Noticias SLaai: Diagnóstico y clasificación de la granulomatosis eosinofílica con poliangitis (anteriormente llamada síndrome de Churg-Strauss)

Introducción

La granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), antes llamado síndrome de Churg-Strauss (CSS), es una vasculitis sistémica rara de vasos de pequeño y mediano calibre, que se distingue de otras vasculitis de pequeño calibre por la presencia de asma grave y eosinofilia en sangre y tejidos. Además, los hallazgos histológicos en estos primeros pacientes incluyeron vasculitis necrotizante, infiltrados eosinofílicos en tejidos y granulomas. Como es raro identificar las tres lesiones en el mismo paciente, el diagnóstico de EGPA recae principalmente en los parámetros clínicos. Desde entonces se establecieron los criterios específicos, que son ahora herramientas confiables para la clasificación de la EGPA entre las vasculitis.

La EGPA se revela de manera más común por el inicio de las manifestaciones de vasculitis —mononeuritis múltiple, púrpura y síntomas generales— y eosinofilia, en un paciente previamente asmático. Sin embargo, algunos pacientes pueden desarrollar asma o eosinofilia de manera simultánea con vasculitis y algunas veces aunque rara vez, en las semanas posteriores a su inicio. En dos series recientes, una minoría (menos de 10%) de los pacientes no tiene asma. Otra característica de la EGPA es su asociación, entre 30-40% de los pacientes, con anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). La presentación clínica de estos pacientes positivos para ANCA difiere de forma significativa de los pacientes negativos para ANCA, con mononeuritis múltiple y nefritis glomerular más frecuentes en la previa, y más cardiopatía en la última. Esta observación lleva a la hipótesis que la EGPA puede dividirse en diferentes subtipos clínicos y fisiopatológicos, que pueden tratarse mejor con terapias adaptadas de manera más específica.

Por ahora, el tratamiento de la EGPA todavía recae principalmente en los corticoesteroides y, cuando es necesario para paciente con pronóstico más pobre, se combina con medicamentos inmunosupresores, en especial ciclofosfamida. La sobrevida general de los pacientes con EGPA es buena, a pesar de las recaídas no poco frecuentes.

2 Epidemiologia

2.1 Incidencia y prevalencia

La EGPA es una enfermedad rara y una de las vasculitis menos comunes. Su prevalencia, en la población general, va de 10.7 a 13 casos por millón de habitantes, con una incidencia de 0.5 a 6.8 nuevos casos por millón de habitantes, según su localización geográfica y los criterios de clasificación aplicados. Entre la población asmática, la incidencia de EGPA es mayor, desde 34.6 a 64.4 caso por millón de pacientes-años. De manera notable, la incidencia de EGPA entre asmáticos no varía, cualquiera que sea el tratamiento previo, en especialmente por lo concerniente al uso de los antagonistas del receptor de leucotrienos. La EGPA puede ocurrir a cualquier edad, con una edad media de 48 años, sin predominancia de género.

2.2 Factores disparadores

La EGPA parece desarrollar una respuesta inflamatoria dirigida a ciertos antígenos. En consecuencia, se reportó un número de observaciones de pacientes que desarrollaron EGPA después de exponerse a ciertos agentes disparadores. Varios agentes ambientales se involucraron, como agentes infecciosos, drogas, desensibilización o vacunación que pueden disparar la ocurrencia de EGPA. Así, los macrólidos, la carbamazepina, las quininas, además de la hiposensibilización y las vacunas alérgicas se reportan como disparadores. Otros disparadores se consideraron, en particular el uso de medicamento antiasmático, como los antagonistas de los receptores de los leucotrienos, montelukast y zafirlukast, y de manera más reciente, el anticuerpo monoclonal anti-IgE, omalizumab. Sin embargo, el número de estudios que avalan esta información es limitado, y puede ser que los medicamentos involucrados lo hagan de forma indirecta, dada su eficacia para disminuir las dosis de esteroide oral, y revelar EGPA latente. Parece ser que estos medicamentos, así como otros factores, pueden representar sólo uno de muchos procesos para desarrollar la enfermedad, y esto no debe evitar que se usen si es necesario. Además, si algunos pacientes desarrollan exacerbación después de la vacunación, esto no debe evitar que se vacunen pacientes frágiles, en especial cuando se exponen a infecciones. Los autores condujeron de manera reciente un estudio prospectivo en pacientes con enfermedades sistémicas inflamatorias que incluyó pacientes con EGPA y observaron que la vacuna se toleró bien.

Los autores de un estudio reciente de cruce de casos concluyeron que la relación montelukast- EGPA puede estar relacionada con el medicamento, esencialmente como una consecuencia de la disminución gradual del esteroide, o ser sólo una coincidencia, donde el medicamento se prescribió para tratar una EGPA ya presente pero aún no diagnosticada.

3. Características clínicas

Además del tracto respiratorio, el cual casi siempre se involucra en la EGPA como asma, cualquier órgano puede afectarse, sea por infiltración eosinofílica, granuloma o con más frecuencia, por vasculitis. Una vez que inician los procesos vasculíticos, aparecen los síntomas sistémicos, a menudo acompañados por síntomas vasculíticos asociados al órgano afectado, como la mononeuritis múltiple o la púrpura vascular necrótica. Sin embargo, no todos los pacientes con EGPA tienen este inicio característico de la enfermedad, así como las manifestaciones clínicas pueden variar de manera amplia. Además, una vez que se sospecha la EGPA, debe sospecharse el involucro de vasculitis en el intestino, el riñón y/o el corazón, debido a su significativa asociación probada con diagnóstico más pobre. Aquí no se van a describir todas las manifestaciones clínicas de la EGPA, las cuales se encuentran con varias frecuencias en los diferentes estudios, como se resume en la Tabla 2.

4. Investigaciones complementarias

La hipereosinofilia en sangre, los títulos elevados de IgE y la positividad de anti-MPO-P-ANCA son las 3 principales anomalías de laboratorio encontradas en la EGPA. La inflamación está presente en 80% de estos pacientes; es intensa y a menudo se acompaña por anemia (83%).

La eosinofilia fluctúa durante la EGPA pero es un síntoma constante. Una cuenta de eosinófilos que excede 1500/mm3 o 10% del total de la serie blanca se conserva como uno de los criterios diagnósticos para la EGPA. Sus rangos de valores promedio van de 4400 a 8190, pero los eosinófilos pueden desaparecer rápidamente después que se inician los esteroides.

La IgE está elevada al momento del diagnóstico en 75% de los pacientes pero no es específica, y usualmente no se ve en los pacientes que toman esteroide para su asma.

Los ANCA, predominantemente P-ANCA de especificidad anti-MPO, están presentes en cerca de 40% de los pacientes con EGPA pero algunos pueden ser antiproteinasa 3 (PR3). Los títulos de ANCA no correlacionan con las características de la evolución de la enfermedad.

La positividad del factor reumatoide se reportó en 22 pacientes de los 41 (53.6%) casos publicados. Los anticuerpos antinucleares generalmente están ausentes.

El lavado broncoalveolar que contiene eosinófilos también es posible. El involucro renal debe buscarse con la medición del nivel de creatinina sérica y un examen general de orina, para buscar proteinuria y hematuria. Finalmente, las biopsias con evidencia histológica de granulomas (18%), la eosinofilia tisular (52%) y/o la vasculitis necrotizante de vasos de pequeño calibre (55%) también contribuyen al diagnóstico de la EGPA.

Entre las técnicas de imagen, la radiografía de tórax es el primer examen a realizar. En la experiencia de los autores, se revelan anormalidades en 37% de los pacientes que tienen infiltrados bilaterales y migratorios u opacidades alveolares mixtas con parches intersticiales, que se pueden evaluar mejor por TAC de tórax.

La angiografía, cuando se realiza, puede mostrar estenosis típicas consistentes con vasculitis en hasta un tercio de los pacientes, extremadamente raro que se asocie con un microaneurisma.

La imagen también es importante para detectar anormalidades cardiacas, que deben buscarse de manera sistemática debido a su pobre diagnóstico. La evaluación inicial consiste en un electrocardiograma, radiografía de tórax y ecocardiograma. La arteriografía coronaria puede ser decisiva en detectar cardiopatía isquémica subyacente, distinta de la cardiomiopatía por EGPA. Recientemente, la resonancia magnética demostró ser mejor para detectar involucro del miocardio en los pacientes con EGPA. Después de la inyección de gadolinio, las secuencias de T1 pueden revelar defectos centromiocárdicos, subepicárdicos y/o subendocárdicos.

5. Nomenclatura

Recientemente, un grupo de expertos sugirió cambiar el nombre de Churg-Strauss por granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA). Ambos nombres se usan de forma indistinta en el momento; sin embargo, en orden para clasificar las enfermedades según sus descripciones más que por sus epónimos, la denominación EGPA debe reemplazar a la de Churg-Strauss.

6. Criterio diagnostico

Hoy, el diagnóstico de EGPA es esencialmente clínico. La confirmación del diagnóstico es importante, pero no se puede obtener en todos los casos. Los ANCA, cuando están presentes, representan un argumento mayor para el diagnóstico de EGPA. Sin embargo, como se mencionó de forma previa, estos anticuerpos pueden estar ausentes. La eosinofilia y los ANCA anti-MPO también corroboran el diagnóstico. Finalmente, aunque no es mandatorio, las pruebas histológicas pueden confirmar el diagnóstico, donde las biopsias de piel, nervio y músculo tienen las sensibilidades respectivas más altas de 67%, 65% y 47%. Por ejemplo, las biopsias confirmaron la EGPA para 91% de los pacientes de los autores.

Una redefinición clínica de EGPA, establecida en 1984 por Lanham et al, permitió a los clínicos diagnosticar EGPA con buena especificidad y sensibilidad sin contar con los hallazgos histológicos. Los tres criterios diagnósticos son asma, eosinofilia en sangre que excede 1500/mm3, y evidencia de vasculitis que involucra dos o más órganos. Sin embargo, la definición se cuestionó: primero, el asma puede seguir y no preceder la fase vasculítica; segundo, la eosinofilia puede a veces fluctuar y desaparecer, tanto de forma espontánea o después del inicio de los corticoesteroides; y finalmente, la vasculitis, a pesar de ciertas manifestaciones clínicas, puede ser difícil de confirmar sin una biopsia.

Otros criterios se propusieron, en especial para propósitos de clasificación, en particular los criterios de ACR y Chapel Hill (Tabla1). Sin embargo, estos criterios no son diagnósticos, y su meta es clasificar a los pacientes que tienen un diagnóstico probable de EGPA, pero sólo cuando la vasculitis ya se diagnosticó. Los nuevos criterios diagnósticos están actualmente en discusión, por ejemplo, los ANCA anti-MPO, y las redefiniciones clínica y biológicas de la EGPA.

7. Clasificación clínica

La etiología de la EGPA se mantiene incierta. Su patogénesis, por mucho tiempo se pensó que sigue 3 fases sucesivas: asma, eosinofilia en sangre y tejidos, y, finalmente, la vasculitis basada en observaciones clínicas.

Una mirada más cercana a los posibles subtipos fisiopatológicos de la EGPA encontró una diferencia clínica clara entre los pacientes con y sin ANCA. Los hallazgos en dos cohortes, descritos por Sinico y el grupo de autores de este artículo, mostraron que la frecuencia de ANCA en EGPA es justo abajo de 40%: 37% y 38%, de manera respectiva. Estos resultados se confirmaron por un reporte reciente de una cohorte de 383 pacientes con EGPA, con frecuencia de ANCA de 31%. Más a menudo, los ANCA de los pacientes con EGPA tienen un patrón de tinción de fluorescencia perinuclear (P-ANCA), con especifidad para anti-mieloperoxidasa (MPO), como se evaluó por un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). En estos estudios, los pacientes con EGPA y ANCA anti-MPO sufrieron en mayor medida, aunque no de forma exclusiva, de síntomas de vasculitis, como glomerulonefritis, mononeuritis múltiple y hemorragia alveolar, que los pacientes negativos para ANCA.

8. Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la EGPA depende de las manifestaciones clínicas de cada paciente. Antes del inicio de la vasculitis, la eosinofilia concomitante, el asma y los infiltrados pulmonares pueden parecer infecciones parasitarias, como helmintiasis, o aspergilosis broncopulmonar alérgica. En esta etapa, puede ser difícil diferenciar la neumonía eosinofílica crónica de la EGPA. Sin embargo, cuando aparecen las manifestaciones de vasculitis sistémica, el asma y un poco de menor sensibilidad a los corticoesteroides hablan a favor de un diagnóstico de EGPA.

El síndrome hipereosinofílico (HES) es otro diagnóstico diferencial difícil de distinguir, ya que algunos pacientes con HES pueden tener una neuropatía, aunque rara vez mononeuritis múltiple, y cardiopatía y manifestaciones pulmonares. Las principales diferencias a favor de la EGPA son: los ANCA, las manifestaciones vasculíticas o la vasculitis confirmada por biopsia y, finalmente, una cuenta un poco más baja de eosinófilos. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes con sospecha de EGPA, sobre todo aquellos sin ANCA o biopsia que pruebe vasculitis, probablemente debe realizarse la inmunotipificación de linfocitos, los estudios clonales de células T y los análisis moleculares para detectar el gen de fusión del receptor alfa (PDGFA) del factor de crecimiento derivado de plaquetas semejante a Fip1 (FIP1L1), en búsqueda de formas linfoides o mieloides del HES.

Una vez que la vasculitis se vuelve predominante en el cuadro clínico, los principales diagnósticos diferenciales de la EGPA son otras vasculitis sistémicas, en especial la GPA y la poliarteritis nodosa. Mientras que la EGPA y la poliarteritis nodosa comparten numerosas características clínicas, como la mononeuritis múltiple, las lesiones articulares y musculares, y los síntomas gastrointestinales, la EGPA casi siempre es fácilmente distinguible del asma, historia de atopia, eosinofilia e infiltrados pulmonares. Finalmente, la GPA, otra vasculitis asociada a los ANCA que comparte características con la EGPA por lo general se excluye por la presencia de asma, eosinofilia, involucro sinusal no destructivo, mononeuritis múltiple y, cuando está presente, ANCA específicos para anti-MPO (versus anti-PR3 en la GPA).

9. Pronóstico y resultados

El pronóstico de la EGPA generalmente es bueno, aunque de manera histórica, antes de la llegada de los corticoesteroides, era casi siempre fatal. El pronóstico de la EGPA se revolucionó por el uso de los corticoesteroides y los inmunosupresores. Mientras que en 1950, la sobrevida a 5 años de los pacientes con poliarteritis nodosa (todavía no separada de la EGPA) era de 10%, hoy, la sobrevida general a 5 años de la EGPA puede llegar a 97%. Sin embargo, no todos los pacientes con EGPA comparten el mismo pronóstico, esto depende del grado inicial de la enfermedad y el involucro de órganos. La puntuación pronóstica original de 5 factores (FFS) se obtuvo por el análisis univariado y multivariado de 342 pacientes con vasculitis, que incluyó 82 con EGPA. Los 5 factores (cada uno con valor de 1 punto) confieren un riesgo mayor de mortalidad: 1) proteinuria>1 g/24 horas; 2) creatinina sérica >140 (150 en la versión revisada de la FFS) 3) involucro miocárdico; 4) involucro GI grave; 5) involucro del SNC. La FFS ayuda a identificar que pacientes, debido a sus factores de riesgo más elevados de recaída y mortalidad, requieren tratamiento inmunosupresor más agresivo. De acuerdo a un estudio de 1108 pacientes consecutivos que sufrían de vasculitis necrotizante, como GPA, se revisó la FFS. Los siguientes 5 criterios, cada uno con valor de 1 punto, se asocian de forma significativa e independiente con mortalidad a 5 años: 1) edad mayor a 65 años, 2) síntomas cardiacos, 3) involucro GI, 4) insuficiencia renal caracterizada por creatinina sérica de >150 y 5) la ausencia de manifestaciones en oído, nariz o garganta. De acuerdo con esta nueva definición, 0, 1 o 2 puntos se asocian con mortalidad a 5 años de 9%, 21% o 40%.

10. Conclusiones

Recientemente, el síndrome de Churg-Strauss se renombró como EGPA. Se avanzó mucho en los últimos 30 años en el entendimiento, la redefinición y el tratamiento de la EGPA. Lo que se vuelve siempre más evidente es la amplia heterogeneidad de los fenotipos de los pacientes con EGPA. Nuevos subtipos de pacientes se identificaron, donde los más obvios en aquellos sin ANCA, así como sus presentaciones clínicas diferentes. El tratamiento de los pacientes con EGPA es ahora más efectivo y, así, su buen pronóstico es aún mejor, comparado a otras vasculitis.

Diagnosis and classification of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (formerly named Churg–Strauss syndrome)
Original Research Article
Pages 99-103
Luc Mouthon, Bertrand Dunogue, Loïc Guillevin