miércoles, 8 de noviembre de 2017

Diagnóstico y tratamiento de la anafilaxia en la medicina de precisión

La anafilaxia es una palabra reconocida y temida por la mayoría, si no todos, los proveedores de atención médica debido a su asociación con muerte potencial por colapso cardiovascular o asfixia causada por edema laríngeo. Sin embargo, su diagnóstico se omite en 80% de los pacientes que se ven en el departamento de urgencias (ED), se someten a anestesia y cirugía o reciben tratamiento con quimioterapia, mAbs o agentes biológicos.
Los pacientes reciben códigos para el asma, la urticaria, el angioedema o la hipotensión, pero la aparición de los signos y síntomas alarmantes de la anafilaxia juntos no desencadena una sospecha inmediata de un síndrome del sistema multiorgánico y no da como resultado el uso rápido de epinefrina o una evaluación de un nivel agudo de triptasa sérica. El diagnóstico de una reacción tóxica a menudo se da por error a los eventos anafilácticos inducidos por quimioterapia.

Debido a que la anafilaxia imita a los síndromes comunes, como el asma y la urticaria, y debido a que puede presentarse sin hipotensión, a menudo se olvida o retrasa su diagnóstico. Existe una nueva comprensión de que los síntomas atípicos, como el dolor, se pueden observar durante la anafilaxia inducida por quimioterapia y que los trastornos clonales, como el síndrome de activación monoclonal de mastocitos, son parte del amplio espectro de la anafilaxia. La anafilaxia ocurre más en las mujeres. La anafilaxia puede ser uno de los eventos más traumáticos en la vida de un paciente, con secuelas duraderas y a veces incapacitantes. Empoderar a los pacientes mediante el uso de la etiqueta correcta, educarlos sobre los posibles desencadenantes y causas, proporcionarles un tratamiento agudo adecuado y brindarles un plan de tratamiento eficaz ayuda a aumentar la calidad de vida y la seguridad de estos pacientes.
El propósito de esta revisión es redefinir los fenotipos y los endotipos de la anafilaxia a la luz de la nueva información basada en la evidencia con respecto a su presentación y causas. El objetivo es ayudar a los alergólogos y los proveedores de servicios de salud a reconocer los síntomas asociados con la anafilaxia reconocidos de manera reciente, buscar biomarcadores y aplicar las mejores prácticas de tratamiento y tratamiento para mejorar la calidad de vida de los pacientes con anafilaxia.
VIÑETA CLÍNICA: “DOC, NADIE SABE LO QUE TENGO “
Esta fue la primera frase durante la primera visita de un hombre de 39 años y su esposa a la clínica de alergia después de ver no menos de 10 especialistas. Querían formar una familia, pero no lo harían porque temía que muriera en cualquier momento de una causa o desencadenante desconocido.
Hace 20 años, como paisajista a los 19 años, se desmayó en la hierba después de ser picado por varias avispas. Lo revivieron y le dieron un dispositivo inyectable de epinefrina. Unos meses después, tuvo una fractura inexplicada de L5 y recibió un diagnóstico tentativo de osteoporosis y comenzó con bisfosfonatos. Cambió de trabajo porque presentaba episodios de rubor, fatiga, fiebre, hinchazón abdominal, dolor y diarrea de forma inesperada. Le dijeron que tenía el síndrome del intestino irritable, pero los síntomas de la diarrea eran tan impredecibles que limitaban su vida social. Hace cinco años, mientras cortaba arbustos, golpeó un nido y lo picaron muchas abejas. Se ruborizó con una sensación de fatalidad inminente, tuvo síncope y convulsiones, y requirió un goteo intravenoso de adrenalina antes de que regresara el pulso. El pasado mes de agosto, trabajaba en una empresa de bebidas alcohólicas moviendo cajas de cerveza, y durante un día caluroso y húmedo, se sintió muy sonrojado, se desmayó y lo revivieron en el ED después de varias inyecciones de adrenalina y litros de líquido y le dijeron que estaba deshidratado.
Nunca tuvo erupción y le dijeron que su osteoporosis, fracturas óseas y problemas gastrointestinales no estaban relacionados y que podía morir en cualquier momento porque nadie sabía por qué su presión arterial era tan baja o los factores desencadenantes específicos para estos eventos. Un diagnóstico de anafilaxia no se adjuntó a su cuadro oficial, que contenía más de 200 páginas, y nunca se realizó una investigación de la posible causa o causas. Se realizó una medición de la triptasa durante su última visita a ED, y se encontró que el nivel aumentó.
“¿Podría todo esto explicarse por un desorden de mastocitos?”, Preguntó después de conectarse y leer varios cientos de documentos sobre mastocitosis. ¿Por qué se asociaría un trastorno de mastocitos con la anafilaxia?
ANAFILAXIA: DEFINICIÓN Y NUEVA CLASIFICACIÓN
Desde la definición inicial de Charles Richet y Paul Portier en 1901 como una reacción inmune que realiza lo opuesto de protección (ana=ausencia, phylaxis=protección, en griego) a una definición casual dada por un abogado en un juicio de un paciente alérgico que murió después de la inyección intravenosa de contraste como “algo que se puede tratar si se reconoce de forma adecuada”, la anafilaxia elude la definición debido a la falta de un único órgano objetivo y un amplio espectro de presentaciones. Esto se ejemplifica por la nueva Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Edición (ICD-10), sistema de codificación, que proporciona un código para anafilaxia sin calificadores (T78.2XXA) y más de 100 códigos (el último en orden alfabético es T63.94XD) para calificadores de anafilaxia.
A pesar de esta plétora de posibles diagnósticos, los síntomas de la anafilaxia continúan como poco reconocidos para todos los grupos de edad, sexos y razas; a menudo se olvida su diagnóstico; su tratamiento a menudo se retrasa, como la falta de adrenalina; y las causas subyacentes no se investigan en todo el mundo. A partir de su descripción inicial como entidad clínica con síntomas de inicio agudo de 2 o más órganos o asociada a hipotensión o compromiso respiratorio superior por paneles de expertos, su definición evolucionó a una descripción más mecanística basada en la medicina de precisión en fenotipos con endotipos subyacentes respaldados por biomarcadores diagnósticos. Como se ve en la Fig. 1, A, los fenotipos de anafilaxia se definen por la presentación clínica en reacciones similares a tipo I, reacciones parecidas a la tormenta de citocinas y reacciones mixtas. Los endotipos que subyacen a estos fenotipos incluyen mecanismos mediados por IgE y no mediados por IgE, liberación de citocinas, reacciones mixtas y activación directa de células inmunes.
Los objetivos celulares para las reacciones mediadas por IgE incluyen mastocitos, basófilos y otras células inmunes y síntomas relacionados con las acciones de los mediadores en los órganos diana. Los factores desencadenantes comunes para estas reacciones incluyen alimentos, medicamentos, venenos de himenópteros y alérgenos ambientales. Entre los alérgenos comunes se encuentran los alimentos, como el cacahuate, la leche, los huevos y las nueces; antibióticos, como β-lactámicos; agentes de quimioterapia, tales como platinos y taxanos; anticuerpos monoclonales (mAb) quiméricos, humanizados y humanos; anestesia general; y alérgenos de inmunoterapia. Enrojecimiento, prurito, urticaria, angioedema, falta de aire, sibilancias, náuseas, vómitos, diarrea, hipotensión, desaturación de oxígeno y colapso cardiovascular son manifestaciones clínicas clásicas causadas por la liberación de mediadores inflamatorios de mastocitos y basófilos (Fig. 1, B). Más de manera reciente, además de estos los síntomas, surgieron síntomas atípicos, como escalofríos y fiebre, durante las reacciones a los agentes de quimioterapia, como el oxaliplatino y el dolor durante las reacciones de taxano y mAb. Estos síntomas también pueden ocurrir durante las reacciones a la quimioterapia y los mAb en los que no se puede demostrar evidencia de IgE. Se demostró que el nuevo receptor acoplado en G MRGPRX2, que se expresa en mastocitos y otras células, se activa con antibióticos de quinolona, como ciprofloxacina y levofloxacino; anestésicos generales, como atracuronio y rocuronio; icatibant; y otros fármacos con motivos de tetrahidroisoquinolina (THIQ). Su participación en reacciones de hipersensibilidad humana y anafilaxia está en investigación y no implica a la IgE.
En modelos animales, la anafilaxia puede proceder por medio de mecanismos que implican múltiples células mieloides, como mastocitos, basófilos, neutrófilos y macrófagos, y por medio de diferentes vías IgE e IgG. Está sujeto a debate si la IgG puede participar en la anafilaxia humana y si los receptores inhibidores de Fc tienen un papel en limitar su extensión. Un intercambio reciente de loci del FcγR de baja afinidad de humano a ratón con expresión del FcγR humano de baja afinidad presentó anafilaxia pasiva y activa relacionada, lo que indica que los receptores humanos activadores de baja afinidad de la IgG FcγRIIIb y FcγRIIB dominan sobre los receptores inhibidores, como FcγRIIb. La expresión diferencial de FcγRIIB inhibidor en las células mieloides y la unión diferencial y la contribución de las subclases de IgG a la anafilaxia indicaron un grado alto de complejidad, lo que es difícil de explorar en sujetos humanos. Los mAbs de IgG quiméricos, como el rituximab, pueden inducir liberación de triptasa e histamina en el contexto de hipotensión y síntomas similares a la tormenta de citocinas, lo que indica el posible papel de la IgG en pacientes con anafilaxia.
Las reacciones similares a la tormenta de citocinas son causadas por la liberación de mediadores proinflamatorios, como TNF-α, IL-1B e IL-6, y las células diana incluyen monocitos, macrófagos, mastocitos y otras células inmunes con FcγR. Los desencadenantes de estas reacciones incluyen mAbs quiméricos, humanizados y humanos y quimioterapia, como oxaliplatino. Las reacciones se caracterizan por escalofríos, fiebre, malestar generalizado seguido de hipotensión, desaturación y colapso cardiovascular. La premedicación con inhibidores antiinflamatorios de COX-1 y corticosteroides puede disminuir la intensidad de estos síntomas, pero no protege de reacciones graves.
Se pueden observar reacciones mixtas con características de reacciones tipo I y similares a la tormenta de citocinas con quimioterapia y mAb en los que el prurito, la urticaria y la inflamación se asocian con escalofríos, fiebre, hipotensión y desaturación.
La activación directa de los mastocitos y otras células inmunes puede ocurrir con vancomicina o mediante la activación del complemento por glucosaminoglicanos altamente cargados de sulfato de condroitina y medios de contraste, con generación de las anafilatoxinas C3a y C5a, que pueden unirse para complementar los receptores. La liberación resultante de histamina, leucotrienos y prostaglandinas pueden inducir rubefacción, urticaria, hipoxia, vasodilatación e hipotensión.
DIAGNÓSTICO DE ANAFILAXIA POR MEDIO DE BIOMARCADORES
Triptasa y otros mediadores inflamatorios.
En unos pocos minutos después de los síntomas iniciales de la anafilaxia, como la hipotensión, la triptasa madura liberada de los mastocitos y los basófilos se puede detectar en el suero. Este aumento es transitorio y por lo general se resuelve en 24 a 48 horas. Los inmunoensayos comerciales permiten la detección de triptasa total (liberación basal, que refleja carga de mastocitos y basófilos) y madura (liberada sólo al momento de la activación) pero no discriminan entre las dos. Los aumentos mayores que el rango normal de 11.4 ng/mL son indicativos de activación aguda de mastocitos/basófilos. Se identificaron al menos 4 genes de triptasa (alfa, beta, gamma y delta), y 27% de los pacientes blancos pueden tener una ausencia de genes α-triptasa, pero la expresión de los haplotipos de la triptasa no parece influir en la expresión o los niveles de la triptasa. Los pacientes con niveles basales bajos de triptasa pueden tener aumentos durante la anafilaxia que no alcanzan el rango normal, y los niveles de 2 ng/ml más 1.2 veces la línea basal se consideran significativamente mayores. La especificidad de la triptasa es alta, pero su sensibilidad es baja debido a que se libera de diferentes subconjuntos de mastocitos y basófilos, según el desencadenante. Los niveles de triptasa son más bajos en los mastocitos de la mucosa que en los mastocitos cutáneos y perivasculares, y las reacciones anafilácticas a los medicamentos intravenosos pueden provocar aumentos mayores y más persistentes que los desencadenantes orales, como los alimentos. Se describió un síndrome reciente de triptasemia familiar en el que varios miembros de una familia presentan aumento de los niveles de triptasa debido a más de 2 genes de α-triptasa en ausencia de mastocitosis.
Otras proteasas de mastocitos, como la quimasa y la carboxipeptidasa, se detectan durante la anafilaxia, pero no hay ensayos comerciales disponibles. Otros mediadores de mastocitos y basófilos pueden liberarse durante la anafilaxia, como la histamina y su metabolito metilhistamina, la prostaglandina D2 y su metabolito 9-α-11-β prostaglandina F2 y los leucotrienos E4 y C4, y pueden medirse en orina de 24 horas. Aunque es específicos para la anafilaxia, la sensibilidad puede ser baja debido a las dificultades para sincronizar las colecciones de orina de 24 horas al inicio de los síntomas. Un estudio indicó una correlación inversa entre el factor activador de plaquetas en suero y los niveles de acetilhidrolasa y la gravedad de la anafilaxia, con niveles enzimáticos bajos asociados con niveles altos del factor activador de plaquetas, hipotensión grave y anafilaxia fatal y casi mortal.
Los niveles de otros mediadores inflamatorios del suero, como el TNF-α, la IL-6 y la IL-1b, pueden aumentar en pacientes con reacciones similares a la tormenta de citocinas y anafilaxia, pero no se demostró su sensibilidad o especificidad. Su medición proporciona información sobre el fenotipo de las reacciones y puede ayudar a guiar las recomendaciones de desensibilización y premedicación.
Pruebas cutáneas
Las pruebas cutáneas se pueden realizar dentro de 2 a 4 semanas después de la anafilaxia, y los resultados proporcionan evidencia de la participación de IgE y mastocitos. Las pruebas cutáneas son altamente específicas para reacciones de tipo I a alimentos, medicamentos (por ejemplo, platinos), β-lactámicos, anestésicos generales y venenos de himenópteros. Debido a que los extractos actuales para las pruebas cutáneas pueden no contener todos los componentes alergénicos, después de un resultado negativo en la prueba cutánea, el estándar de oro para demostrar la falta de alergia a los alimentos y medicamentos es un reto. La prueba cutánea es segura para los pacientes con antecedentes de anafilaxia y mastocitosis, siempre que se controlen las comorbilidades, como el asma, y se suspendan los medicamentos, como los β-bloqueadores y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), antes de realizar la prueba. Es probable que los pacientes con reacciones similares a la tormenta de citocinas y la activación del complemento tengan resultados negativos en la prueba cutánea, lo que indica la falta de participación de la IgE, pero los pacientes con reacciones mixtas pueden tener resultados positivos en la prueba cutánea.
La especificidad y la sensibilidad de las pruebas cutáneas para los mAb no se definieron debido a que no se conocen los componentes alergénicos para la mayoría de los mAb y pueden estar activos mecanismos no mediados por la IgE. Para los mAb quiméricos, como rituximab e infliximab, se cree que los epítopos de ratón están implicados en la respuesta alérgica, y los resultados de la prueba cutánea son positivos en 60% a 70% de los pacientes con reacciones tipo I y mixtas para el rituximab, pero sólo 50% los pacientes con reacciones tipo I inducidas por infliximab tienen resultados positivos en la prueba cutánea. No se conoce el valor predictivo negativo para la mayoría de los mAb. De 23 pacientes desensibilizados a trastuzumab, infliximab o rituximab, 13 tuvieron resultados positivos en la prueba cutánea, pero todos presentaron síntomas compatibles con reacciones tipo I o mixtas. Para los mAb humanizados y humanos, los patrones de glicosilación durante la fabricación pueden diferir de la glicosilación natural de IgG humana, y generar epítopos alergénicos, como se observa en pacientes con resultados de pruebas cutáneas positivas a trastuzumab.
Para la evaluación de la alergia a la penicilina, las pruebas cutáneas requieren determinantes mayores y menores ya que es probable que los pacientes con anafilaxia estén sensibilizados a determinantes menores, que en la actualidad no están disponibles de manera comercial. Para pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina y síntomas inconsistentes con reacciones tipo I, podría indicarse una exposición oral directa con penicilina. Se observan reacciones anafilácticas a otros β-lactámicos en pacientes reactivos a epítopos de cadena lateral de aminopenicilinas y cefalosporinas, que podrían tolerar la penicilina. En la actualidad se realizan esfuerzos para generar reactivos adecuados para pruebas cutáneas y establecer el valor predictivo de las pruebas cutáneas de cefalosporinas.
Serología e IgE específica
Los niveles específicos de IgE pueden medirse para los alérgenos de alimentos, medio ambiente, veneno de himenópteros y medicamentos, como los antibióticos y la quimioterapia. El rendimiento diagnóstico de la demostración serológica de niveles específicos de IgE podría ser superior a las pruebas cutáneas para alérgenos alimentarios y ambientales debido a su naturaleza, la falta de evaluación de la potencia y la variabilidad entre los lotes y los fabricantes de extractos alergénicos. Debido a que los alérgenos pueden ser complejos, la resolución de los diferentes componentes permitió avances recientes en la medicina de precisión mediante la identificación de anticuerpos IgE específicos del paciente dirigidos contra diferentes componentes. El diagnóstico resuelto por componentes permitió la identificación reciente de alérgenos específicos de los alimentos que tienen valor predictivo, como se observó con Ara h 1, 2 y 3 en pacientes con anafilaxia inducida por cacahuate en contraste con pacientes con IgE específica para Ara h 8, 9 y 10, que podrían tener síndrome de alergia oral causado por reactividad cruzada con alérgenos de polen de árbol y podrían no estar en riesgo de anafilaxia. El papel del diagnóstico resuelto por componentes está en definición para la mayoría de los alimentos alergénicos, y el cacahuate y la nuez los componentes están disponibles de manera comercial para uso clínico. Los valores predictivos para cada componente requerirán estudios clínicos extensos para la raza, el sexo y el origen étnico.
Los retos orales de alimentos pueden identificar a pacientes altamente sensibles que no se identifican mediante pruebas cutáneas o mediciones específicas de IgE. Un estudio reciente sugiere que un reto único de 1.5 mg de proteína de cacahuete puede administrarse de manera segura y puede provocar reacciones objetivas en menos de 5% predicho de pacientes con alergia al cacahuate que no se identificaron mediante pruebas cutáneas o mediciones específicas de IgE. Este enfoque necesitará validación y debe personalizarse mediante evaluación de riesgo individual.
La IgE específica para el veneno de himenópteros tiene una sensibilidad y especificidad altas, y los componentes de los venenos están en evaluación reciente, con pocos componentes de manera comercial disponibles para uso clínico. Se puso de manifiesto que los pacientes tratados con extractos de veneno con anafilaxia grave cuando sufren otra picadura en el campo podrían ser sensibilizados a determinantes menores, como Api m 10, que está ausente en la mayoría de las vacunas actuales. Los pacientes con IgE específica al veneno de himenópteros y sensibilizados a los determinantes mayores y menores podrían no estar protegidos después de la vacunación, y aunque se recomienda aumentar la dosis de veneno, la evaluación de los componentes podría revelar alérgenos no reconocidos. Si el reto controlado con himenópteros mejoraría la seguridad en el campo es aún controversial.
IgE específica para medicamentos
La IgE específica a la penicilina tiene sensibilidad baja y en la actualidad se reserva para pacientes con anafilaxia casi fatal, en quienes las pruebas cutáneas pueden considerarse inseguras. La medición de la IgE específica para otras β-lactámicos, como las cefalosporinas, se utiliza para evaluar la reactividad cruzada, pero su utilidad clínica no se definió. Se demostró que la IgE específica al platino tiene una sensibilidad menor que la de la prueba cutánea, pero una especificidad alta. Una ventaja importante de la IgE específica para platinos es la capacidad de detectar anticuerpos IgE poco después las reacciones sin la necesidad de esperar varias semanas para determinar la reactividad de la prueba cutánea, lo que puede perjudicar la respuesta del cáncer a la quimioterapia. Otra ventaja es la detección de reactividad cruzada, que se observa en pacientes reactivos a oxaliplatino con IgE específica para oxaliplatino, carboplatino, y cisplatino.
Prueba de activación de basófilos
Se pensó que los basófilos son mastocitos sustitutos ya que la evaluación de los mastocitos humanos se limita a la obtención de especímenes de biopsia de tejidos específicos porque no hay mastocitos en circulación maduros. La activación de basófilos in vitro con alérgenos de alimentos, medio ambiente, veneno de himenópteros o medicamentos y medición de los marcadores de activación de superficie o la liberación de mediadores, como la histamina y los leucotrienos, reflejan la sensibilización y la activación de los mastocitos tisulares. La prueba no se aprobó o estandarizó por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU., requiere la activación de basófilos sanguíneos de manera inmediata después de la extracción y no está disponible de manera comercial. Las pruebas de activación de basófilos con alérgenos alimentarios tienen un alto ruido de fondo con una mayor liberación de histamina al inicio del estudio. En contraste, las pruebas de activación de basófilos con alérgenos de medicamentos, como los platinos, proporcionan información confiable sobre la sensibilización, con una mayor expresión de CD203c, y la gravedad de la reacción se correlacionó con una mayor expresión de CD63, pero la utilidad clínica requerirá más estudios.
La mastocitosis es un trastorno clonal asociado con la mutación de la tirosina cinasa de membrana KIT, y 30% de los pacientes con mastocitosis puede presentar anafilaxia no provocada o anafilaxia inducida por veneno de himenópteros, como el paciente joven presentado en la viñeta clínica. Debido a la falta de mastocitosis cutánea, exantema maculopapular en forma de urticaria pigmentosa o urticaria pigmentosa, el diagnóstico a menudo se omite o se retrasa. Los pacientes con síncope, hipotensión o colapso cardiovascular con anafilaxia grave después de la picadura de himenópteros deben evaluarse para la mutación KIT D816V, que está presente en más de 95% de los pacientes con mastocitosis sistémica, y si los resultados son positivos, se recomienda una biopsia de médula ósea. El nivel de triptasa aumenta a 20 ng/ml o mayor en la medición basal 4 a 6 semanas después del evento de la anafilaxia es un criterio menor de mastocitosis sistémica y una indicación para la biopsia de médula ósea. Los pacientes con anafilaxia idiopática e anafilaxia inducida por veneno por himenópteros con niveles normales de triptasa al inicio necesitan la evaluación de la mutación KIT D816V en sangre periférica y si los resultados son positivos, también se recomienda una biopsia de médula ósea.
Además de las mutaciones KIT, se demostró que otras mutaciones genéticas afectan la aparición y la gravedad de la anafilaxia. Para las pacientes femeninas con cáncer de ovario que presentan mutaciones BRCA1 y BRCA2, la alergia al carboplatino ocurre temprano y con menos exposiciones.
DIAGNÓSTICO DE ANAFILAXIA: DESENCADENANTES Y FENOTIPOS (FIG 2)
Anafilaxia inducida por alimentos y anafilaxia desencadenada por alimentos inducida por el ejercicio
Desde la descripción inicial de Sampson et al de la anafilaxia fatal, es difícil predecir a los pacientes en riesgo, y el asma es el único predictor asociado con la muerte. En un estudio de 1094 pacientes con alergia a cacahuates y frutos secos en una clínica de alergia del Reino Unido, la gravedad de la enfermedad atópica se asoció con las reacciones más graves. El edema faríngeo más grave se asoció con rinitis grave, el broncoespasmo potencialmente mortal se asoció con asma grave y el estado mental alterado se asoció con eccema grave.
Esto fue independiente del sexo y la edad, aunque los adultos tenían 9 veces más probabilidades de tener reacciones graves que los niños, y de 122 pacientes en quienes se midieron los niveles de ACE y aminopeptidasa, los pacientes con niveles bajos presentaron reacciones más graves, lo que subraya el papel de bradicininas en la anafilaxia inducida por alimentos y la necesidad de descontinuar los inhibidores de la ECA en pacientes con alergias alimentarias. La anafilaxia desencadenada por alimentos inducida por ejercicio (FTEIA) se reconoció desde hace más de 30 años, con el trigo y la gliadina omega-5 como el desencadenante dominante, pero sus mecanismos no se comprenden por completo. De manera inicial se describió la FTEIA como un síndrome en el que se indujo anafilaxia durante o poco después del ejercicio en pacientes sensibilizados a alimentos específicos. Se descubrió que el trigo era el alimento más común implicado y la eliminación de trigo antes del ejercicio induce la remisión de los síntomas.
A diferencia de las alergias alimentarias habituales, los pacientes que presentan FTEIA en los que el trigo es el desencadenante pueden consumir trigo en reposo y no necesitan eliminar el trigo de sus dietas. Se recomienda eliminar la ingesta de trigo de 4 a 6 horas antes del ejercicio para evitar la anafilaxia Se cree que el trigo y otros alérgenos alimentarios se metabolizan durante el ejercicio, lo que genera epítopos alergénicos. En el caso del trigo, el omega-5 de la gliadina se identificó como el epítopo responsable de la FTEIA. De manera reciente, el ejercicio no se consideró necesario para la modificación de los alérgenos alimentarios y otros factores de aumento, como el alcohol, el período menstrual o los medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos, pueden ser desencadenantes asociados con la ingestión de alimentos.
De manera más reciente, la ingestión de alimentos asociada con otros cofactores, como el alcohol o el período menstrual, fue capaz de inducir anafilaxia, para ampliar la comprensión de la FTEIA como un síndrome en el que el ejercicio podría no ser necesario.
Trastornos clonales de mastocitos y anafilaxia
La mastocitosis y los desórdenes clonales de mastocitos pueden presentarse como anafilaxia con o sin desencadenantes conocidos y la incidencia de anafilaxia aumenta en pacientes masculinos con mastocitosis sistémica y aumento de los niveles de IgE. Los pacientes que presentan hipotensión recurrente con colapso cardiovascular en ausencia de urticaria o angioedema tienen un riesgo alto de trastornos clonales de mastocitos, y la mutación KIT D816V debe investigarse junto con los niveles de triptasa. Los pacientes con síndrome de activación monoclonal de mastocitos y etapas tempranas de mastocitosis sistémica pueden tener niveles normales de triptasa.
De manera reciente, se describió una nueva presentación para la mastocitosis sistémica en pacientes varones adultos sin manifestaciones cutáneas y la falta de urticaria pigmentosa. Estos pacientes, como en el caso de la viñeta clínica, presentan un inicio agudo de hipotensión y colapso cardiovascular en el momento de las picaduras de himenópteros y, por lo general, requieren una terapia intensa con varias inyecciones de epinefrina. Los síntomas sistémicos de la liberación de mediadores de los mastocitos, como la osteoporosis, las fracturas óseas y los síntomas gastrointestinales, como distensión y diarrea, pueden preceder al evento durante muchos años y por lo general no se reconocen.
El tratamiento con inmunoterapia con veneno una vez que se puede demostrar la presencia de un mecanismo de IgE, con y sin omalizumab, proporciona un aumento dramático en la seguridad del paciente cuando vuelve a sufrir piquetes. Aunque no hay un aumento en la prevalencia de alergia a medicamentos en pacientes con trastornos clonales de mastocitos, las reacciones a fármacos antiinflamatorios no esteroideos son mayores en estos pacientes y pueden presentarse como anafilaxia.
Alergia a medicamentos y anafilaxia
La anafilaxia a los medicamentos aumentó en los últimos 20 años, y ahora hay más fármacos implicados en pacientes con reacciones de hipersensibilidad, como agentes quimioterapéuticos, mAbs, factores de reemplazo y agentes biológicos. El patrón de presentación de las reacciones cambió y ahora se reconocen nuevos síntomas, como dolor y escalofríos. Se reportó anafilaxia a antibióticos en pacientes sensibilizados a β-lactámicos y otros medicamentos por medio de mecanismos de la IgE, y ciertas poblaciones, como pacientes con fibrosis quística y pacientes tratados con ciclos múltiples de antibióticos, tienen un riesgo alto. De manera reciente, se descubrió un nuevo receptor, MRGPRX2, para el cual los medicamentos con motivos THIQ, como el atracuronio y el rocuronio, y las quinolonas, como ciprofloxacina, levofloxacina y icatibant, pueden unirse y activar los mastocitos sin la IgE, pero no se confirmó la participación en sujetos humanos. Los pacientes que presentan anafilaxia durante la anestesia o después del uso de quinolonas para quienes no puede demostrarse un mecanismo de IgE mediante pruebas cutáneas pueden tener un aumento en los niveles de proteína o receptores funcionales MRGPRX2. Es necesario investigar si los estabilizadores de mastocitos, como el ketotifeno, podrían bloquear las reacciones anafilácticas en los pacientes que necesitan estos medicamentos.
Debido al aumento en el uso de quimioterapias y terapias dirigidas, como mAbs, las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos y la anafilaxia aumentaron de forma drástica en todo el mundo, lo que previene el uso de terapias de primera línea y afecta la supervivencia y calidad de vida de los pacientes. Algunas de los medicamentos usados con más frecuencia incluyen carboplatino, cisplatino y oxaliplatino y taxanos para cánceres de ovario, pulmón, mama, colon y próstata. Los mAbs se usan en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, autoinmunes e inflamatorias, y sus aplicaciones clínicas son cada vez más amplias. Los objetivos de los mAb incluyen CD20, HER-2, receptor del factor de crecimiento epidérmico, receptor IL-6, TNF-a, CD30, factor de crecimiento endotelial vascular A, proteína 1 de muerte celular programada/ligando L de muerte programada, IL-4, IL-5, IL-13 e IgE entre otros.
Aunque se reportó que los mAbs quiméricos, tales como rituximab e infliximab, presentan la mayor incidencia de reacciones, los mAb humanizados y humanos se diseñan con diferentes patrones de glicosilación, lo que puede dar como resultado determinantes alergénicos. Incluso con mAb completamente humanos, como adalimumab y ofatumumab, se notificó anafilaxia. Se observó anafilaxia en la primera exposición a cetuximab en pacientes con anticuerpos IgE para los carbohidratos galactosa-a-1,3-galactosa preformados debido a la exposición a garrapatas (Amblyomma americanum). La galactosa-a-1,3-galactosa se expresa en proteínas de mamíferos no primates y se encuentra en la cadena pesada del cetuximab. La presentación clínica de las reacciones de hipersensibilidad a la quimioterapia y los mAb varía desde reacciones cutáneas leves a anafilaxia, y se observaron al menos 3 fenotipos diferentes (Fig. 1, A).
Las reacciones tipo I con síntomas clásicos de enrojecimiento, prurito, urticaria, dificultad para respirar, náuseas, vómitos, diarrea, hipotensión, desaturación de oxígeno y colapso cardiovascular se pueden observar con platinos, se deben a un mecanismo mediado por IgE y, por lo general, requieren exposiciones repetidas. Los taxanos pueden inducir reacciones similares con síntomas atípicos, como el dolor de espalda, por medio de mecanismos mediados y no por la IgE, y se cree que el Cremophor y el Polisorbato 80 utilizados como diluyentes están implicados en reacciones no mediadas por la IgE, que pueden ocurrir en la primera o segunda reacción de exposición. Un estudio de 164 pacientes tratados por hipersensibilidad a taxanos en el que 145 pacientes se sometieron a pruebas cutáneas indicó que 103 (71%) tuvieron resultados positivos.
Las reacciones similares a la tormenta de citocinas pueden ocurrir con mAbs y podrían deberse a efectos fuera del objetivo con la unión a los receptores Fc en células T, monocitos y macrófagos y asociarse con escalofríos, fiebre e hipotensión. Un mAb anti-CD28 (TGN1412) indujo una falla multiorgánica como resultado de una tormenta grave de citocinas durante un ensayo de fase 1 en 6 voluntarios, lo que subraya la importancia de proteger a los pacientes contra los efectos secundarios potenciales de los mAb. Estas reacciones pueden ocurrir en la primera exposición, pero también se observan después de varias exposiciones. Las reacciones mixtas ocurren cuando estos síntomas se asocian con prurito y urticaria, están involucrados mastocitos/basófilos, y los resultados de la prueba cutánea son positivos, lo que demuestra un mecanismo IgE además de la libveración de IL-6.
Alergia al látex
Se demostró que el látex en guantes, condones y materiales quirúrgicos induce anafilaxia y sus alérgenos presentan reactividad cruzada con alérgenos de la fruta. El diagnóstico de alergia al látex se basa en la medición de IgE específica, que tiene poca sensibilidad y los materiales para pruebas cutáneas no son estandarizados. Con el advenimiento de las instalaciones libres de látex y el uso de guantes sin látex, la incidencia de anafilaxia disminuyó de forma drástica.
Hipersensibilidad a los progestágenos
Las mujeres que presentan anafilaxia antes y durante el período menstrual reciben un diagnóstico de anafilaxia catamenial, y de manera reciente, se describió una presentación más amplia de los síntomas cíclicos durante el aumento de la progesterona. Los pacientes pueden presentar dermatitis que simula erupciones fijas de medicamentos, lo que puede ocasionar cicatrices y desfiguraciones permanentes. Las fuentes endógenas y exógenas de progesterona pueden ser los desencadenantes alergénicos, y la desensibilización a la progesterona revirtió la infertilidad.
Anafilaxia y el corazón: Síndromes de Takotsubo y Kounis
El síndrome de Kounis, un síndrome coronario agudo con dolor en el pecho que se manifiesta como angina inestable y se asocia con niveles elevados de troponina, puede ocurrir durante la anafilaxia y se cree que es causado por mediadores inflamatorios de los mastocitos y otras células inmunes. La enfermedad de la arteria coronaria está por lo general ausente, y los síntomas se revierten sin secuelas a las pocas horas de los síntomas anafilácticos iniciales. En raras ocasiones, el daño coronario puede ocurrir en episodios graves. El uso de epinefrina intravenosa y prolongada puede tener un papel perjudicial en pacientes con angina alérgica. Más grave es la presentación del síndrome de globo apical o síndrome de Takotsubo, que se define como miocardiopatía de estrés durante la anafilaxia asociada con la administración intravenosa de epinefrina en mujeres de mediana edad. Esto puede conducir a arritmias cardíacas mortales con insuficiencia cardíaca.
Anafilaxia idiopática y síndromes de activación no clonal de mastocitos
La anafilaxia idiopática se presenta como un problema para el médico y compromete la seguridad del paciente. Es más frecuente en mujeres, lo que aumenta la posibilidad de un papel hormonal, ya que los mastocitos y los basófilos tienen receptores para estrógeno y progesterona. Su tratamiento con esteroides se cuestionó debido a los efectos secundarios graves, y los datos recientes sugieren que una proporción de estas pacientes puede presentar síndromes de activación no clonal de mastocitos.
PERCEPCIÓN DEL PACIENTE Y CALIDAD DE VIDA
El efecto de la anafilaxia en la calidad de vida de los pacientes que experimentan 1 o más episodios de anafilaxia inducida por alimentos, medicamentos, veneno de himenópteros o ejercicio es un aspecto crítico del tratamiento del paciente. Afecta no sólo al paciente, sino también a su familia, escuela y lugar de trabajo, así como a los viajes y otras interacciones sociales. Los pacientes pueden experimentar el efecto agudo con síntomas inmediatos de ansiedad, pero los efectos a largo plazo, como el miedo constante, pueden dominar sus vidas y pueden restringir las interacciones sociales y profesionales en adultos y niños. La falta de confianza en la atención médica y los proveedores de atención médica puede dar lugar a un tratamiento insuficiente debido a que los pacientes temen episodios recurrentes con todos los medicamentos recetados, alimentos o picaduras de himenópteros. Los adolescentes pueden presentar comportamientos de alto riesgo. La educación de los pacientes, los proveedores de atención de la salud y el personal de urgencias pueden tener un efecto positivo.
TRATAMIENTO Y MANEJO DE ANAFILAXIA: PAPEL DE LA DESENSIBILIZACIÓN
El tratamiento agudo de la anafilaxia se describe en la Fig. 3, y la epinefrina es fundamental para el tratamiento cuando se afectan 2 o más órganos o existe compromiso laríngeo o hipotensión. Retrasar la epinefrina se asocia con una mayor mortalidad. Un artículo reciente en el New York Times describe reacciones anafilácticas en niños con enfermedad de Pompe que reciben terapia de reemplazo para la cual no hay alternativas. Para poder reintroducir la terapia de reemplazo en pacientes que presentan anafilaxia, los autores proponen una modulación compleja del sistema inmune mediante la eliminación de las células B y el reemplazo de IgG además del uso crónico de antibióticos. Aunque los autores ignoran el uso potencial de la desensibilización, las desensibilizaciones se utilizaron durante los últimos 15 años en miles de casos, con mayor seguridad y gran eficacia en pacientes con anafilaxia frente a agentes de quimioterapia, mAbs y antibióticos sin ninguna muerte. Los mecanismos inhibidores potentes se inician a bajas dosis de antígeno, que pueden dominar las vías de activación y prevenir la anafilaxia (Fig. 4). La desensibilización a fármacos debe considerarse una atención estándar cuando los pacientes necesitan una terapia de primera línea.
En un estudio, hubo 77 desensibilizaciones a paclitaxel y docetaxel en 17 pacientes, 72 de los cuales no presentaron reacciones. Durante el protocolo de desensibilización, 4 pacientes presentaron síntomas, como eritema palmar, prurito, dolor abdominal leve, dolor torácico y disnea. Datos recientes proporcionaron evidencia de desensibilización exitosa a un mayor número de mAb, como rituximab, ofatumumab, obinutuzumab, trastuzumab, cetuximab, tocilizumab, infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab, brentuximab, bevacizumab y omalizumab. El estudio de desensibilización más grande del mundo reportó que 370 pacientes altamente alérgicos recibieron 2177 desensibilizaciones exitosas a 15 fármacos. De manera más importante, los pacientes desensibilizados al carboplatino tuvieron una ventaja de vida no estadísticamente significativa sobre los sujetos control no alérgicos, lo que indica que la eficacia del carboplatino no se redujo en los pacientes alérgicos y que los protocolos de desensibilización rápida al fármaco son tan efectivos como las infusiones regulares. De acuerdo con los resultados de las 2177 desensibilizaciones, 93% no tuvo reacciones o reacciones leves, mientras que 7% tuvo reacciones moderadas a graves que no excluyeron la finalización del tratamiento y no hubo muertes (Fig. 5) La desensibilización a los antibióticos fue exitosa en poblaciones objetivo, como pacientes con fibrosis quística, con un protocolo similar al de los fármacos de quimioterapia. La desensibilización a la aspirina para la enfermedad respiratoria agudizada por la aspirina proporcionó un mayor sentido del olfato, previno el rebrote de pólipos y ayudó a estabilizar los síntomas del asma. La desensibilización rápida al fármaco es un procedimiento innovador para el tratamiento inmediato de las reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos. Protege a los pacientes contra la anafilaxia, mantiene a los pacientes en el tratamiento de primera línea y representa un importante avance en el tratamiento y el pronóstico.
CONCLUSIONES Y NECESIDADES FUTURAS DE INVESTIGACIÓN
En cuanto al paciente de la viñeta clínica, el diagnóstico de anafilaxia debe plantearse de manera inmediata después del inicio agudo de síntomas en 2 órganos o hipotensión aguda o compromiso laríngeo en pacientes con y sin ingestión reciente de alimentos o medicamentos o picadura de himenópteros, y se debe usar epinefrina a menos que esté contraindicada. El dolor y los escalofríos en el contexto de la infusión de quimioterapia deben considerarse parte de la nueva expresión fenotípica de la anafilaxia. El uso sin restricciones de epinefrina puede provocar el síndrome de Takotsubo, y la anafilaxia grave puede conducir al síndrome de Kounis. Los niveles séricos de triptasa aumentan aproximadamente 30 minutos después de la aparición de una reacción anafiláctica, alcanzan un pico de 1 a 2 horas después del comienzo de la reacción y permanecen aumentados durante al menos 6 u 8 horas, lo que proporciona una comprensión mecanística de la anafilaxia. En pacientes con anafilaxia desencadenada por alimentos, los incrementos en el nivel de triptasa son inconsistentes, lo que cuestiona el componente de los mastocitos. Por el contrario, la medición de triptasa puede ayudar al diagnóstico de anafilaxia en pacientes tratados con quimioterapia, pacientes anestesiados, pacientes con picaduras de himenópteros y pacientes con anafilaxia idiopática. Más de 30% de los pacientes con anafilaxia idiopática o no provocada pueden tener un trastorno clonal subyacente de los mastocitos. Los pacientes con anafilaxia inducida por fármacos pueden ser candidatos para la desensibilización si necesitan terapias de primera línea.
Poco se sabe sobre el papel del sexo y la raza en la anafilaxia y los diferentes componentes alergénicos y desencadenantes de la mayoría de los alimentos y los fármacos. Para comprender mejor la patogénesis de la anafilaxia, se necesitan estudios poblacionales para desentrañar los genes candidatos y el papel del microbioma. La medicina de precisión requiere más comprensión de los biomarcadores y desencadenantes específicos para cada paciente. Los pacientes con niveles bajos de ACE y aminopeptidasa son una población objetivo, y se debe limitar el uso de inhibidores de la ECA en pacientes con anafilaxia.
Los alergólogos están posicionados de manera estratégica para proporcionar herramientas de diagnóstico y tratamiento a todos los pacientes con anafilaxia y educar a todos los especialistas y proveedores de atención médica en sus síntomas, presentación y tratamiento agudo, para aumentar la calidad de vida y la seguridad de los pacientes con anafilaxia.

Diagnosis and management of anaphylaxis in precision medicine


Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz                    Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles                              Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González            Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                            Profesor

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