCIONES NO INMEDIATAS

Las reacciones no inmediatas a fármacos pueden ser extremadamente heterogéneas en su presentación clínica y cursar con síntomas similares a los de una enfermedad infecciosa. Esto aunado a que, la presencia de una infección viral y posiblemente también bacteriana concomitante, pudiera favorecer el desarrollo de una reacción aparentemente alérgica.

Para investigar una reacción alérgica no inmediata a fármacos, a menos que la reacción sea compatible con una reacción amenazante para la vida, tales como SJS, TEN, AGEP o DRESS, (casos en los que se recomienda realizar pruebas de parche con concentraciones apropiadas) se realizan pruebas de parche y pruebas intradérmicas con los mismos reactivos utilizados para estudiar reacciones inmediatas. Las reacciones a estas pruebas pueden presentarse después de varias horas o días, de manera que los pacientes deben ser advertidos de forma apropiada.

Las pruebas de parche se aplican en aquellos que sufrieron las reacciones graves referidas de forma previa y sólo si hacerlo se considera esencial. Por lo general se usa una concentración de 5% en petrolato. Se pueden realizar pruebas intradérmicas en AGEP/DRESS, en caso de resultados negativos a las pruebas de parche y comenzar con concentraciones menores. Se prefieren las pruebas intradérmicas en aquellos pacientes con historia de reacciones morbiliformes.

En un estudio por Romano y colaboradores, 36.2% de 433 adultos con historia de reacciones tardías a penicilinas tuvieron pruebas cutáneas positivas, de las cuales 96.9% fueron positivas por pruebas de parche o pruebas intradérmicas de lectura tardía. Se practicó reto en 239 pacientes quienes tuvieron pruebas cutáneas negativas y sólo 2.9% reaccionó.

El mismo grupo estudió a 105 adultos con reacciones tardías a las cefalosporinas. Se identificó que 6.6% tuvieron pruebas cutáneas positivas y de los 86 que tuvieron pruebas cutáneas negativas y en quienes se practicó reto, ninguno reaccionó.

Barbaud y colaboradores realizaron pruebas de parche a diferentes medicamentos, que incluyeron antibióticos, en 134 pacientes con AGEP, DRESS y SJS/TEN dentro de un año posterior a la reacción. Se identificaron pruebas positivas en 64% de los pacientes con DRESS, 58% de los pacientes con AGEP y 24% de SJS/TEN, con sólo una recidiva de AGEP.

Hay algunas preocupaciones con respecto a si es suficiente un reto con una dosis única terapéutica de fármaco para confirmar o excluir una reacción tardía a penicilinas. Borch y Bindslev-Jensen identificaron que de 22 pacientes con reto de dosis única y pruebas cutáneas de lectura tardía negativas, 11 reaccionaron en el transcurso de 10 días de un esquema terapéutico. Sin embargo, en un estudio multicéntrico de pacientes con reacciones inmediatas o tardías a β-lactámicos, el valor predictivo negativo de un reto a fármacos de 1 solo día fue de 94.1% (11 falsos negativos de 118 pacientes).

Hjortlund y colaboradores, estudiaron 342 pacientes de quienes 36 se consideraron con historia de reacciones inmediatas, 235 con reacciones no inmediatas y 71 no pudieron clasificarse. Todos se valoraron por pruebas cutáneas inmediatas y de lectura tardía, pruebas de parche y ensayos de IgE específica. De los 291 pacientes con pruebas negativas, 10 reaccionaron a un reto de única dosis y 23 a un reto de 7 días. No se identificó una correlación entre la historia de reacción y el intervalo hasta la reacción durante el reto.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A MONOBACTAMES Y CARBAPENEMES

Las reacciones alérgicas a estos antibióticos que también contienen el anillo β-lactámico son relativamente poco frecuentes, pero se estudian de manera similar a la utilizada para el diagnóstico de la alergia a penicilinas y cefalosporinas. La prueba cutánea con aztreonam a 2 mg/ml es útil en la evaluación de alergia inmediata. En un caso de anafilaxia a imipenem/cilastatina, se llegó al diagnóstico por una prueba cutánea de 1 mg/ml y por un ensayo de IgE sérica específica positivo.

LA ADMINISTRACIÓN DE β-LACTÁMICOS ALTERNATIVOS PARA PACIENTES CON ALERGIA A β-LACTÁMICOS

Puede presentarse reactividad cruzada entre los β-lactámicos en especial si la reacción específica ocurre en respuesta al anillo β-lactámico o a determinantes idénticos de cadenas laterales. Sin embargo, en años recientes, la alergia al anillo β-lactámico común parece ser mucho menos frecuente de lo notado de forma previa. Las reacciones aún pueden presentarse de manera ocasional en pacientes alérgicos a la penicilina a quienes se administren cefalosporinas de 1 generación, pero esto es inusual y se ve rara vez con cefalosporinas de 2ª y 3ª generación. Un metaanálisis de Pichichero y Casey identificó un aumento en la incidencia de reacciones a las cefalosporinas de 1ª generación en sujetos alérgicos a penicilinas (RM= 4.8, CI= 3.7 – 6.2), pero este análisis incluyó estudios desde 1970, un periodo en el que todavía la pureza de las cefalosporinas estaba en duda. Macy y Burchette identificaron que de 42 pacientes con pruebas cutáneas positivas, que recibieron 129 cursos de tratamiento con cefalosporinas, 5.4% tuvieron reacciones, en comparación con 3.2% de 80 pacientes control, con pruebas cutáneas negativas quienes recibieron 221 cursos de tratamiento con cefalosporinas.

Pacientes a quienes se les demostró alergia a amoxicilina, deben evitar el tratamiento con cefalosporinas que contengan cadenas laterales con un grupo R idéntico, lo cual incluye cefadroxil, cefprozil y cefatrizina, mientras que los individuos con alergia a ampicilinia, deben evitar cefalexina, cefaclor, cefradina, cefaloglicina y carbapenem loracarbef. También se identificó que existe reactividad cruzada entre cefalosporinas con cadenas laterales idénticas o similares, tales como cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima.

El mejor enfoque en una persona con alergia comprobada a β-lactámicos es realizar pruebas cutáneas al fármaco que se propone utilizar y, en caso de estar negativas, administrar un reto graduado.

ANTIBIÓTICOS NO β-LACTÁMICOS

Quinolonas

Las quinolonas se clasifican por generación: primera (cinoxacina y ácido nalidíxico), segunda (ofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino y enoxacino), tercera (levofloxacino) y cuarta (gemifloxacino y moxifloxacino). Con el aumento del uso, las reacciones de hipersensibilidad se volvieron más frecuentes.

Las reacciones inmediatas principales son urticaria, angioedema y anafilaxia, en particular en pacientes con fibrosis quística. Se demostró la presencia de IgE específica en más de 50% de los pacientes por radioinmunoensayo o por prueba de activación de basófilos. También se describen reacciones no inmediatas, como exantemas maculopapulares, eritema pigmentado fijo, AGEP y SJS/TEN. El gemifloxacino parece ser el causante más frecuente y la incidencia de este tipo de exantemas se reporta entre 1% y 7%, en especial entre pacientes más jóvenes y de sexo femenino. Se demostraron respuestas mediadas por células T por medio de pruebas de parche y pruebas de transformación de linfocitos.

Las pruebas cutáneas con concentraciones no irritantes de quinolonas se llevaron a cabo, pero no se demostró de forma clara que sean confiables, debido a que de acuerdo a pruebas de reto al fármaco, se detectaron tanto falsos positivos como falsos negativos. En 64 pacientes con reacciones inmediatas a estos fármacos, 3 de 6 pacientes con pruebas cutáneas positivas, toleraron el reto, mientras que 3 de 45 sujetos con pruebas cutáneas negativas, reaccionaron al reto. Un estudio reciente de 218 pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad a las fluoroquinolonas con la prueba de activación de basófilos (BAT) y el reto de provocación a fármacos identificó 32.1% (69) con evidencia de hipersensibilidad, la mayoría de tipo inmediata y 3 no inmediata. Los factores de riesgo para hipersensibilidad verdadera fueron historia de una reacción inmediata, reacción al moxifloxacino y reacciones previas confirmadas para β-lactámicos.

La reactividad cruzada es impredecible y ocurre con frecuencia entre las quinolonas de 1ª y 2ª generación (cinoxacino, ácido nalidíxico, ofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino, enoxacino), pero de manera menos frecuente con las de tercera (levofloxacino) y cuarta (gemifloxacino, moxifloxacino).

Macrólidos

Los antibióticos macrólidos se clasifican según el número de átomos de carbono en su anillo de lactona: de 14 átomos (eritromicina, troleandromicina, roxitromicina, diritromicina y claritromicina), de 15 átomos (azitromicina) y de 16 átomos (espiramicina, rokitamicina, josamicina y midecamicina).

La hipersensibilidad a estos antibióticos es relativamente poco común (0.4 a 3% de los tratamientos), pero se reportan reacciones tanto inmediatas como no inmediatas, que incluyen eritema pigmentado fijo y TEN. Existe poca evidencia con respecto a la confiabilidad de las pruebas cutáneas, con sólo casos individuales reportados como positivos. Concentraciones no irritantes son: para la eritromicina 0.05 mg/ml y 0.01 mg/ml para la azitromicina. Se describen pruebas cutáneas positivas por parche al 10% en petrolato o dimetilsulóxido en eritema pigmentado fijo y reacciones por contacto, pero la sensibilidad de las pruebas cutáneas es baja. Seitz y colaboradores identificaron que sólo 1 de 125 pacientes con reacciones inmediatas o tardías a macrólidos tenían pruebas cutáneas positivas, y las pruebas de reto en 47 sujetos con reacciones inmediatas fueron negativas, mientras que en 4 de 66 pacientes con reacciones tardías resultaron positivos. En contraste, Mori y colaboradores reportaron que la sensibilidad de las pruebas intradérmicas fue de 75% y la especificidad de 90% en 64 niños con sensibilidad a claritromicina.

Se reportó reactividad cruzada entre los macrólidos de 14 átomos de carbono en casos individuales, y parece más probable que en estos casos la alergia a macrólidos no se comporta como una hipersensibilidad de clase.

Sulfonamidas

Las sulfonamidas son antibióticos caracterizados por una fracción sulfonamida (SO2-NH2) unida a un anillo de benzeno, que porta una amina no sustituida en la posición N4. Las reacciones de hipersensibilidad a los antibióticos del grupo de las sulfonamidas son comunes, se presentan en 2% a 4% de los individuos sanos y aún más común en pacientes con SIDA, entre quienes afecta hasta 50 a 60%. Aunque las reacciones inmediatas son relativamente poco comunes, las reacciones tardías tales como exantemas maculopapulares, eritema pigmentado fijo, SJS/TEN y DRESS, se reportan con más frecuencia.

Las pruebas intradérmicas pueden ser útiles tanto en las reacciones inmediatas como las tardías, cuando se usan a una concentración de 0.80 mg/ml. Estudios demostraron anticuerpos IgE en algunos pacientes con reacciones inmediatas. Sin embargo, Shapiro y colaboradores identificaron pruebas cutáneas positivas en 4 de 28 pacientes a quienes se practicaron pruebas, y pruebas in vitro positivas en 2 de 10. Recientemente, Kavadas y colaboradores reportaron 6 de 11 pacientes con historia de reacciones inmediatas a cotrimoxazol que tenían pruebas intradérmicas positivas para el fármaco, pero sólo uno de ellos reaccionó a la prueba de reto. Se realizaron también pruebas con parche, pero la sensibilidad es baja, excepto cuando se aplica en el sitio de un eritema pigmentado fijo. Se reportó reactividad cruzada entre antibióticos del tipo de las sulfonamidas, pero esto no incluye a las sulfas que no se utilizan como antibióticos.

Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos se subdividen en el grupo de las estreptidinas (estreptomicina) y el grupo desoxiestreptamina (kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina y neomicina). Pueden presentarse tanto reacciones inmediatas como no inmediatas. Las reacciones inmediatas pueden diagnosticarse por pruebas cutáneas y la estreptomicina se usa a concentraciones que varían desde 0.1 ng/ml hasta 20 ng/ml. Existen reportes de anafilaxia por pruebas cutáneas.

También existen reportes ocasionales de casos de anafilaxia a otros aminoglucósidos, diagnosticados por pruebas cutáneas. Las reacciones de hipersensibilidad a los aminoglucósidos ocurren con frecuencia por contacto. Tales reacciones pueden ser inmediatas, como las que se presentan con bacitracina y neomicina, o tardías. En este último caso, se realizan pruebas de parche con petrolato a una concentración de 20% para neomicina, gentamicina y tobramicina, pero sólo al 1% para la estreptomicina. Existe una significativa reactividad cruzada entre el grupo de las deoxiestreptaminas.

Clindamicina

Este antibiótico también es causa de reacciones, por lo general exantemas maculopapulares tardíos. Notman y colaboradores demostraron la utilidad limitada de las pruebas cutáneas en tales casos, con sólo 2 de 31 pacientes con respuesta positiva en las pruebas cutáneas de lectura tardía, mientras que 10 de 31 reaccionaron con la prueba de reto.

Las pruebas con parche para comprobar alergia a la clindamicina pueden tener cierto valor, con 30% de respuestas positivas en una concentración al 10% en petrolato. Sin embargo, en un estudio por Seitz y colaboradores, 6 de 26 pacientes con pruebas de parche negativas reaccionaron al reto.

Rifamicinas

Pueden presentarse reacciones de anafilaxia a la rifamicina y rifampicina, con pruebas intradérmicas positivas a 0.006 mg/ml para la rifampicina y 50 μg/ml a 5 mg/ml para la rifamicina.

Glicopéptidos

La vancomicina causa con más frecuencia el “síndrome del hombre rojo”, asociado con la administración intravenosa demasiado rápida del fármaco, caracterizado por eritema, calor, prurito e hipotensión. También existen reportes de reacciones alérgicas, las cuales ocurren rara vez, con pruebas intradérmicas positivas reportadas con 0.1 μg/ml. Reacciones no inmediatas, que incluyen reacciones graves como SJS, TEN y DRESS, pueden presentarse también. Se reportan pruebas de parche positivas en el caso de exantemas tardíos.

RESUMEN

La alergia a antibióticos está sobrediagnosticada, lo cual tiene como consecuencia frecuente la administración de antibióticos más caros y menos apropiados, con aumento de costos y desarrollo de resistencia bacteriana por medio del uso de antibióticos de más amplio espectro. El diagnóstico y el tratamiento apropiados de pacientes con reporte de alergia a antibióticos es esencial para una atención médica de calidad y requiere el uso de pruebas diagnósticas apropiadas, cundo éstas se encuentran disponibles. Desafortunadamente, esto a menudo es difícil de conseguir debido a la falta de reactivos apropiados, lo cual a su vez ocurre con frecuencia por la falta de visión de las autoridades regulatorias. En otras instancias, se realizó investigación insuficiente como para definir técnicas diagnósticas apropiadas, excepto en el caso de la alergia a β-lactámicos. Existen diferencias en distintos lugares del mundo con respecto a los medios apropiados para estudiar la alergia a fármacos, pero en gran medida, esto parece ser el resultado de una falta de acceso y de estandarización más que a verdaderas diferencias en la frecuencia y tipo de hipersensibilidad inducida por fármacos.

Antonino Romano and Richard Warrington. Antibiotic Allergy. Immunology and Allergy Clinics of North America Volume 34, Issue 3, August 2014, Pages 489–506

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz    Jefe y Profesor

Dra. med. Carmen Zárate Hernández       Profesor

Dra. Dulce María Rivero Arias                 Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann            Profesor